Харківська медична академія післядипломної освіти, Україна

РЕАМБЕРІН
в комплексній терапії гострих менінгітів

В.П. Малий, П.В. Нартов

У даний час гострий менінгіт (ОМ) як особлива форма інфекційної пато­логії, не зважаючи на досягнутий прогрес в розумінні етіології та патогенезу, а також в розвитку нових напрямків терапії і профілактики даного захворювання, залишається однією з найважливіших причин летальності та інвалідизації хворих [5, 6, 7].

Загальновідомо, що по складу формених елементів в цереброспінальній рідині (ЦСР) та етіології менінгіти підрозділяються на гнійні (бактеріальні) з переважанням нейтрофільних лейкоцитів і серозні (як правило, вірусні) пере­важно з лімфоцитарним плеоцитозом. Для деяких бактерійних менінгітів харак­терне переважання лімфоцитарного (серозного) складу ліквора (туберкульозний, сифілітичний, при Лайм-бореліозі та котячій подряпині). Крім того, менінгіти можуть бути первинними або вторинними (що розвиваються на фоні вже існуючого загального або місцевого інфекційного процесу); по характеру перебігу – гострі або хронічні (іноді блискавичні) [3, 6].

У розвитку менінгіту відіграє роль комплекс чинників: насамперед властивості збудника, реакція організму хазяїна та фон, на якому відбувається контакт мікро- і макроорганізму. В реакції хазяїна істотну роль має вік, харчу­вання, соціально-побутові чинники, перенесені травми і захворювання, дефекти імунітету. Збудник може проникати в оболонки мозку різними шляхами: гематогенним, лімфогенним, периневральним або контактним (за наявності гнійного вогнища, безпосередньо дотичного з мозковими оболонками - отит, гайморит, абсцес мозку) [3, 5, 6].

У патогенезі бактеріальних і вірусних менінгітів є свої патогенетичні механізми розвитку поразки центральної нервової системи (ЦНС), обумовлені особливостями збудника та відповідними реакціями макроорганізму. Проте в патогенезі вказаних клінічних форм мають місце деякі загальні стереотипні закономірності. До яких відноситься гіперпродукція ЦСР, порушення внутрі­черепної гемодинаміки, безпосередня токсична дія збудника на оболонки мозку. Запалення, що розвивається, в ЦНС тісно пов'язано з послідовно виникаючими імунними реакціями, в яких беруть активну участь клітини мікроглії та астроглії, що продукують цитокіни (ФНП-α, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10). Підвищується проникність гематоенцефалічного бар'єру, ушкоджується ендотелій мозкових капілярів, що приводить до енергодефіциту і гіпоксії мозку [9, 10, 11, 13].

При даній патології поєднуються практично всі, але в різній ступені вира­ження види гіпоксії. Основними, по впливу на тяжкість стану, є гемодинамічна та тканинна гіпоксії. Гемодинамічна гіпоксія обумовлена вираженою системною запальною реакцією з гіпертермією, дефіцитом об'єму циркулюючої крові. Тканинна гіпоксія пов'язана з порушеннями мікроциркуляції і перфузії тканин, зниженням активності ензимів ланцюга дихальних ферментів мітохондрій і блоку аеробного окислення.

Таким чином, досить істотну роль в патогенезі менінгіту відіграє гіпоксія і інтоксикація, які взаємозв'язані і взаємообумовлені (ефект взаємного потенціювання або утруднення). Тому в комплексній терапії менінгітів необ­хідне проведення корекції виникаючих метаболічних порушень з використанням препаратів з поліфункціональною дією на макроорганізм. Останніми роками в цьому напрямку добре зарекомендував себе новий препарат для інфузій – реамберін (НТФФ фірми «Полісан», СПб, Росія), який вміщує янтарну кислоту, має дезінтоксикаційну, антигипоксичну, антиоксидантну і енергопротекторну дію та не має аналогів в світі.

Слід зазначити, що янтарна кислота (ЯК) є універсальним проміжним метаболітом, що утворюється при взаємоперетворюванні вуглеводів, білків і жирів в рослинних і тваринних клітинах. У фізіологічних умовах ЯК дисоційована, тому назва її аніона – сукцинат – часто застосовують як синонім терміну «Янтарна кислота». Вона є продуктом п'ятої і субстратом шостої реакції в циклі Кребса [8].

Перетворення ЯК в організмі пов'язано з продукцією енергії, необхідної для забезпечення життєдіяльності макроорганізму в цілому. При зростанні наванта ­ження на будь-яку з систем організму, підтримка її роботи забезпечується пере­важно за рахунок окислення ЯК. Потужність системи енергопродукції, що використовує ЯК, в сотні раз перевершує всі інші системи енергоутворення організму. Саме це і забезпечує широкий діапазон неспецифічної лікувальної дії ЯК та її солей [1, 4, 14].

Ендогенний рівень ЯК, як метаболіту людського організму в плазмі крові коливається від 1 до 6 мкг/мл. Вільна ЯК розповсюджена в природі: в значних кількостях (0,1–1,0 г/кг, або 0,8–8,0 ммоль/кг) міститься в незрілих ягодах, соку цукрового буряка, цукрового очерету, ріпі, в ревені, алое, глоді, суниці, каланхое, кропиві, чистотілі, полині та інших рослинах, а також в продуктах спиртового бродіння. ЯК є активним антигипоксантом направленої мітохондрі­альної дії. Окислення сукцинату в шостій реакції циклу Кребса здійснюється за допомогою сукцинатдегідрогенази, особливістю якої є локалізація на внутрішній поверхні мембран мітохондрій і незалежність її активності від рівня інтенсивності процесів окислювального фосфорування, що дозволяє зберегти енергосинтезуючу функцію мітохондрій в умовах ішемії та гіпоксії навіть при блокуванні цитохромної ділянки дихального ланцюга мітохондрій. Цей ефект ЯК обумовлений не тільки активацією сукцинатдегідрогеназного окислення, але і відновленням цитохром­оксидази [1, 4, 8].

Про ефективність використовування реамберіну в інфекційній клініці в комплексному лікуванні синдрому інтоксикації в першу чергу свідчить швидкість регресії і купування його ознак. До числа об'єктивних лабораторних тестів оцінки ступеню інтоксикації відноситься кількісна оцінка молекул середньої маси (МСМ) і напівкількісне визначення С-реактивного білка (СРБ).

МСМ – це гетерогенні групи речовин, в основному пептидної природи, молекулярна маса яких коливається в діапазоні 500 – 5000 Да. Окремі фракції МСМ володіють різною біологічною активністю: пригнічують синтез білка, викликають імунодепресію за рахунок пригнічення фагоцитарної активності нейтрофілів і функції лімфоцитів, змінюють проникність мембран і мембранний транспорт, порушують тканинне дихання, викликають цитотоксичну дію та порушують мікроциркуляцію [2].

Відомо, що СРБ є неспецифічним агентом, який продукований у відповідь на більшість форм тканинного пошкодження, інфекцію (вірусні та мікробні патогени) та запалення. Виявлення СРБ в сироватці крові та лікворі розглядається сьогодні не тільки як найчутливіший метод оцінки гострого запалення, але і як індикатор неврологічної патології [12].

Метою дослідження була оцінка ефективності використовування препарату «Реамберін 1,5% для інфузій» в комплексному лікуванні хворих на гострі менінгіти.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Дослідження здійснювалося в умовах відділень нейроінфекцій та реанімації і інтенсивної терапії обласної клінічної інфекційної лікарні м. Харкова, які є клінічною базою Харківської медичної академії післядипломної освіти. В обстеження було включено 50 пацієнтів з гострими менінгітами що поступили до стаціонару в екстреному порядку в середньотяжкому та тяжкому стані. У 23 хворих діагностовано гострий гнійний менінгіт (менінгококовий, пневмококовий, недиференційований), у 27 – гострий серозний менінгіт (герпетичний, недиференційований). Діагноз підтверджено на підставі клініко-лікворологічних, бактеріологічних, серологічних і молекулярно-генетичних досліджень (полімеразна ланцюгова реакція). Вік хворих коливався в межах від 17 до 70 років, переважали особи молодше 40 років (середній вік жінок 37 років, а чоловіків 25). В основному це були мешканці м. Харкова – 67% від загального числа хворих. Всім пацієнтам проводилося комплексне лікування, що включало етіотропну (антибактеріальну, противірусну) та патогенетичну терапію (об'єм внутрішньовенних інфузій коливався в середньому до 1 літра на добу). Хворі були розділені на 2 групи. У першу групу увійшли 30 пацієнтів з яких 13 з гнійним менінгітом і 17 з серозним менінгітом. Хворим цієї групи разом з етіотропним і патогенетичним лікуванням в програму інфузійної терапії був включений реамберін 1,5% в добовій дозі 400 мл розчину, який вводився по 20 – 30 крапель в хвилину протягом перших 4 діб перебування хворого в стаціонарі; побічних реакцій при введенні не спостерігалося. Друга група – група порівняння склала 20 хворих: 10 з них переносили – гнійний менінгіт, 10 – серозний менінгіт. Пацієнти цієї групи одержували інфузійну терапію без реамберіну.

Для оцінки ефективності проведеної терапії з участю реамберіну викорис­товували дані основних клінічних симптомів (лихоманка, головний біль, блювота, менінгеальні знаки) і терміни санації ліквору, а також динаміку маркерів ендогенної інтоксикації (МСМ, СРБ) в ЦСЖ. Зразки ЦСЖ відбирали в об'ємі 0,5 мл при проведенні діагностичної (під час вступу до стаціонару) і контрольної (в середньому на 10 день перебування в стаціонарі), спинномозкової пункції з використанням одноразових пункційних голок і стерильних апірогенних одноразових пробірок для попередження хибнопозитивних результатів.

Рівень МСМ визначали скринінг-методом в модифікації Н.І. Габриєлян і В.І. Липатовой [12], а СРБ – напівкількісним методом з використанням діагностичних наборів "Ольвекс діагностікум" (Санкт-Петербург, Росія). МСМ виражали в одиницях екстінкції, помножених на 1000 (од. екст.), а СРБ – в мг/л.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

На фоні комплексного лікування із застосуванням реамберінуу хворих на нейроінфекції основні клінічні симптоми хвороби зникали швидше ніж в групі порівняння (табл. 1). Так, головний біль, блювота, менінгеальні знаки (ригідність м'язів потилиці, симптоми Керніга та Брудзінського) у порівнянні з показниками в контрольній групі зникали раніше на статистично значущу величину (р<0,05). В той же час інфузія реамберіну істотно не вплинула на тривалість лихоманки та санацію ЦСР.

Таблиця 1

Примітка * - відмінність між показниками достовірна (р<0,05).

Через 7 днів після госпіталізації симптоми інтоксикації зберігалися у 30% хворих першої групи і у 50% осіб другої групи; менінгеальні знаки в 15% і 35% відповідно. Таким чином, виявлено достовірну відмінність тривалості основних клінічних симптомів гнійних і серозних менінгітів в результаті лікування реамберіном.

З метою вивчення ефективності реамберінунами також вивчалися показ­ники ендогенної інтоксикації. При цьому в гострому періоді було встановлено достовірне (р<0,05) підвищення рівня МСМ і СРБ у всіх пацієнтів в порівнянні з контролем. Максимальні показники МСМ і СРБ спостерігалися у хворих з гнійним менінгітом: МСМ – 348,96 од. екст. і СРБ – 3,3 мг/л. У хворих, які одержували реамберін, після лікування концентрація МСМ зменшилась на 30% і склала в середньому 225,4 од. екст., а СРБ на 80% і склала в середньому 0,38 мг/л, тоді як у пацієнтів порівняння – МСМ зменшилась на 18% і СРБ на 72% відповідно (табл. 2).

Таблиця 2

Підвищений вміст МСМ і СРБ в лікворі хворих ОМ, свідчить про порушення проникності гемато-енцефалічного бар'єру і циркуляції в ньому продуктів розпаду патогенів бактеріального та вірусного походження, а також є проявом системної запальної реакції. Швидке зниження МСМ і СРБ в розглянутих випадках обумовлено активною дезінтоксикаційною терапією, що проводилася в стаціонарі за участю реамберіну, який призначався при стартовій терапії.

Дані, що одержані в ході цього дослідження, дозволяють намітити деякі напрямки подальших досліджень по вивченню ефективності реамберіну у хворих на нейроінфекції. Зокрема, нами вже проводиться визначення рівня альбуміну, як показника нутрітівного статусу організму, а ТNFα як цитокіну який перший виробляється у відповідь на надходження ендотоксину в кров і ЦСР, а також IL-6 як цитокіну, що безпосередньо стимулює виробітку СРБ. Таким чином одержані перші результати, свідчать про позитивний вплив реамберіну на динаміку інфекційного процесу у хворих на гострі менінгіти.

ВИСНОВКИ

1. Включення реамберіну в комплексну терапію хворих на гострі гнійні та серозні менінгіти сприяло більш швидкій та вірогідній регресії симптомів інтоксикації та одужанню хворих.

2. Внутрішньовенна інфузія 1,5% розчину реамберіну в об'ємі 400 мл добре переноситься хворими з гострими менінгітами.

3. Позитивний ефект реамберіну при лікуванні хворих на гострі гнійні та серозні менінгіти може бути рекомендований як засіб патогенетичної терапії.

Література

1. Антюфьев В.Ф., Балазович А.В., Савельев О.Н. Реамберин – базовый раствор для инфузионной терапии а практике восстановительной медицины // Вестник Санкт – Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. – 2003. – № 3 – С.107 – 110.

2. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Лабораторный тест степени интоксикации – количественное определение молекул средней массы // Лабораторное дело – 1984. – № 3 – С.138-140.

3. Деконенко Е.П., Кареткина Г.Н. Вирусные и бактериальные менингиты // Русский Медицинский Журнал. – 2000. – Т.8. – №13-14 – С.78-83.

4. Исаков В.А., Сологуб Т.В., Коваленко А.В., Романцов М.Г. Реамберин – в тера­пии критических состояний. Руководство для врачей. СПб.: Изд-во СП Минимакс, 2001. – 156с.

5. Кононенко В.В., Руденко А.О., Крамарєв С.О., Чепкий Л.П., Ярош О.О. та інші. Менінгококова інфекція та бактеріальні менінгіти: клініка, діагностика та інтенсивна терапія : Метод. рекомендації. – МОЗ України, Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Громашевського АМН України. – Київ, 2004. – 32 с.

6. Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н. Менингиты и энцефалиты. – СПб.: Фолиант, 2003. – 128 с.

7. Мікробіологічна діагностика менінгококової інфекції та гнійних бактері­альних менінгітів: Методичні вказівки, затверджені Наказом МОЗ України №170 від 15.04.2005 р. – Київ, 2005. – 42 с.

8. Оболенский С.В. Реамберин – новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний: Методические рекомендации. – СПб., 2002. – 23с.

9. Сачек М.М. Патогенетические аспекты синдрома интоксикации при вирус­ных и бактериальных менингитах и менингоэнцефалитах: Автореф. дисс. … д. мед. н.:14.00.10. – Москва, 2000. – 36 с.

10. Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко Н.В. Бактериальные менингиты у детей. – М.: Медицина, 2003. – 320 с.

11. Сорокина М.Н., Скрипченко Н.В. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей. – М.: Медицина, 2004. – 416 с.

12. Титов В.Н. Диагностическое значение повышения уровня С-реактивного бел­ка в «клиническом» и «субклиническом» интервалах // Лабораторное дело – 2004. – № 6 – С.3 – 9.

13. Цинзерлинг В.А., Чухловина М.Л. Инфекционные поражения нервной систе­мы: вопросы этиологии, патогенеза и диагностики. Руководство для врачей многопрофильных стационаров. – СПб.: «ЭЛБИ-СПб», 2005. – 448 с.

14. Яковлев А. Реамберин в коррекции гиперкатаболизма и эндотоксикоза // Врач – 2005. – № 6 – С.43 – 44.