Таблица 17. Уровень лейкоцитоза у наблюдаемых больных

Показатель	Норма	Основная группа		Контрольная группа
		до лечения	8 сутки лечения	до лечения	8 сутки лечения
Лейкоциты	4-9	15,7±3,2	10,2±1,4	16,1±4,1	109,9±3,7

Таблица 18. Показатели эндогенной интоксикации
у больных в динамике наблюдения

Показатель интоксикации	Группы больных
	Основное обследование		Контрольное обследование
	1-е	2-е	1-е	2-е
ВНиСММ, у. е.	41,0	27,0*	39,3	31,0*
Олигопептиды, мг/мл	1820	940*	1950	1080*
Индекс интоксикации	71,0	25,0*	62,0	29,0*
Катаболический пул, у. е.	18,0	11,0	17,0	13,0*

Проблема вирусных поражений печени, получивших широкое распространение во второй половине нашего столетия в индустриально развитых странах, позволяет трансформировать ее из чисто медицинской в социально-экономическую проблему. Этому способствует не только высокая частота возникновения острых случаев заболевания, но и ее неблагоприятные исходы в виде хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Более 1/3 населения мира по данным ВОЗ, инфицированы вирусным гепатитом, связанным с вирусом гепатита В, ежегодно умирают около 2 млн. человек. Около 500 млн. человек в мире страдают хронической НСV-инфекцией.

В настоящее время хорошо изучено строение вируса С, появилась возможность идентифицировать его генотипы и субгенотипы, широко стала использоваться полимеразная цепная реакция (ПЦР) для непосредственного обнаружения вирусной РНК в сыворотке крови больного.

В таблице 19 представлена этиологическая структура вирусных гепатитов за 1995-1997 гг. по Санкт-Петербургу.

Среди острых ВГ сохраняет свою актуальность вирусный гепатит В, составляя 25%, на долю ВГС приходится лишь 5,4%, но особое внимание привлекают микст-формы вирусных гепатитов, частота их выявления составляет 12,4%. Следует заметить, что ОГВ на фоне ХГС регистрируются в 28%, а ОГС на фоне ХГВ – выявляется в 80% случаев.

Вирус гепатита В (HBV) представляет ДНК содержащий гепадновирус малых размеров с циркулярной двунитевой ДНК. К особенностям этого вируса относят механизм репликации, наличие в вирионе фермента, обладающего свойствами обратной транскриптазы. R. Miller и W. Robinson (1986) указывают на общность ретровирусов и HBV (Robinson J., 1995).

HBV инфекция, как правило, протекает в виде безжелтушных или субклинических форм болезни и выявляется на этапе ХГ у лиц, не имевших в анамнезе острого гепатита (Hoofnage J. et al., 1980), реже имеет место острый циклически протекающий гепатит. При этом к маркерам репликации HBV относят HВeAg, ДНК вируса и ДНК-полимеразу (Hoofnage J., 1980). У части больных с хроническим гепатитом В не определяется HВeAg или же HВsAg при наличии активно текущего гепатита, подтверждаемого вирусной репликацией по ДНК HBV в крови (Соринсон С.Н., 1996; Hoofnage J. et al., 1987). В этих случаях остро стоит вопрос о возможности наличия у этих больных либо дефектного, либо особого штамма вируса гепатита.

Вирус гепатита С (HCV) содержит однонитевую РНК и по структуре своего генома относится к флавивирусам (Brillfnti S. et al., 1991). Геном ВГС имеет две нетранслируемые области (5 NTR и 3 NTR) и ряд регионов, кодирующих вирусспецифическую протеазу, несколько структурных протеинов, включающих нуклеотиды ядра (core) и 2 оболочечных гликопротеида (E1, E2/NS1). Последние выявляются в эндоплазматическом ретикулуме. Возможно, когда идет процесс протеолитической дезинтеграции во время репликации вируса, гликопротеиды Е1 и Е2 липидной оболочки ВГС накапливаются в аппарате Гольджи. Остальные неструктурные протеины также участвуют в репликации вируса (Cristiano K. et al., 1991), при этом включаются две вирусные протеазы (NS2 и NS3), а также хеликаза (NS3) и РНК-полимераза (NS5).

По данным M. Alter, 1992 (CDC), ожидается ежегодно появление 150000 новых случаев гепатита С. Из них 37500 составят манифестные формы, приблизительно у 93000 инфицированных заболевание может прогрессировать до хронического гепатита, а у 30700 - сформируется цирроз печени.

Парентеральный путь передачи при вирусном гепатите С, по данным исследователей, в 90% случаев связан с переливанием крови (Seeff L.B. et al., 1992). Примерно 7% лиц, получавших переливание крови, приобретают HCV. После внедрения скрининга на антитела к HCV частота посттрансфузионного гепатита С снизилась до 0,03%.

Общность данных эпидемиологической характеристики, актуальность практически всех путей передачи определяют значительную частоту сочетанного развития HCV- и HBV- инфекции. Сочетанная инфекция чаще регистрируются у лиц, употребляющих наркотики внутривенно. Значительная распространенность вирусных гепатитов В и С, высокая степень хронизации процесса, особенно обусловленного вирусом гепатита С, большой риск развития гепатоклеточной карциномы обуславливает проведение противовирусной терапии в максимально ранние сроки.

В соответствии с общими принципами лечения инфекционных болезней программа комплексной терапии вирусных гепатитов включает два основных направления.

Первое, включает в себя назначение специфических противовирусных препаратов, среди которых широко используются препараты интерферонов. Вместе с тем показано, что применение этих препаратов дает временный терапевтический эффект даже при длительном их применении, а у 50-70% больных отмечается отсутствие эффекта на введение препаратов интерферона.

В единичных публикациях последний лет приводятся данные об использовании противовирусных препаратов, направленных на подавление репликации вирусов – синтетических аналогов нуклеотидов при гепатите В (ретровир) и С (рибавирин). Перспективным также представляется использование препаратов ингибиторов протеаз. Второе направление соответствует патогенетической терапии, которая является корригирующей, и в процессе ее проведения необходим динамический контроль за больными.

РЕАМБЕРИН для инфузий обладает дезинтоксикационным, антигипоксическим, антиоксидантным и гепатопротекторным действием. Препарат улучшает дезинтоксикационную функцию печени, способствуя процессам репаративной регенерации гепатоцитов.

РЕАМБЕРИН активирует антиоксидантную систему ферментативного звена, снижая при этом процессы перекисного окисления липидов, обладая мембраностабилизирующим действием.

Целью настоящего исследования явилась оценка клинико-лабораторной эффективности использования препарата РЕАМБЕРИН в комплексной терапии больных различными клиническими формами вирусных гепатитов с гемоконтактным механизмом передачи (ОГС, ХГС, ОГВ, ХГВ и микст-гепатитов).

В контролируемых условиях гепатологического отделения (клиническое отделение кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И. Мечникова) проводилось лечение больных с различными формами вирусных гепатитов.

Из них: больных острым вирусным гепатитом С было 38 человек, хроническим вирусным гепатитом С – 32 человека, острой формой микст-гепатита В+С – 27 человек, вирусным гепатитом В+С – 23 человека, а также больных, переносящих острую форму вирусного гепатита В – 25 человек. Из числа обследованных больных были мужчины в возрасте от 16 до 40 лет, а женщины в возрасте 30-37 лет; 17 человек употребляли наркотики в инъекционной форме и имели стаж наркомании от 6 месяцев до 3-х и более лет.

Все пациенты, регулярно и длительно употребляющие наркотики, имели симптомы психической и физической зависимости, а так как практически все вводили технический героин, то поражение печени было вызвано не только вирусами, но и токсическим агентом.

Хронического алкоголизма не было выявлено ни у одного из обследованных. Пятеро больных имели различные сопутствующие заболевания: хронический холецистит и дискинезию ЖВП, также наблюдались больные с заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Обследование работали на промышленных предприятиях или являлись учащимися техникумов и ВУЗов, а 10 – не имели постоянной работы, однако в качестве официальных безработных зарегистрированы не были.

Для проведения настоящего исследования больные разделены на 2 группы: опытная (145 человек) и контрольная (19 человек). Пациентам опытной группы методом случайной выборки назначался РЕАМБЕРИН в суточной дозе 200-400 мл. раствора в течение 7-10 дней в зависимости от формы и тяжести заболевания. Больные контрольной группы получали базисную терапию по общепринятой схеме. Пациенты обеих групп были идентичны по полу, возрасту и наличию сопутствующих заболеваний. Больные поступали в стационар в среднем на 5-6-й день от начала заболевания.

Лечение больных опытной группы начиналось на 2-4-й день от момента поступления в стационар после получения результатов вирусологического обследования и уточнения этиологического вида гепатита и его клинической формы.

Все больные кроме терапии и диеты N5 получали препарата РЕАМБЕРИН внутривенно в суточной дозе 200-400 мл раствора в течение 7-10 дней.

Больные, поступающие в гепатологическое отделение, обследовались по общепринятой методике. Диагноз вирусного гепатита ставился на основе клинических, эпидемиологических данных и подтверждался определением маркеров НВ- и НС-вирусной инфекции. Для индикации HCV-РНК использовался метод полимеразной цепной реакции. У всех больных производилось определение билирубина в сыворотке крови методом Иендрашика, АлАТ и АсАТ, коллоидных проб печени, отдельных фракций белка, холестерина, щелочной фосфатазы. В ходе работы: до лечения, на фоне терапии, а также после проведения курса Реамберина и базисной терапии производилось определение уровня SH-SS и коэффициента SH/SS для выяснения уровня антиоксидантной защиты и влияния на нее изучаемого препарата. Уровень сульфгидрильных групп определялся методом амперометрического титрования нитратом серебра в модификации В. В. Соколовского (1979). Для определения уровня SH-групп у здоровых лиц обследовано 40 доноров крови, у которых этот показатель составил 500,0±44,8 мкмоль/л.

Таблица 20.

Клинические проявления периода разгара заболевания соответствовали варианту течения гепатита. Так, преджелтушный период у абсолютного большинства больных ОГС протекал по бессимптомному типу, а период разгара характеризовался умеренно выраженной интоксикацией, оцененной в 1-2 балла. Пациенты ХГС, как правило, не указывали на перенесение вирусного гепатита, и диагноз хронического вирусного гепатита был установлен впервые. Лица с микст-инфекцией в 45% случаев отмечали наличие вирусного гепатита в анамнезе, а 5 человек перенесли, по-видимому, клинически бессимптомную форму острого вирусного гепатита В и С.

При изучении данных биохимического исследования установлено, что ОВГС у 75% больных протекал с желтухой, уровень билирубина колебался от 231 мкмоль/л до 160 мкмоль/л. Два пациента переносили безжелтушную форму заболевания. Уровень АлАТ значительно превышал показатель здоровых лиц и находился в пределах 3992 ЕД/л – 1189 ЕД/л. Ни у одного пациента не было изменений коллоидных проб печени (таблица 21.).

Таблица 22.

В качестве критериев оценки функциональной способности печени использовались показатели содержания в крови общего билирубина и его фракций, активность АлАТ, АсАТ, протеинограмма сыворотки крови. Кроме того, электрохимическим методом определялась активность тиоловых антиоксидантов, характеризующих уровень неспецифической резистентности организма. Исследования показали, что у 85% обследованных больных, принимавших РЕАМБЕРИН, наблюдалось достоверное увеличение количества SH-групп в сыворотке крови в среднем на 40%, а у 10% обследованных больных наблюдалось снижение количества SH-групп на 8-10%. Современные представления о роли тиоловых антиоксидантов в системе неспецифической защиты организма позволяют говорить о прогностическом значении состояния тиолдисульфидного обмена.

Таким образом, определение SH-групп может быть использовано для изучения эффективности препаратов, направленных на повышение неспецифи­ческой защиты организма. Более того, опыт показывает, что реакция системы антиоксидантной защиты может быть как кратковременной, так и отдаленной.

Примером этому могут служить результаты, полученные при исследовании тиолдисульфидного обмена у больных вирусным гепатитом, получавших внутривенно РЕАМБЕРИН.

Таблица 23.

Как видно из таблицы значения показателей тиол-дисульфидного равно­весия – количества SH-групп и "K SH/SS" в процессе терапии препаратом Реам­берин достоверно повышаются, что полностью согласуется с положитель­ной динамикой состояния больного.

На фоне лечения Реамберином отмечалось улучшение общего самочув­ствия больных, снижались интоксикационные проявления и у 80% больных к 5-6 дню от начала лечения улучшалось настроение, повышалось качество жизни и исчезали диспептические расстройства.

У больных вирусным гепатитом С, получавших Реамберин внутривенно к 8-10 дню от начала приема практически исчезала желтуха (значения общего билирубина составили 52,2±1,2 мкм/л по сравнению с исходным значениями 231,0±1,4 мкм/л), а также наблюдалась положительная динамика в нормализации размеров печени (у 87,6% против 60%). Нарушение пигментного обмена восстанавливалось быстрее при введении Реамберина (p < 0,01) в сравнении с группой больных, находящихся на симптоматической терапии. При изучении влияния Реамберина на биохимические показатели в процессе терапии у больных вирусным гепатитом С обращает внимание достаточно выраженная положитель­ная динамика параметров АлАТ, билирубина, а также SH-, SS-групп. Следует отметить, что у больных с микст-вирусной инфекцией нормализация уровня АлАТ наступала несколько медленнее, клинические показатели сохранялись на исходном уровне несколько дольше по сравнению с острой формой вирусного гепатита.

Таким образом, при HCV-инфекции в группе леченных Реамберином быстрее происходила нормализация клинических показателей и была более отчетливая положительная динамика биохимических показателей по сравнению с больными, переносившими микст-инфекцию.

Динамика биохимических показателей, таблицы 24-27

В таблице 28 представлены показатели щелочной фосфатазы в динамике наблюдения; щелочная фосфатаза – основной внутриклеточный фермент печени, характеризующий гепатопротекторные свойства препарата.

Показатели изменения креатина в динамике лечения Реамберином свидетельствуют о достаточно четком дезинтоксикационном эффекте препарата.

Под влиянием Реамберина у больных, переносящих вирусный гепатит, отмечалась положительная динамика, проявляющаяся в нарастании сниженных показателей и нормализация высоких показателей (ФИ - в опытной группе составил 7,1 против 21,0, а в контрольной группе показатель составил 17,3 и 14,3). НСТ-тест у больных, получавших Реамберин, в динамике наблюдения составил 17,0 и 9,2%, а в контроле - 14,0 и 16,2%.

Как видно из представленных в таблицах 24-30 данных отмечена положительная динамика в изменениях изучаемых показателей больных, получавших Реамберин.

В результате проведенного исследования установлена эффективность препарата в качестве дезинтоксикационного, антиоксидативного средства; отсутствие побочных эффектов и аллергических реакций делают применение препарата при вирусных поражениях печени перспективным.

Таким образом, у подавляющего числа больных (более 80%) на 5-6 день от начала лечения препаратом Реамберин отмечалось улучшение самочувствия, повышение общего тонуса, исчезновение диспептических явлений, улучшение настроения. У 12% обследованных больных введение Реамберина не оказало существенного влияния на динамику клинических показателей; у больных опытной группы достоверно чаще, чем в контрольной, наблюдались положительная динамика уменьшения размеров печени и купирование желтухи. К моменту выписки больного из стационара нормализация размеров печени наступала у 45% обследованных. Все пациенты, получавшие базисную терапию, выписаны с явлениями гепатомегалии; среди биохимических показателей отмечена наиболее существенная положительная динамика под влиянием лечения Реамберином в отношении уровня общего билирубина, АлАТ и SH-групп в сыворотке в крови, показатели которых снижались более выражено по сравнению с контролем.

На основании результатов изучения препарата Реамберин можно придти к заключению, что препарата целесообразно рекомендовать для применения с лечебной целью при:

• острых вирусных гепатитах В и С, протекающих на фоне токсического поражения печени;
• хронических вирусных гепатитах В и С;
• сочетанных формах НВ и НС-вирусной инфекции;
• на фоне сопутствующей патологии почек и сердечно-сосудистой системы.

Рекомендуемая суточная доза препарата Реамберин - 200-400 мл в течение 2-10 дней в зависимости от формы заболевания.

Реамберин может быть использован в качестве дезинтоксикационного средства перед назначением специфической противовирусной терапии больным с различными клиническими формами вирусных гепатитов, включая микст-формы.

Реамберин проявляет гепатопротекторные свойства, что подтверждено динамикой внутриклеточного фермента печени - щелочной фосфатазы.

Антиоксидантная активность препарата доказана изменением показателей антиоксидантной системы (общими, небелковыми, белковыми)

Дезинтоксикационные свойства препарата подтверждены показателями эндогенной интоксикации.

Понятие интоксикации при хроническом вирусном гепатите - сугубо клиническое. Оно соответствует клиническим проявлениям организма на накопление и циркуляцию токсинов. В отличие, например, от желтухи, интенсивность которой в значительной мере соответствует уровню гипербилирубинемии, степень выраженности токсикоза при безжелтушных формах можно оценить только клинически. В инфекционной клинике учет синдрома интоксикации традиционно служит важнейшим критерием характеристики состояния больных и оценки тяжести болезни.

Наличие и степень выраженности синдрома интоксикации обосновывают летальным анализом жалоб больных (слабость, потливость, повышенная утомляемость, отсутствие аппетита, подташнивание, рвота, головные боли, головокружение, "мушки" перед глазами, нарушение сна). Информативны угнетенное состояние, вялость, адинамия, лабильность настроения. Такая практика способствовала более объективному разграничению тяжелых и среднетяжелых и легких форм гепатита. Интоксикация достигает наибольшей степени выраженности при фульминантной форме вирусных гепатитов. При тяжелом течении одновременно с синдромом интоксикации наблюдаются мелкие единичные кровоизлияния в кожу и конъюнктиву, кровоточивость десен, необильные носовые, маточные кровотечения, макрогематурия. Их выявление всегда требует расспроса больных и детального осмотра кожи и слизистых оболочек, исследования мочи. Редко отмечаются признаки диапедезного кишечного кровотечения. В диагностике синдрома интоксикации важны также результаты эндотелиальных функциональных проб (симптомы "щипка", "жгута"). При легкой форме гепатита любые клинические признаки синдрома интоксикации, как правило, отсутствуют.

Определенные факторы (злоупотребление алкоголем, наркоманией; беременность, сопутствующие заболевания) потенциально могут способствовать более тяжелому течению синдрома интоксикации при вирусных гепатитах.

В настоящее время для эффективной терапии синдрома интоксикации при вирусных гепатитах ведется поиск препаратов, обладающих помимо дезинтоксицирующего также антигипоксическим, антиоксидантным и гепатопротективным действием.

Дезинтоксицирующая терапия при хронических вирусных гепатитах является важным этапом лечения, направленным на подготовку к интенсивной противовирусной терапии, а при циррозе, к интенсивной гепатопротекторной терапии.

Под наблюдением находилось 44 больных, страдающих хроническим заболеванием печени с синдромом интоксикации; средний возраст составил 49±9 лет. Группы больных:

• 1-я группа: n=11 – больные хроническим вирусным гепатитом (ХВГ) с минимальной степенью активности;
• 2-я группа: n=11 – больные ХВГ с умеренно выраженной активностью;
• 3-я группа: n=11 – больные ХВГ на стадии формирования цирроза печени;
• 4-я группа: n=11 – больные первичным билиарным циррозом печени.

В контрольные группы были подобраны пациенты с близкими клинико-лабораторными показателями.

Диагноз верифицировался вирусологически: определялись HBsAg, анти-HBeAb, HBeAg, анти-HBcorAB, анти-HCVAb проводилась гепатобиопсия. Перед назначением препарата и в динамике оценивались: общее состояние пациента и ряд клинически значимых лабораторных показателей – ионный состав и биохимические показатели крови, клинические анализ крови, иммунограмма (оценивалось количество лимфоцитов и их субпопуляции методом моноклональных антител), показатели интерферонов статуса (сывороточный интерферон (ИНФ), индуцированная продукция ИНФ-α/β, ИНФ-γ), определялась функциональная активность моноцитов в НСТ-тесте, коагулограмма, определялся индекс эндогенной интоксикации.

Схема введения препарата: реамберин 1,5% 400 мл использовался в инфузионной терапии больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) В и С на разных стадиях заболевания, включая цирротическую стадию ХВГ, а также у больных жировым гепатозом, первичным билиарным циррозом печени. Препарат вводился один раз в сутки по 400 мл внутривенно капельно ежедневно, 10 флаконов на курс. Базисная терапия (БТ) в группах сравнения включала: 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида в сутки, гепатопротекторы, витамины группы В в течение 10 дней.

5. Эффективность применения Реамберина