Введение

Лечение больных с тяжелыми гнойно-септическими осложнениями забо­ле­ваний органов брюшной полости представляет одну из актуальных задач медицины критических состояний. Применительно к тяжелым формам перито­нита в последние десятилетия прочно утвердилась концепция септического шока и синдрома полиорганной недостаточности (СПОН).

В последние годы накапливается все больше сведений, что эндотоксикоз и развивающиеся грубые нарушения метаболизма являются главным патогенети­ческим звеном тяжелых форм перитонита и СПОН.

Это служит обоснованием разработки и применения патофизиологически обоснованных методов коррекции гомеостаза и считается в настоящее время основным направлением снижения общей летальности при перитоните.

Одно из основных мест в формировании эндотоксикоза и СПОН отводится нарушениям метаболизма клетки [1-3, 5, 10, 13, 15]. Формирование гипокси­ческих повреждений при перитонеальном эндотоксикозе зависит от многих факторов: нарушения легочной оксигенации, контрактильности миокарда, пери­фери­ческой микроциркуляции, синдрома гиперкатаболизма-гиперметаболизма и развития патологии тканевого метаболизма [4, 11, 14]. Однако независимо от вида гипоксии в основе всех характерных для нее нарушений лежит недоста­точность главной клеточной энергообразующей системы митохондриального окислительного фосфорилирования [1, 12]. В связи с этим разработка методов фармакологической коррекции внутриклеточного метаболизма при критических состояниях любого генеза приобретает особую значимость.

Одним из перспективных направлений интракорпоральной детоксикации является использование инфузионных антигипоксантов, несомненная эффектив­ность которых при критических состояниях доказана многими исследователями. В России в настоящее время зарегистрировано три инфузионных препарата, содержащих субстратные антигипоксанты – мафусол (15 г фумарата/л раствора), реамберин (15 г сукцината/л раствора) и стерофундин (1,5 г малата/л раствора).

Среди этих препаратов особое место занимает реамберин — первый пре­парат, содержащий стабильную растворимую форму сукцината — аниона янтар­ной кислоты. Превращение янтарной кислоты в организме связано с продукцией энергии, необходимой для обеспечения жизнедеятельности. Она является продуктом пятой и субстратом шестой реакции в цикле Кребса. Янтарная кис­лота является стимулятором синтеза восстановительных эквивалентов в клетке, обеспечивая поддержание метаболизма всех органических кислот цикла Кребса. Эндогенное и экзогенное пополнение клеточного пула сукцината способствует снижению уровня содержания органических кислот в крови с восстановлением их клеточной утилизации, экскреции кислых продуктов обмена из организма, что указывает на стимулирование аэробной фазы тканевого дыхания. Биологическое значение данного явления заключается в быстром ресинтезе АТФ клетками и в повышении их антиоксидантной резистентности.

Но главные преимущества сукцината перед другими метаболическими субстратами наиболее ярко проявляются в условиях гипоксии, на начальных этапах которой продукция эндогенного сукцината и скорость его окисления возрастает. При декомпенсации эндогенной продукции янтарной кислоты насту­пает торможение цикла трикарбоновых кислот (ЦТК), активация анаэробного гликолиза. В этот момент и до развития необратимых биохимических повреж­дений возникает зависимость восстановления энергообмена от сукцината, в том числе и от экзогенного его поступления. В этих условиях при нарастании физио­логического содержания янтарной кислоты отмечается ускорение реакций цикла трикарбоновых кислот (фумаровой, яблочной и др.), снижение концентрации лактата и цитрата, накапливающихся в клетках при гипоксии, восстанавливается уровень эндогенного НАД, от содержания которого зависят скорости протекания начальных реакций ЦТК. Результатом этих процессов является восстановление потребления кислорода тканями за счет усиления транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий.

В экспериментах in vivo было показано, что применение сукцината приво­дило к прироступотребления кислорода тканями и увеличению продукции углекислоты, воды и тепла. С противогипоксическим действием сукцината тесно связано и его предупреждающее и корригирующее действие на процессы свободнорадикального окисления. Стабилизации системы ПОЛ/АОС способ­ствует и стимулирующее действие сукцината на синтез церулоплазмина – белка, составляющего лабильную антиоксидантную систему организма.

К дополнительным, но не менее важным эффектам экзогенного сукцината относят стимуляцию сукцинатоксидазного окисления янтарной кислоты с вос­ста­нов­лением ее потребления в дыхательной цепи митохондрий и возрастанием активности антиоксидантной функции глутатиона, а также стимуляцией белкового метаболизма.

Ключевая роль сукцината среди всех субстратов цикла Кребса определяет и его значительный вклад в предупреждение реперфузионных повреждений в условиях нарушенного кислородного баланса.

Второй патофизиологической основой возникновения критических состоя­ний является эндотоксикоз, обусловленный наличием в организме в необычных количествах токсических веществ или ядов. Развивающаяся гипоксия является причиной избыточного накопления промежуточных продуктов обмена, приводя к прогрессированию эндотоксикоза. Кроме того, поступающие извне ксено­биотики, в том числе и микробного происхождения, определяют самостоятельно развивающиеся нарушения всех звеньев системы транспорта кислорода и мета­бо­лизма, что делает изучение и последующее клиническое применение анти­гипо­ксантов у больных перитонитом патогенетически обоснованным и перспективным.

Скорость окисления субстратов цикла Кребса возрастает при эндогенных интоксикациях. В условиях эндотоксикоза пополнение пула интермедиатов цикла Кребса, в том числе и экзогенное, является необходимым для восстанов­ления и последующего поддержания темпов энергообразования, соответ­ствую­щих потребностям организма, органов, тканей и клеток.

Как известно, печень и эндотелий являются основными местами метабо­лизма ксенобиотиков. Именно эти органы и становятся мишенью эндотоксикоза с последующим развитием СПОН. Известная высокая скорость протекания метаболических процессов в печени (в покое – 30% энергопроизводства в органе весом не более 1,5% массы тела) подразумевает и их уязвимость при развитии гипоксии. Выявленная в первую очередь гепатотропность препаратов, содержа­щих янтарную кислоту, по-видимому, и является одной из причин коррекции эндотоксикоза при их включении в комплекс интенсивной терапии критических состояний.

Таким образом, в основе универсального лечебно-профилактического дей­ствия янтарной кислоты и ее соединений лежит модифицирующее влияние на процессы тканевого метаболизма – клеточное дыхание, систему ПОЛ/АОС, син­тез белков. При этом эффекты экзогенного введения янтарной кислоты зависят от дозы антигипоксанта, режима его введения и исходного функционального состояния тканей, а конечный результат выражается в оптимизации параметров их функционирования. Такие свойства сукцината являются основой патофизио­логи­ческого обоснования назначения реамберина больным перитонитом и дифференцированного подхода к его дозировке.