НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА «РЕАМБЕРИН» (НПФ «ПОЛИСАН»)

Е.А. Резникова, В.К. Косенок, Г.И. Нечаева, А.С. Резников,
В.Н. Меркулов

Омский областной онкологический диспансер

Локорегионарное лучевое воздействие, тра­диционно используемое на предопе­рационном этапе в лечении местнораспространенного рака молочной железы, не всегда является адекват­ным. Представление о раке молочной железы как о системном заболевании, при котором уже на ранних этапах имеются отдаленные микро­метастазы, явилось основанием для проведения системной химиотерапии [1,3]. Учитывая сис­темный характер заболевания, более целесооб­разным, особенно при наличии факторов, мар­кирующих возможное отдаленное метастазирование (врастание в кожу, метастатическое пора­жение лимфоузлов и др.), является приме­нение химиотерапии.

На сегодняшний день наиболее используе­мыми схемами для лечения местно­распростра­ненного рака молочной железы являются схе­мы с применением антра­циклинов. Чаще всего используется схема CAF.

Известно, что увеличение кумулятивной дозы химиопрепаратов, в первую очередь ант­рациклинов, приводит к увеличению частоты и выраженности сердечных нарушений [2].

Причинами своеобразного отставания пред­ставлений об истинной частоте, патогенезе, клиническом течении и других характеристи­ках кардиотоксичности химиопрепаратов по сравнению с более очевидными осложнениями химиотерапии (тошнотой, рвотой, мукозитами, цитопениями и др.) явились определенные спе­цифические особенности и трудности в распоз­навании в ранние сроки с ориентацией, прежде всего, лишь на изменения на ЭКГ. К таким осо­бенностям, прежде всего, относят:

Зависимость кардиотоксичности от ку­мулятивной дозы химиопрепаратов.

Возникновение, кроме острой и отстро­ченной, крайне трудно обратимой хро­нической кардиомиопатии с тяжелой застойной сердеч­ной недоста­точностью, развивающейся спустя месяцы и годы после окончания химиотерапии у 0,5-6,2% больных со смертностью от 42,9 до 100%.

Вероятность внезапного появления сер­дечной недостаточности без каких-либо предшествующих признаков (в том числе и по ЭКГ) еще до получения больным эмпирически установленной «критической» общей дозы пре­парата. Известно, что при использовании доксорубицина риск развития симптомов сердечной недостаточности составляет 7, 15, и 30% при суммарных дозах 550, 600 и 700 мг/м соответс­твенно, и лишь при суммарной дозе менее 450 мг/м² риск повреждения миокарда минима­лен при условии отсутствия сопутствующей сердечной патологии (рис. 1). Таким образом, совершенно ясно, что при отсутствии профи­лактических мер подобная кардиотоксичность существенно ограничивает возможности хими­отерапии.

Рис. 1. Кардиотоксичность доксорубицина.

На сегодняшний день наиболее успешно для профилактики кардиотоксичности химио­препаратов является преперат кардиоксан (2). В то же время, использование кардиоксана ог­раничено его стоимостью. В этой связи нами было предложено применять антиоксидантный препарат янтарной кислоты реамберин (НПФ «Полисан» г. Санкт-Петербург).

Цель исследования:

Улучшение результатов лечения боль­ных местнораспространенным раком молочной железы на основе оптимизации химиотерапевтических схем.

Профилактика кардиотоксических эф­фектов химиопрепаратов с помощью препарата реамберин.

Материалы и методы. С декабря 2002 го­да в исследование включены 103 больных с гис­тологически верифицированным местнорасп­ространенным раком молочной железы (T3-4N1-3M0) в возрасте 18-55 лет, давшие письменное информи­рованное согласие на учас­тие в данном исследовании. Перед началом ле­чения проводилось комплексное обследование молочных желез, включающих клиничес­кое обследование, УЗИ или маммографию, в зави­симости от возраста. Пациентам до начала лече­ния выполнялась трепанбиопсия с последую­щим изучени­ем фактора прогноза HER2/neu и рецепторов к эстрогенам и прогестерону.

Для выявления изначальной сердечной па­тологии больные проходили ЭКГ, ЭХоКГ, холтеровское мониторирование.

В исследуемой нами группе пациентов до начала химиотерапии достоверно значимой па­тологии со стороны сердечно-сосудистой систе­мы, исходя из жалоб больных, данных анамне­за, осмотра, ЭКГ, ЭХоКГ, холтеровского мониторирования выявлено не было.

В проводимом нами исследовании пациен­ты были разделены на 2 группы:

1-я группа больных с гистологически вери­фицированным местнораспространен­ным ра­ком молочной железы (51 человек) получали 4 курса полихимиотерапии (ПХТ) по схеме CAF (циклофосфан 100 мг/м², 1-14 день в/м, адриамицин 30 мг/м в 1 и 8 день в/в, фторурацил 500 мг/м² 1 и 8 день в/в);

2-я группа больных (52 человека) с целью интенсификации проводимой терапии получа­ла чередование схемы CAF и схемы AVCFM (адриамицин 30 мг/м в 1 день в/в, винкристин 1 мг/м² в 1 день в/в, циклофосфан 300 мг/м² 2-5 день в/в, фторура­цил 400 мг/м² 2-5 день в/в, метотрексат 20 мг/м² 2-3 день в/в); всего 4 курса.

После каждого курса оценивался размер опухоли пальпаторно, по данным УЗИ, маммог­рафии.

Ежедневно осуществлялся забор крови на общий анализ.

Для уменьшения кардиотоксических эф­фектов антрациклинов был использован анти­оксидантный препарат янтарной кислоты ре­амберин. С целью изучения применения реамберина совместно с химиотерапией пациенты были разделены в каждой группе на 2 подгруппы, одна из которых получала только ПХТ, а другая –ПХТ вместе с реамберином в/в капельно 400 мг № 5.

B l-й группе больные, получающие ПХТ по схеме CAF без реамберина (25 человек), уже после первого курса ПХТ 7 пациентов (28,0%) отмечали учащенное сердцебиение, эпизоды подъема АД, боли за грудиной и др. По данным ЭКГ после 3-го курса ПХТ по схеме CAF у 3 пациентов (12,0%) были выявлены признаки перегрузки левого желудочка. По данным ЭХ­оКГ после 4 курса у 5 пациентов (20,0%) опре­делялось снижение фракции выброса левого желудочка. По данным холтеровского мониторирования у 11 пациентов (44,0%) после 4 кур­са ПХТ была выявлена суправентрикулярная экстрасистолия, у 10 пациентов (40,0%) – мета­болические изменения в конечной части желу­дочкового комплекса в виде снижения вольта­жа и инверсии зубца Т (рис. 1).

Во 2-й группе пациентов (26 человек), полу­чающих интермиттирующие введения, без ре­амберина 10 пациентов (38,5% ) после 1-го кур­са ПХТ отмечали боли в сердце после умерен­ных физических нагрузок. Перегрузка левого желудочка после 3 курса ПХТ выявлена у 5 пациентов (19,0%). После 4 курса ПХТ у 6 пациентов (23%) по данным ЭХоКГ выявлено снижение фракции левого желудочка. По дан­ным холтеровского мониторирования у 15 пациентов (57,6%) определялись суправентри­кулярные экстрасистолы, у 7 пациентов (27,0%) – метаболические изменения в конеч­ной части желудочкового комплекса в виде сни­жения вольтажа и инверсии зубца Т (рис. 2).

Рис. 1. Сердечные нарушения у больных 1-ой группы
(без реамберина)

Рис. 2. Сердечные нарушения у больных 2-ой группы
(без реамберина)

Пациенты обеих групп, получающие ПХТ с реамберином, не имели кардиальных жалоб. По ЭКГ признаков перегрузки левого желудоч­ка не было. На ЭХоКГ зарегистрировано сниже­ние фракции выброса левого желудочка у 3-х пациентов 1-ой группы (11,5%) и у 4 пациентов 2-ой группы (15,3%). Суправентрикулярная экстрасистолия по данным холтеровского мониторирования у больных 1-ой группы отмече­на у 7 человек (27%), у больных 2-ой группы -10 человек (38,5%). Снижение вольтажа же­лудочкового комплекса в 1-ой группе зарегист­рировано у 3 (11,5%), у больных 2-ой группы – у 6 (23% ) больных (рис. 3).

У 30 больных (58,8%) 1-ой группы после 4 курсов по схеме САГ стало возможным выполнение хирургического этапа лечения. Две паци­ентки отказались от хирургического лечения. У 17 больных в этой группе была выполнена ради­кальная мастэктомия по Пейти, у 11 больных – радикальная резекция с пластикой торакодорзальным лоскутом или фрагментом широчай­шей мышцы спины. Полный морфологический эффект зарегистрирован у 5 больных (18,0%), умеренный морфо­логический эффект – у 15 больных (53,5%), слабый – у 8 больных (28,5%).

Рис. 3. Сравнительная оценка сердечных нарушений
у больных 1-ой и 2-ой групп
(с реамберином)

Таблица 1. Токсичность комбинаций
интермиттирующего введения и схемы CAF

Виды токсичности	Больные с данным осложнением, %
	Интермиттирующие введения (n = 52)	CAF (n = 51)
Острая токсичность
Нейтропения 3-4 степени	67	34
Фебрильная нейтропения	0	0
Тромбоцитопения 3-4 степени	3	2
Тошнота 2 степени и более	45	49
Рвота 2 степени и более	38	27
Диарея 2 степени и более	0	1
Стоматит 2 степени и более	24	19
Аллопеция 2 степени и более	68	83
Отсроченная токсичность
Сердечная недостаточность	0,4	1.7
Острая лейкемия	0	0

21 больная с отечными формами рака мо­лочной железы в дальнейшем получали луче­вую терапия (СОД 58-60 Гр). После лучевой те­рапии 2 больным стало возмож­ным выполнение радикальной мастэктомии по Пейти. 19 пациентам в связи с сохраняющимся отеком молочной железы в дальнейшем были проведе­ны еще 4 курса ПХТ по схеме CAF, затем при наличии положительных рецепторов к эстроге­нам и (или) прогестерону им назначался.тамоксифен (20 мг/сутки).

У больных 2-ой группы после 4 курсов с че­редованием схем CAF и AVCFM ПХТ у 37 больных (71,1%) стало возможным выполне­ние хирургического этапа лечения (у 24 больных – радикальная мастэктомия, у 13 – радикальная резекция с пластикой торакодорзальным лоскутом или фрагментом широчай­шей мышцы спины).

Полный морфологический эффект наблю­дался у 13 больных (35%), умеренный – у 18 больных (48,6%), слабый – у 6 (16,4%).

15-ти больным в связи с сохраняющимся отеком молочной железы проведена лучевая те­рапия (СОД 58-60 Гр). После лучевой терапии мастэктомия выполнена у 8 больных, 6 больных в дальнейшем получили еще 4 курса ПХТ, затем – гормоно­терапию.

Режим интермиттирующего введения в целом оказался токсичнее стандартного CAF по воказателям как гематологической, так и неге­матологической токсичности (табл. 1).

Больные обеих групп наиболее часто испы­тывали осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, проявлявшиеся в виде тошно­ты и/или/ рвоты, стома­тита, реже – диареи. Однако следует пояснить, что данное исследова­ние проводи­лось без широкого использования высокоэффективных антиэметиков из группы антагонистов серотонина (5-НТЗ).

Несмотря на большую токсичность интер­миттирующего введения, все больные этой группы, так же как и группы CAF полностью за­вершили запланированный объем лечения.

На сегодняшний день живы все больные обеих групп. Исследование продолжает­ся.

Выводы:

1. Предложенная комбинация CAF и AVCFM для неоадъювантного режима полихи­миотерапии показала свою высокую эффектив­ность, умеренную токсичность и может быть ис­пользована для лечения больных местнораспространенным раком молочной железы.
2. Использование препарата реамберин поз­волило в значительной степени снизить кардиотоксическое действие антрациклинов при поли­химиотерапии у больных местнораспространенным раком молочной железы.

Список литературы

1. Тюляндин С.А. Системная терапия рака молоч­ной железы / С.А. Тюляндин // Практическая онко­логия - 2002. Т. 3, № 1, - С. 29-31.
2. Гершанович М.Л. Кардиоксан как протектор кардиотоксичности антрацик­линов / М.Л. Гершано­вич // Вопросы онкологии - 2003, т. 42.- С. 98-99.
3. Стенина М.Б. Фармарубицин в адъювантной терапии рака молочной железы. / М.Б. Стенина // Современная онкология 2004.- Т. 6, № 1, С. 18-24.

Summary

The purpose of optimization of approach to the neoadquvant chemotherapy with locally spread of breast cancer randomased with the method of a pocked their were used the alternate introductions of chemical preparations according to the schemes CAF and AVCFM. The preparations Reamberin has been used as cardioprotector.

With the patients after four courses with alternate schemes CAF and AVCFM (80 patients) with 63 patients (78,8%) the execution of surgery stage of treatment has be came possible.

In the group of patients treated with chemotherapy with Reamberin their were no cardio complains end signs of overloading the left ventricular.