Рисунок 2. Схема последовательности нарушений активности различных митохондриальных ферментных комплексов при гипоксии, возникающей при разных патологиях (Л.Д. Лукьянова, 2001)

При продолжающемся гипоксическом воздействии нарушения электрон­транспортной функции дыхательной цепи распространяются от субстратного к цитохромному участку (область цитохромов в-с). Это соответствует 2-й (обратимой) стадии биоэнергетической гипоксии и сопровождается декомпен­сацией энергетического обмена. Когда нарушения электрон­транспортной функции дыхательной цепи митохондрий приводят к инактивации цитохром­оксидазы, формируется 3-я (терминальная, или необратимая) стадия биоэнергетической гипоксии.

Из вышесказанного следует, что митохондриальные нарушения при гипоксии – фазный процесс. Он зависит от тяжести и/или длительности гипокси­ческого воздействия, т.е. определяется снижением доставки кислорода к клетке, которое приводит к комплексу функционально-метаболических нарушений. Изменения энергетического обмена среди них играют ведущую роль.

Итак, любая патология приводит к ограничению снабжения клетки кислородом (тканевая гипоксия) и сопряженному нарушению процессов аэроб­ной аккумуляции энергии, подавляещему энергозависимые процессы (биоэнер­ге­тическая гипоксия). В связи с этим в терапию любой патологии обязательно должны включаться антигипоксические средства, необходимые как для устранения тканевой гипоксии, так и для восстановления функции митохондрий, т.е. для устранения биоэнергетической гипоксии.

В свете представленных особенностей развития ДКА для достижения компенсации данного состояния необходим комплексный подход к интенсивной терапии с учетом всех звеньев патогенеза. Основными направлениями являются следующие [3, 8, 9, 18, 22, 26, 30, 33, 35, 36]:

1. компенсация инсулиновой недостаточности;

2. адекватная регидратация;

3. коррекция метаболического ацидоза;

4. восстановление нормального вне- и внутриклеточного электролитного состава;

5. выявление и устранение провоцирующих факторов, вызывающих и поддерживающих декомпенсацию СД;

6. симптоматическая терапия, направленная на улучшение функций сердца, почек, печени и легких.

К сожалению, в стандартах базисной терапии ДКА отсутствуют антигипо­ксанты, необходимость применения которых обусловлена многообразием и выра­жен­ностью метаболических нарушений при СД.

В структуре терапевтических воздействий на гипоксию при ДКА, сопро­вождающемся расстройством сознания (прекома или кома), ведущую роль играют два основных направления [3, 4]:

• улучшение гемодинамики с целью компенсации нарушенного мозго­вого кровообращения и адекватного обеспечения структур мозга энергетическими субстратами и кислородом;

• защита нейронов от ишемии, сохранение их структуры, целостности и функциональной активности.

Эти воздействия достаточно тесно связаны между собой, но традиционно принято считать, что первое направление должно быть основным, так как нейроны сохраняют свою жизнеспособность при восстановлении гемодинамики. Вместе с тем порой забывают о том, что метаболизм мозга оказывает значи­тельное влияние на церебральную гемодинамику. При нормализации метабо­лизма, оптимизации целого ряда показателей метаболических функций клеток головного мозга кровенаполнение мозга улучшается. Иными словами, реальная помощь больным с церебральной гипоксией должна заключаться не только в гемодинамических, но и в метаболических воздействиях.

Адекватное обеспечение мозга кислородом зависит от гемодинамики. При сахарном диабете вследствие микроангиопатий развиваются ишемия и гипоксия. Церебральная дисциркуляция усугубляется атеросклерозом и гипертонической болезнью [29]. То есть первым условием для развития энергодефицита является недостаточная оксигенация нейронов.

Второе условие адекватного энергетического метаболизма – наличие достаточного количества энергетического субстрата, в качестве которого для клеток мозга выступает глюкоза. Поскольку при СД нарушается утилизация глюкозы, то соблюдается и второе условие для развития энергодефицита. Именно поэтому при диабете, как правило, нарушается энергетический метаболизм в клетках нервной системы.

При гипоксических поражениях головного мозга происходят комплексные функционально-метаболические нарушения, в которых ведущую роль играет снижение уровня макроэргов – аденозин-трифосфата и креатинфосфата в организме. Изменения функций дыхательной цепи митохондрий начинается на субстратном участке, где происходит сначала усиление, а затем резкое снижение функциональной активности NADH-зависимого пути окисления, приводящее к нарушению переноса электронов на участке NADH – коэнзим Q и сопряженного с ним процесса окислительного фосфорилирования. Несмотря на нарушение активности NAD-зависимого окисления, на ранней стадии гипоксии внутри­кле­точ­ная концентрация макроэргов снижается незначительно, поскольку активи­руются альтернативные компенсаторные метаболические потоки, главным образом сукцинатоксидазный путь окисления. При прогрессировании гипоксии блокируется терминальный цитохромный участок дыхательной цепи мито­хондрий. Изменения в содержании макроэргов коррелируют со значительными нарушениями параметров жизнедеятельности клеток, например, неспособ­ностью окислять энергетические субстраты даже при наличии их в среде [7, 21, 28].

В ходе гипоксических расстройств отмечаются изменения и в гликолити­ческом пути образования АТФ. Усиление гликолиза является альтернативным окислительному фосфорилированию компенсаторным процессом. В начале происходит активация гликолиза и накопление молочной кислоты. Однако даже когда гликолиз поставляет до 80% всей образующейся энергии, он удовлетво­ряет потребности обмена клеток лишь на одну треть, а если причины гипоксии не устраняются, то наступает торможение гликолиза. Повреждение системы транспорта АТФ часто опережает нарушение его образования, вызывая разобщение синтеза и утилизации АТФ, объясняя возможность возникновения необратимых повреждений клеток мозга на фоне довольно высокого уровня АТФ [15].

Наряду с угнетением синтеза АТФ при гипоксии нарушаются транспорт и утилизация этого макроэрга, что является ранним и тяжелым симптомом гипоксии, поскольку значительная часть АТФ, синтезированного в митохон­дриях, утилизируется энергозависимыми системами, расположенными вне митохондрий. Энергодефицит является причиной подавления синтетических восстановительных процессов. Факторами, имеющими особое значение при гипоксии, являются оксидантный стресс и большое число свободных радикалов. Источником генерации радикальных частиц служат либо митохондриальные ферменты, либо NADH-оксидаза наружной митохондриальной мембраны, не связанная с дыхательной цепью [7].

Головной мозг особенно чувствителен к гиперпродукции свободных радикалов, так как все факторы их инактивации находятся в крови и в условиях ишемии не достигают нейрональных структур. В последних на фоне колоссального энергопотребления обнаруживается наиболее высокое во всем организме содержание фосфолипидов — главного субстрата перекисного окисления, активирующегося при гипоксии [5, 7, 28].

В силу этого именно окислительный стресс, ведущий к гиперпродукции свободных радикалов и деструкции мембран, в результате активации фос­фолипазного гидролиза играет в генезе гипоксии мозга особенно значимую роль.

Под воздействием оксидантного стресса резко возрастает проницаемость мембранных структур митохондрий, саркоплазматического ретикулума и лизосом за счет изменения свойств фосфолипидов мембран [21].

Фармакологическая коррекция энергетических нейрональных нарушений, вызванных гипоксией, должна включать либо восстановление NAD-зависимого участка, либо активацию альтернативных NAD-оксидазному пути метаболи­чес­ких потоков, обеспечивающих поступление электронов на терминальный цито­хромный участок и поддерживающих способность к образованию энергии [4].

Таким образом, интенсивная терапия должна быть направлена и на коррек­цию энергетического метаболизма.

На сегодняшний день существует большой арсенал лекарственных средств, улучшающих биоэнергетические процессы в ЦНС. Когда речь идет о СД, для избежания полипрагмазии целесообразно выбирать препараты, сочетаю­щие эффекты активации метаболизма, улучшения гемодинамики и нормали­зации углеводного обмена.

В фармакологической и клинико-биохимической практике известно дей­ствие янтарной кислоты, ее солей и эфиров, представляющих собой универ­сальный внутриклеточный метаболит. Янтарная кислота, содержащаяся в органах и тканях, является продуктом пятой реакции и субстратом шестой цикла трикарбоновых кислот. Окисление янтарной кислоты в шестой реакции цикла Кребса осуществляется с помощью сукцинатдегидрогеназы. Характерной особенностью последней является локализация на внутренней поверхности мембран митохондрий и независимость ее активности от концентрации окисленной и восстановленной формы NAD/NADH, что позволяет сохранять энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии даже при нарушении NAD-зависимого дыхания клеток [4, 7].

Выполняя каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса, янтарная кислота снижает в крови концентрацию других интермедиаторов данного цикла – лактата, пирувата и цитрата, накапливающихся в клетке на ранних стадиях гипоксии. Феномен быстрого окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой, сопровождающийся АТФ-зависимым восстановлением пула пиримидиновых динуклеитидов, получил название «монополизация дыхательной цепи», его биологическое значение заключается в быстром ресинтезе АТФ. В нервной ткани функционирует так называемый гамма-аминобутиратный шунт (цикл Робертса), в ходе которого янтарная кислота образуется из гамма-аминомасляной кислоты через промежуточную стадию янтарного альдегида. В условиях гипоксии образование янтарной кислоты возможно также в реакции окислительного дезаминирования альфа-кетоглута­ровой кислоты в печени [6, 10].

Антигипоксическое действие янтарной кислоты обусловлено ее влиянием на транспорт медиаторных аминокислот, а также увеличением содержания в мозге гамма-аминомасляной кислоты за счет шунта Робертса. Янтарная кислота в организме в целом нормализует содержание гистамина и серотонина и повышает микроциркуляцию в органах и тканях, прежде всего в тканях мозга, не оказывая влияния на артериальное давление и показатели работы сердца. Противоишемический эффект янтарной кислоты связан не только с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и с восстановлением активности ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной мито­хондри­альной цепи – цитохромоксидазы [2].

Нейропротекторное действие янтарной кислоты реализуется в препарате реамберин. В состав реамберина входят: 44,7 ммоль активного вещества – смешанной натрий-N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты, а также 142,4 ммоль натрия, 4,0 ммоль калия, 1,2 ммоль магния, 109,0 ммоль хлорида. Реамберин в виде 1,5% раствора является сбалансированным препаратом с осмо­ляр­ностью, приближающейся к нормальной осмолярности плазмы крови человека, т.е. изотоническим слабощелочным, в пределах нормальных значений рН крови, раствором [19].

На основе клинических исследований было доказано, что под влиянием реамберина [2, 11, 13, 14, 21, 27]:

• происходит снижение интенсивности ацидоза;

• повышается антитоксическая функция печени;

• сокращается зона «ишемической» пенумбры при инсульте;

• улучшается функциональная активность головного мозга;

• улучшается транспорт кислорода и повышается его потребление тканями;

• повышается пул естественных оксидантов и тормозится процесс пероксидации собственных липидов;

• снижается уровень глюкозы крови в интервале от 48 до 72 часов от начала лечения.

Разнообразие системных эффектов реамберина вытекает из молекулярных механизмов его действия, обобщающим компонентом которого служат анти­гипо­ксический и антиоксидантный эффекты препарата.

Анализ эффектов действия реамберина показал выраженный органо­про­тек­тивный эффект препарата у больных в критических состояниях.

Так, под влиянием реамберина быстрее на 24-28 часов восстанавливалась моторная функция кишечника, улучшались показатели «белой» крови у больных с перитонитами, быстрей уходила желтуха и ферментемия при холестазе, прерывался воспалительный процесс при панкреатитах, уменьшались явления эндогенной интоксикации у всех перечисленных больных [13].

Применение реамберина после ортопедических операций на крупных суставах обеспечивало ускорение разрешения астеновегетативного синдрома на 3-й – 4-е сутки. Боли в оперированной конечности и отек ее проходили к 4-5-м суткам после оперативного вмешательства. Это позволяло проводить раннюю (со 2-х суток) мобилизацию больных, что улучшало конечные результаты лечения и сокращало его продолжительность [11].

При ишемических поражениях головного мозга и энцефалопатиях слож­ного генеза раннее использование реамберина позволяло сохранить структур­ную целостность и адекватную функциональную активность мозга [21].

При синдроме ПОН включение реамберина в интенсивную терапию на 5-7% уменьшало летальность благодаря повышению резистентности организма к гипоксии [11, 27].

При отравлении нейротропными ядами под влиянием реамберина умень­шалась длительность коматозного состояния, снижалось количество вторичных легочных осложнений, что сокращало сроки пребывания больных в отделении интенсивной терапии [11, 16].

Однако в отечественной и зарубежной литературе мы не встретили сведе­ний о применении реамберина в комплексе интенсивной терапии диабети­ческого кетоацидоза.

Подводя итог вышеизложенному, можно предполагать, что включение нейропротектора реамберина в базисную терапию ДКА даст возможность нормализовать обменные процессы в головном мозге, ускорить и качественно улучшить восстановление психоневрологических функций после перенесенного эпизода мозговой гипоксии.

1. Александров В.Н., Бобринская И.Г., Спиридонова Е.А. О механизмах острой дыхательной недостаточности у больных с гипергликемическими комами // Анестезиол. и реаниматол.  1997. – №2. – С. 16-18.

2. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина (очерк). – СПб., 2005. – 44 с.

3. Богданович В.Л. Интенсивная и неотложная терапия в эндокринологии. – Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2000. – 324 с.

4. Боляшна Г.К., ЕникееваД.А., Каменская М.А. Механизмы и возможные пути коррекции вторичных повреждений мозга //Новости науки и техн. Сер. Мед. Вып. Реаниматология. Интенсивная терапия. Анестезиология / ВИНИТИ. – 1997. – №2. – С. 11-21.

5. Бурчинский С.Г. Современные подходы к нейропротекции // Новости медицины и фармации – 2004. –№10-11. – С. 6-7.

6. Ваизов В.Х., Плотникова Т.М., Якимова Т.В. Сукцинат аммония – эффектив­ный корректор циркуляторной гипоксии // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 1994. – Т. 118, №9. - С. 276-278.

7. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. – М.: Медицина, 2001. – 328 с.

8. Жданов Г.Г., Генина Н.В. Интенсивная терапия декомпенсированного сахарного диабета // Вестник интенсивной терапии. –2001. –№3. – С. 45-50.

9. Ефимов А.С, Скробонская Н.А. Клиническая диабетология. – К.: Здоров'я, 1998. – 319 с.

10. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Сафронов Г.А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистен­т­нос­ти организма. – СПб.: Лань, 1998. – 82 с.

11. Исаков В.А., Сологуб Т.В., Коваленко А.Л. Реамберин в терапии критических состояний. – СПб., 2001. – 157 с.

12. Калинин А.П., Котов СВ. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях. – М.: Медицина, 2001. – 272 с.

13. Клигуненко Е.Н. Реамберин – новый органопротектор при критических состояниях: Метод, рекомендации. Днепропетровск, 2004. – 28 с.

14. Коваленко А.Л., Романцов М.Г. Реамберин 1,5 % для инфузий: от экспери­мента в клинику. – СПб.: Изд-во «СП Минимакс», 1999. – 112 с.

15. Кэйттал В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы: Пер. с англ. – СПб.; М.: Невский диалект: БИНОМ, 2001. — 336 с.

16. Ливанов Г.А., Мороз В.В., Батоцыренов Б.В. и др. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с остры­ми отравлениями // Анестезиол. и реаниматол. – 2003. – №2. – С. 51-54.

17. Лукьянова Л.Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механизмы и прин­ци­пы коррекции // Перфторорганические соединения в биологии и медицине: Сб. науч. тр. – Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН, 2001. – С. 56-69.

18. Манъковский Б.Н. Неотложные состояния при сахарном диабете // Мистецтво лгкування. – 2004. –№9. – С. 86-91.

19. Оболенский С.В. Реамберин – новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний: Метод, рекомендации. – СПб.: Светлица, 2001. – 19 с.

20. Hpydiyc П.Г., Северин О.В., Письменна Н.В. Етдемгологгя та економгка цукро­вого дгабету (мшюгляд) // Ендокринологгя. – 2000. – Т. 5, №1. – С. 109-114.

21. Румянцева С.А. Комплексная антиоксидантная терапия реамберином у больных с критическими состояниями неврологического генеза // Реамберин: реальность и перспективы: Сб. науч. ст. – СПб., 2002. – С. 74-98.

22. Руяткина Л.А., Бондарева З.Г., Ярохно Н.Н. Актуальные проблемы неотлож­ных диабетических состояний в современных условиях // Клиническая медицина. – 1997. –№9. – С. 56-59.

23. Сахарный диабет: распространенное хроническое заболевание или патология, которая определяет наше будущее? // Здоров'я Укра'ти.  2004. – №20. – С. 8-9.

24. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс: Пер. с англ. – М.: Мир, 1989.  – 656 с.

25. Тронько Н.Д. Государственная комплексная программа «Сахарный диабет» //Доктор. – 2003.  – №5. – С. 9-10.

26. Туманян С.В., Марисов Р.Г., Мирзоянц С.Л. Пути оптимизации инфузионной терапии у больных с диабетической гипергликемической кетоацидотической комой // Анестезиол. и реаниматол. — 2004.— №3. — С 36-39.

27. Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф., Коломоец А.В. Реамберин в комплексе интенсив­ной терапии полиорганной дисфункции-недостаточности: Метод, рекомендации. – Днепропетровск, 2004. – 36 с.

28. Черний В.И. Постгипоксическая энцефалопатия. – К.: Здоров'я, 1997. – 335 с.

29. Щербак А.В. Патология органов и систем при сахарном диабете. – К.: Здоров'я, 1989. – 152 с.

30. American Diabetes Association:Clinical Practice Recommendations // Diabetes Care. – 2004.  – Vol. 27, Suppl. 1. – P. 5-110.

31. Delaney M.F., Zisman A., Kettyle W.M. Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar nonketotic syndrome // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. – 2000. – Vol. 29, №4. – P. 683-705.

32. Genuth S.M. Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar coma // Curr. Ther. Endocrinol. Metab. – 1994. –№5.   P. 400-406.

33. Hyperglycemic crises in patients with diabetes mellitus //Diabetes Care.  2001.  Vol. 24, №1.  P. 154-161.

34. Kitabchi A.E., Wall B.M. Management of diabetic ketoacidosis // Am. Fam. Physician.  –1999.   Vol. 60, №2.– P. 455-464.

35. Magee M.F., Bhatt B.A. Management of decompensated diabetes. Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar syndrome // Crit. Care Clin. – 2001. – Vol. 17, №1. –P. 75-106.

36. Rosival V. Emergency management of diabetic ketoacidosis // Emerg. Med. J. – 2004. – Vol. 21, №1. –P. 125.

37. Selam J.L. Acute metabolic complications of diabetes mellitus (ketoacidosis, hypoglycemia, hyperosmolarity,   lactic   acidosis).   Etiology, physiopathology, diagnosis, emergency treatment of ketoacidosis with drug posology // Rev. Prat. – 2000.  – Vol. 50, №4. – P. 443-450.

38. Zimmet P., McCarty D., De Courten M. The global epidemiology of non-insulindependent diabetes mellitus and the metabolic syndrome // J.Diabetes Complications. – 1997. –№11. –P. 60-68.