ХАРЬКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

РЕАМБЕРИН
в комплексной терапии острых менингитов

В.П. Малый, П.В. Нартов

В настоящее время острый менингит (ОМ) как особая форма инфекционной патологии, несмотря на достигнутый прогресс в понимании этиологии и патогенеза, а также в развитии новых направлений терапии и профилактики данного заболевания, остается одной из важнейших причин летальности и инвалидизации больных [5,6,7]. Общеизвестно, что по составу форменных элементов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и этиологии менингиты подразделяются на гнойные (бактериальные) с преобладанием нейтрофильных лейкоцитов и серозные (как правило, вирусные) с преи­мущественно лимфоцитарным плеоцитозом. Для некоторых бактериальных менингитов характерно преобладание лимфоцитарного (серозного) состава ликвора (туберкулезный, сифилитический, при Лайм – боррелиозе и кошачей чарапине). Кроме того, менингиты могут быть первичными или вторичными (развивающиеся на фоне уже имеющегося общего или местного инфекционного процесса); по характеру течения – острые или хронические (иногда молниеносные) [3,6].

В развитии менингита играют роль комплекс факторов: прежде всего свойства возбудителя, реакция организма хозяина и фон, на котором проис­ходит контакт микро – и макроорганизма. В реакции хозяина существенную роль играет возраст, питание, социально – бытовые факторы, перенесенные травмы и заболевания, дефекты иммунитета. Возбудитель может проникать в оболочки мозга различными путями: гематогенным, лимфогенным, пери­невральным или контактным (при наличии гнойного очага, непосредственно соприкасающегося с мозговыми оболочками, – отит, гайморит, абсцесс мозга) [3,5,6].

В патогенезе бактериальных и вирусных менингитов имеются свои патогенетические механизмы развития поражения центральной нервной системы (ЦНС), обусловленные особенностями возбудителя и патофизио­ло­гическими ответными реакциями организма. Однако в генезе указанных клини­ческих форм имеют место некоторые общие стереотипные закономерности. К которым относится гиперпродукция ЦСЖ, нарушение внутричерепной гемо­динамики, непосредственное токсическое действие возбудителя на оболочки мозга. Развивающееся воспаление в ЦНС тесно связано с последовательно возникающими иммунными реакциями, в которых активно участвуют клетки микроглии и астроглии, продуцирующие цитокины (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10). Повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера, повреж­дается эндотелий мозговых капилляров, что приводит к энергодефициту и гипоксии мозга [9, 10, 11, 13].

При данной патологии сочетаются практически все, но в различной степени выраженные виды гипоксии. Основными, по влиянию на тяжесть состояния, являются гемодинамическая и тканевая гипоксии. Гемодина­мическая гипоксия обусловлена выраженной системной воспалительной реакцией с гипертермией, дефицитом объема циркулирующей крови. Тканевая гипоксия связана с нарушениями микроциркуляции и перфузии тканей, снижением активности энзимов цепи дыхательных ферментов митохондрий и блока аэробного окисления.

Таким образом, довольно существенную роль в патогенезе менингита играет гипоксия и интоксикация, которые взаимосвязаны и взаимо­обусловлены (эффект взаимного потенцирования или отягощения). Поэтому в комплексной терапии менингитов необходимо проведение коррекции возни­кающих метаболических нарушений с применением необходимы препаратов, обладающих полифункциональным воздействием на макроорганизм. В последние годы в этом направлении хорошо себя зарекомендовал новый препарат, реамберин (НТФФ фирмы «Полисан», СПб, Россия), обладающий дезинтокси­кационным, антигипоксическим-антиоксидантным и энергопротекторным действием для инфузионно используемый, включающий в себя янтарную кислоту и не имеющий аналогов в мире.

Следует отметить, что янтарная кислота (ЯК) является универсальным проме­жуточным метаболитом, образующимся при взаимопревращении угле­водов, белков и жиров в растительных и животных клетках. В физиологических условиях янтарная кислота диссоциирована, поэтому название ее аниона – сукцинат – часто применяют как синоним термина «янтарная кислота». Она является продуктом пятой и субстратом шестой реакции в цикле Кребса [8].

Превращение ЯК в организме связано с продукцией энергии, необходимой для обеспечения жизнедеятельности макроорганизма в целом. При возрастании нагрузки на любую из систем организма поддержание ее работы обеспечивается преимущественно за счет окисления ЯК. Мощность системы энергопродукции, использующей янтарную кислоту, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма. Именно это и обеспечивает широкий диапазон неспецифического лечебного действия ЯК и ее солей [1, 4, 14].

Эндогенный уровень ЯК как метаболита человеческого организма в плазме крови колеблется от 1 до 6 мкг/мл. Свободная же ЯК распространена в природе. В зна чительных количествах (0,1–1,0 г/кг, или 0,8–8,0 ммоль/кг) она содержится в незрелых ягодах, соке сахарной свеклы, сахарного тростника, репы, в ревене, алоэ, боярышнике, землянике, каланхоэ, крапиве, чистотеле, полыни и других растениях, а также в продуктах спиртового брожения. ЯК является активным атигипоксантом направленного митохондриального действия. Окисление сукцината в шестой реакции цикла Кребса осуществляется с помощью сукцинатдегидрогеназы, особенностью которой является локализация на внутренней поверхности мембран митохондрий и независимость ее активности от уровня интенсивности процессов окислительного фосфолирирования, что позволяет сохранить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях ишемии и гипоксии даже при блокировании цитохромного участка дыха тельной цепи митохондрий. Этот эффект ЯК обусловлен не только активацией сукцинат­дегидро­геназного окисления, но и восстановлением цитохромоксидазы [1,4,8].

Об эффективности использования реамберина в инфекционной клинике в комплексном лечении свидетельствует в первую очередь скорость регрессии и последующее купирование признаков интоксикационного синдрома. К числу объективных лабораторных тестов степени интоксикации относятся коли­чес­твенная оценка молекул средней массы (МСМ) и полуколичественное определение С-реактивного белка (СРБ).

МСМ – гетерогенной группы веществ, в основном пептидной природы, молекулярная масса которых колеблется в диапазоне 500-5000 Да. Отдельные фракции МСМ обладают различной биологической активностью: угнетают синтез белка и ДНК, вызывают иммунодепрессию за счет подавления фаго­ци­тарной активности нейтрофилов и снижение функции лимфоцитов, изменяют проницаемость мембран и мембранный транспорт, нарушают тканевое дыха­ние, оказывают цитотоксическое действие и нарушение микроциркуляции [2].

Известно, что СРБ является неспецифическим агентом, продуцируемый в ответ на большенство форм тканевого повреждения, инфекцию (вирусные и микробные патогены) и воспаление. Выявление СРБ в сыворотке крови и ликворе рассматривается сегодня не только как наиболее чувствительный метод оценки острого воспаления, но и как индикатор неврологической патологии [12].

Целью исследования являлась оценка эффективности использования препарата «Реамберин 1,5% для инфузий» в комплексном лечении больных острыми менингитами.

Материалы и методы исследования

Исследование осуществлялось в условиях отделений нейроинфекций, реанимации и интенсивной терапии областной клинической инфекционной больнице г. Харькова, которые являются клинической базой медицинской ака­де­мии последипломного образования. В обследование включено 50 пациентов с острыми менингитами поступившие в экстренном порядке в среднетяжелом и тяжелом состоянии. У 23 больных диагностирован острый гнойный менингит (менингококковый, пневмококковый, недифференцированный), у 27 – острый серозный менингит (герпетический, недифференцированный). Диагноз вери­фицирован на основании клинико-ликворологических, бактерио­логи­ческих, серологических и молекулярно-генетических исследований (полиме­разная цепная реакция). Возраст больных колебался в пределах от 17 до 70 лет, преобладали лица моложе 40 лет (средний возраст женщин 37 лет, а мужчин 25). В основном это были жители г.Харькова – 67% от общего числа наблюдавшихся больных. Всем пациентам проводилось комплексное лечение, включавшее в себя этиотропную (антибактериальную, противовирусную) и патогенетическую терапию (объем внутривенных инфузий колебался в среднем до 1 литра в сутки). Больные были разделены на 2 группы. Первая группа: 13 человек с гнойным менингитом, 17 чел. с серозным менингитом (всего 30 чел.). Пациентам этой группы наряду с этиотропным и патогенетическим лечением в программу инфузионной терапии был включен реамберин 1,5% в суточной дозе 400 мл раствора, который вводился по 20 – 30 капель в минуту в течение первых 4 суток пребывания больного в стационаре; побочных реакций при введении не отме­ча­лось. Вторая группа – группа сравнения составила 20 чел.: 10 из них пере­носили – гнойный менингит, 10 – серозный менингит. Пациенты этой группы получали инфузионную терапию без реамберина .

Для оценки эффективности проведенной терапии с участием реамберина использовали данные динамики основных клических симптомов (лихорадка, головная боль, рвота, менингеальные знаки) и сроки санации ликвора, а также маркеры эндогенной интоксикации (МСМ, СРБ) в ЦСЖ. Образцы ЦСЖ отбирали в объеме 0,5 мл при проведении диагностической (при поступлении в стационар) и контрольной (в среднем на 10 день пребывания в стационаре), спинномозговой пункции с использованием одноразовых пункционных игл и стерильных апирогенных одноразовых пробирок для предупреждения ложноположительных результатов.

Уровень МСМ определяли скрининг-методом в модификации Н.И. Габриэлян и В.И. Липатовой [12], а СРБ – полуколичественным методом с использованием диагностических наборов "Ольвекс диагностикум" (Санкт-Петербург, Россия). МСМ выражали в единицах экстинкции, умноженных на 1000 (ед. экст.), а СРБ – в мг/л.

Результаты исследования
и их обсуждение

На фоне комплексного лечения с применением реамберина у больных нейроинфекциями основные клинические симптомы болезни исчезали быстрее чем в группе сравнения (табл 1). Так, головная боль, рвота, менингеальные знаки (ригидность мышц затылка, симтомы Кернига и Брудзинского) по сравлению с показателями в контрольной группе купировались раньше на статистически значимую величину (р<0,05). В то же время инфузия реамберина существенно не повлияла на продолжительность лихорадки и санацию ЦСЖ.

Через 7 дней после госпитализации интоксикация сохранялась у 30% больных первой группы и у 50% лиц второй группы; менингеальные симптомы сохранялись в 15% и 35% соответственно. Таким образом, выявлено достоверное различие продолжительности основных клинических симтомов гнойных и серозных менингитов в результатов лечения реамберином.

С целью изучения эффективности реамберина нами также изучались показатели эндогенной интоксикации. При этом в остром периоде было установлено достоверное (р<0,05) повышение уровня МСМ и СРБ у всех пациентов по сравнению с контролем. Максимальные показатели у обследуемых наблюдались у больных с гнойным менингитом: МСМ – 348,96 ед. экст. и СРБ – 3,3 мг/л . У больных, получавших инфузионную терапию с реамберином, после лечения концентрация МСМ уменшилась на 30% и составила в среднем 225,4 ед. экст., а СРБ на 80% и составила в среднем 0,38 мг/л, в то время как у пациентов сравнения – МСМ уменшилась на 18% и СРБ на 72% соответственно (табл. 2).

Таблица 1

Длительность клинических симптомов и признаков у больных ОМ

Примечание. * - различие между показателями достоверно (р<0,05).

Таблица 2

Динамика показателей эндогенной интоксикации

Повышенное содержаеие МСМ и СРБ в ликворе больных ОМ, свиде­тельствует о нарушении проницаемости гемато-энцефалического баръера и циркуляции в нем продуктов распада патогенов бактериального и вирусного происхождения. Считается, что значитеитльное повышение уровня СРБ явля­ется проявлением системной воспалительной реакцией. Быстрое снижение МСМ и СРБ в рассмотренных случаях обусловелено активной дезинтокси­кационной терапией проводимой в стационаре с участием реамберина, назна­чаемого уже при стартовой терапии.

Полученные в ходе настоящего исследования данные позволяют наме­тить некоторые направления дальнейших исследований по изучению эффектив­ности реамберина у больных нейроинфекциями. Так, в частности, нами уже проводится определение уровня альбумина как показателя нутритивного статуса организма, ТNFα как цитокина который первый вырабатывается в ответ на поступление эндотоксина в кровь и ЦСЖ, а также IL-6 как цитокина, непо­средственно стимулируещющего выроботку СРБ. Получены первые положи­тельные результаты, свидетельствующие о положительном влиянии реамбе­рина на динамику инфекционного процесса у больных острыми менингитами.

Выводы

1. Включение реамберина в комплексную терапию больных острыми гнойными и серозными менингитами способствовало более быстрой, достоверной регресси симптомов интоксикации и выздоровлению больных.

2. Внутривенная инфузия 1,5% раствора реамберина в объеме 400 мл хорошо переносится больными с острыми менигитами.

3. Положительный эффект реамберина при лечении больных острыми гнойными и серозными менингитами может быть рекомендован как средство патогенетической терапии.

Литература

1. Антюфьев В.Ф., Балазович А.В., Савельев О.Н. Реамберин – базовый раствор для инфузионной терапии а практике восстановительной медицины // Вестник Санкт – Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. – 2003. – № 3 – С.107 – 110.

2. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Лабораторный тест степени интоксикации – количественное определение молекул средней массы // Лабораторное дело – 1984. – № 3 – С.138-140.

3. Деконенко Е.П., Кареткина Г.Н. Вирусные и бактериальные менингиты // Русский Медицинский Журнал. – 2000. – Т.8. – №13-14 – С.78-83.

4. Исаков В.А., Сологуб Т.В., Коваленко А.В., Романцов М.Г. Реамберин – в терапии критических состояний. Руководство для врачей. СПб.: Изд-во СП Минимакс, 2001. – 156с.

5. Кононенко В.В., Руденко А.О., Крамарєв С.О., Чепкий Л.П., Ярош О.О. та інші. Менінгококова інфекція та бактеріальні менінгіти: клініка, діагностика та інтенсивна терапія : Метод. рекомендації. – МОЗ України, Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Громашевського АМН України. – Київ, 2004. – 32 с.

6. Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н. Менингиты и энцефалиты. – СПб.: Фолиант, 2003. – 128 с.

7. Мікробіологічна діагностика менінгококової інфекції та гнійних бактеріаль­них менінгітів: Методичні вказівки, затверджені Наказом МОЗ України №170 від 15.04.2005 р. – Київ, 2005. – 42 с.

8. Оболенский С.В. Реамберин – новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний: Методические рекомендации. – СПб., 2002. – 23с.

9. Сачек М.М. Патогенетические аспекты синдрома интоксикации при вирус­ных и бактериальных менингитах и менингоэнцефалитах: Автореф. дисс. … д. мед. н.:14.00.10. – Москва, 2000. – 36 с.

10. Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко Н.В. Бактериальные менингиты у детей. – М.: Медицина, 2003. – 320 с.

11. Сорокина М.Н., Скрипченко Н.В. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей. – М.: Медицина, 2004. – 416 с.

12. Титов В.Н. Диагностическое значение повышения уровня С-реактивного белка в «клиническом» и «субклиническом» интервалах // Лабораторное дело – 2004. – № 6 – С.3 – 9.

13. Цинзерлинг В.А., Чухловина М.Л. Инфекционные поражения нервной систе­мы: вопросы этиологии, патогенеза и диагностики. Руководство для врачей многопрофильных стационаров. – СПб.: «ЭЛБИ- СПб», 2005. – 448 с.

14. Яковлев А. Реамберин в коррекции гиперкатаболизма и эндотоксикоза // Врач – 2005. – № 6 – С.43 – 44.