Кировская государственная медицинская академия
Кировская городская клиническая больница № 1. г. Киров

Системный анализ
клинико-фармакоэкономической эффективности реамберина
при ишемическом инсульте

Н.К, Мазина, В.П. Сухоруков, Д.В. Попов, Л.В. Токарева, М.А. Шерман

Ишемические поражения мозга преобладают среди цереброваскулярной патологии [2]. Имеется множество эффективных, но дорогостоящих нейро­протекторов с метаболическим и вазорегулирующим действием [5, 9]. Однако, ограниченные ресурсы здравоохранения и, часто, финансовая несостоятельность пациентов затрудняют их широкое применение. Фармакоэкономический анализ типичной практики ведения больных с ишемическим инсультом свидетельствует о высоких затратах курсового лечения [3]. Это связано с количеством дней про­ве­денных в отделении интенсивной терапии и реанимации (ОИТиР), ослож­нениями из-за госпитального истощения, длительностью пребывания в стацио­наре, применением дорогостоящих современных препаратов [2-5,12]. Высокая частота постинсультной инвалидизации и ее неблагоприятные социально-экономи­ческие последствия для пациента, его близких и общества диктуют необходимость новых медикаментозных противоинсультных схем не только более эффективных клинически, но и доступных экономически.

Повреждение мозга при ишемии обусловлено каскадом патобиохими­ческих перестроек в условиях экстремальных энергозапросов ткани из-за гипо­ксии [2, 5, 9, 12, 14]. Энергопродукция, зависимая от обмена янтарной кислоты, играет ключевую роль в сохранении метаболического гомеостаз нервной ткани, как на разных этапах адаптации к ишемии, так и при фармакологической коррекции гипоксии [14]. Несостоятельность сукцинатзависимой биоэнергетики вследствие торможения сукцинатдегидрогеназы (СДГ), напротив, приводит к каскаду необратимых повреждений нервных клеток [14]. Согласно доклини­ческим данным развитие патологии можно сдержать с помощью интенсивного введения экзогенной янтарной кислоты (в виде солей) [7]. Средством, обладаю­щим универсальным полиорганным энергопротекторным действием является реамберин (Р) – плазмозаменитель на основе янтарной кислоты [1,11]. Опубли­кованные сведения о фармакодинамике этого препарата [1], наши собственные наблюдения [13], а также данные о фармакоэкономических эффектах других средств, содержащих митохондриальные субстраты [8], позволяют предположить, что введение Р в схему лечения пациентов в острый период ишемии мозга не только усилит клинический эффект [11], но и снизит затраты на лечение.

Для объективной оценки действия реамберина по всей совокупности неод­но­род­ных признаков необходим системный анализ сложных взаимодействий входных факторов и разнородных параметров-откликов.

Цель работы состояла в изучении эффективности Р при ишемическом инсульте с использованием многомерного факторного анализа клинических и фармакоэкономических показателей и условиях неоднородности и многообра­зия клинических данных.

Материалы и методы. В ходе ретроспективного клинико-экономического исследования по методу «анализ стоимости болезни» и «анализ затраты-эффективность» [3, 10] сопоставляли две схемы ведения пациентов с диагнозом «ишемический инсульт» подтвержденным клинически и нейровизуализационно, впоследствии выписанных из стационара. Больные поступали в отделение интенсивной терапии и реанимации (ОИТиР) в первые 48 часов от начала заболевания. Случайным образом формировали группу из 76 пациентов. 43 получали препараты типичной практики (ПТП), а 33 пациентам к препаратам типичной практики в ОИТиР добавляли Р (ПТП+Р). При поступлении группы были симметричны по тяжести состояния и основным неврологическим симпто­мам (табл. 1). Эффективность лечения оценивали по совокупности параметров-откликов, фиксированных в историях болезни и отражающих динамику состоя­ния пациентов при поступлении в стационар и при выписке.

Прямые медицинские затраты на ведение пациентов в стационаре рассчи­ты­вали, включая стоимость койко-дня в ОИТиР, в неврологическом отделении (по данным экономического отдела больницы), затраты на лекарства.

Цены на лекарственные средства были взяты из прайс-листа регио­нального дистрибъютоpa медицинских препаратов «Протек». Все экономичес­кие данные соответствовали периоду наблюдений 2004-2005 гг. При статисти­ческой обработке результатов матрицу исходных данных размерностью 152*43 поэтапно анализировали в модуляхANOVA/MANOVA, Nonparametric statistics, Principal components &Classification Analysis ППП STATISTICА 6,0.

В качестве группирующих факторов выделяли признаки «тип фармако­терапии» (ПТП и  ПТП+Р) и «период наблюдения (до лечения, при выписке). Редукцию многомерной информации проводили методом главных компонент (ГК) до первых двух факторов F₁ и F₂ поглощающих максимум дисперсии исходного массива данных [6].

Результаты и их обсуждение. Клиническая результативность двух меди­ка­ментозных схем при попарном сопоставлении групп при выписке оказалась практически одинаковой (табл. 2). Артериальное давление (основной фактор риска острой недостаточности мозгового кровообращения) у большинства паци­ентов при выписке нормализовалось, как по средним величинам, так и по частоте встречаемости его оптимальных значений.

Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) также указывал на состояние либо «легкой тяжести», либо «нормы» практически у всех пациентов. Однако, данные общего анализа крови показали, что в группе ПТП+Р выраженность воспалительных процессов была несколько ниже, чем в контрольной.

Неврологическая симптоматика при выписке также указывала на наличие тенденции более существенного клинического эффекта у пациентов ПТП+Р. В этой группе доля пациентов, выписанных с остаточными нарушениями речи и двигательной активности, были на 11 и 14% ниже, чем при традиционном лечении. Применение Р препятствовало нарушениям функции печени (активность АЛТ и ACT за период лечения изменялась минимально) и повреждению гепатоцитов (коэффициент Де Ритиса) из-за ксенобиотической нагрузки лекарствами в критический период при лечении в ОИТиР. В отличие от группы ПТР+Р в группе ПТП 16% пациентов повторно направлялись в ОИТиР с осложнениями. Как показал дальнейший анализ, Р способствовал повышению клинической эффективности лечения на фоне более коротких сроков пребывания в стационаре (табл. 3).

*Примечание:
р – уровень статистической значимости межгрупповых различий по критериям Монна-Уитни, t-Стьюдента, Хи-квадрат, в зависимости от типа распределения.
НД – различия статистически недостоверны.

Пациенты, получавшие дополнительно Р, переводились из ОИТиР в среднем на 24 часа раньше (диапазон максимального времени пребывания у группы ПТП+Р почти в три раза короче). Время пребывания в неврологическом отделении и общая длительность госпитализации у пациентов этой группы также сокращались в среднем на 5 суток, а минимальные, максимальные и наиболее часто встречающиеся сроки госпитализации указывали на еще более существенные различия (до 10 суток).

Согласно фармакоэкономическому анализу при использовании Р затраты на лечение также существенно уменьшались (табл. 3).

*Примечание:
Значение некоторых параметров не подчинялись нормальному распределению, поэтому для более четкого выявления деталей межгрупповых различий приведены не только сред­ние величины (М) с ошибкой средней (m), но и минимальные (min), максимальные (mах) и наиболее часто встречающиеся значения параметров (Мо). Курсовая доза Р в группе ПТП+Р (в виде внутривенных инфузий по 400 мл/сут) составила 2200±560мл (min – 800; max – 6400) Мо 1200мл. В группе ПТП+Р дополнительные затраты на введе­ние Р в среднем составили на курс лечения 1 пациента 831±179 рублей, (min – 288; max – 2304) Мо – 432 рубля.

Усредненная стоимость пребывания пациентов обеих групп в ОИТиР оказалась почти одинаковой, однако наиболее часто встречающиеся затраты и максимум их значений различались в пользу группы ПТП+P на 3308 и 9924 рубля за курс лечения, соответственно. Согласно анализу стоимости болезни по методу минимизации затрат [3,10] использование Р в схемах традиционного медикаментозного ведения пациентов с ишемическим инсультом снижало общую стоимость лечения. Структура затрат на лекарственные средства для дости­жения необходимого клинического эффекта на фоне Р изменялась: максимальные затраты на антибиотики по группе ПТП+Р и типичная их стоимость оказались ниже. Затраты на гипотензивные средства, антикоагулянты и средства инфузионно-трансфузионного сопровождения в этой группе также уменьшались. По средней стоимости нейропротекторов группы статистически не различались, но основные характеристики ряда данных свидетельствовали об уменьшении затрат и на этот тип препаратов у большинства пациентов группы ПТП+Р. Таким образом, введение Р в схему типичной медикаментозной прак­тики при ишемическом инсульте обеспечивало высокую клиническую эффек­тив­ность вмешательства с сокращением сроков выхода из критического состо­яния и постишемической реабилитации в стационаре, снижение ксенобио­тической нагрузки на печень, уменьшением расходов на медикаменты и общую медицинскую услугу.

Фармакоэкономический анализ, проведенный по методу «стоимость – эффективность» [3, 11], показал, что коэффициент CER (costeffectiveness ratio), рассчитанный как величина затрат в рублях на единицу эффекта в группе ПТП+Р снижен примерно вдвое (табл. 4). Следовательно, взаимодействие факто­ров, обеспечивших повышение клинико-экономической эффективности Р обусловило снижение затрат на достижение единицы клинического эффекта. У пациентов в критическом постинсультном состоянии, сопровождающемся мощ­ной дизрегуляцией, гипоксией и энергодефицитом, реализовалось полиорганное энергопротекторное действие Р.

Его благотворные эффекты проявились на разных уровнях биологической интеграции и обеспечили ускорение выздоровления и фармакоэкономическую эффективность. В ходе факторного анализа это многокомпонентное сложное явление формально представили как триаду «больной организм – базисные сред­ства лечения – реамберин и в обобщенном виде оценили эффективность Р с позиций многомерности, учитывающей сложность взаимодействий входных факторов и неоднородность параметров – откликов.

Факторный анализ разнородных и разнонаправлен пых параметров-откликов позволил выявить связи между ними и группирующими признаками «период наблюдения» и «тип фармакотерапии» (рис. 1). ГК F₁ и  F₂ поглощали 58% дисперсии массива. По факторным нагрузкам F₁ (47% дисперсии массива) ассоциировалась с «периодом наблюдений». Ее интерпретировали как вектор саногенеза.

F₂ (11% дисперсии массива) ассоциировалась с «типом фармакотерапии» и играла вспомогательную роль. Показатели-отклики оказывали разные фактор­ные нагрузки на F₁ и F₂ Поэтому все пациенты (они формально представлены точками с координатами по осям F₁ и F₂) были «организованы» в виде компактных сообществ, характеризующие группы сравнения до лечения и при выписке. Согласно вектору саногенеза (по F₁) основное сгущение точек, характеризующих пациентов до лечения, находилось в отрицательной области или возле нуля. При выписке большинство точек перемещалось в область поло­жительных значений, причем общность ПТП+Р оказалась более продвинутой вправо по F₁ чем группа ПТП, что свидетельствовало о более высокой эффектив­ности лечения и ускорении выздоровления. Таким образом, при многомерном представлении пациентов по совокупности клинических параметров, группы сравнения дифференцировались по типу фармакотерапии и ее эффективности.

Многомерная оценка фармакоэкономической эффективности вмеша­тель­ства по совокупности всех показателей подтвердила лидирующее положение группы, получавшей Р (рис. 2). Массив фармакоэкономических данных редуци­ровали до F₁ и F₂, поглотивших 74% дисперсии. Факторные нагрузки экономи­ческих показателей на F₁ (46% дисперсии) преобладали. Ее интерпретировали как вектор «фармакоэкономического преимущества» (рис. 2. А)

Формальное представление пациентов при выписке в координатах F₁ и F₂, характеризующих затраты на лечение, свидетельствовало об экономии ресурсов в группе получавшей Р (рис. 2. Б). Точки группы ПТП собирались в обширное сгущение, превосходящее по площади группу ПТП+Р, которая была смещена правее по F₁ что свидетельствовало об экономическом эффекте Р.

Схемы назначений и анализа в группах пациентов с ишемическим инсуль­том были симметричными, отличия касались лишь применения Р. Следо­ва­тельно, межгрупповые различия клинической и фармакоэкономической эффек­тив­ности результатов лечения обусловлены именно многогранным воздействием этого инфузионного энергопротектора. Системный подход как методологи­чес­кий анализ многомерного уровня, позволил учесть неоднородность информации, многообразие связей между клиническими, фармакологическими и экономичес­кими элементами формализованной триады «пациент – базисная терапия – энергопротектор» и сравнить группы пациентов в зависимости от этапа лечения, типа и эффективности фармакотерапии. Группам пациентов с ишемическим инсультом практически одинаковым по тяжести состояния при поступлении в стационар, была оказана клинически эффективная медицинская неврологическая помощью. На фоне дополнительного применения Р неврологическая динамика была более благоприятной, повреждения детоксицирующей системы печени минимизированы, а сроки выздоровления – существенно снижены. Ведущий фармакодинамический компонент препарата Р – янтарная кислота, обладающая полиорганным энергопротекторным действием, способствовала мобилизации адаптивных ресурсов организма при восстановлении в постинсультный период и обеспечивала фармакодинамическое потенцирующее взаимодействие базисных средств, а также существенное снижение стоимости лечения.

Вывод, Схема фармакотерапии ишемического инсульта с применением реамберина обладает более высокой клинической и экономической эффектив­ностью, что позволяет отнести ее к доминирующей клинико-экономической альтернативе.

Пояснения к рис. 1:

А – Факторные нагрузки на F1 и F2 множественных корреляции параметро-откликов, характе­ризующих клиническую эффективность лечения, их информа­тивность в отношении диффе­рен­ци­ровки групп сравнения. К значимым отнесены маркерные показатели, у которых факторные нагрузки на F1 и F2 превышают 0,5 (пограничная область обозначена пунктиром).

Б – представление пациентов до и после лечения в пространстве многомерных факторов клини­ческой эффективности типа фармакотерапии. 1 группа – ПТП; 2 – группа ПТП±Р.  По F1 – стрелкой указан вектор саногенеза (клинического преимущества).

Пояснения к рис. 2:

А – информативность экономических параметров-откликов, согласно их факторным нагруз­кам на ГК.

Б – фармакоэкономические характеристики пациентов после разных схем вмешательства при выписке. 1-группа ПТП; 2 – группа ПТП+Р. Стрелкой обозначен вектор «экономического преимущества».

Список литературы:

1. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина (очерк): Пособие для врачей. СПб., 2005.- 44 с.

2. Виленский Б.С. Инсульта СПб., 1995. – 288 с.

3. Воробьев И. А., Степная И. Ж., Авксентьева М.В. Анализ типичной практики ведения больных с ишемическим инсультом // Пробл. станд. в здравоохр.- № 3.- С. 30-35.

4. Гаджиева Н.Ш., Лепдерман И.Н., Белкин А.А., Солдатов А.С. Госпитальное истощение у больных с церебральным инсультом//Специализированная помощь. Екатеринбург 2005.- С. 334-337.

5. Гусев Е.И., Скворцова В.М., Ишемия головного мозга. M. Медицина, 2001.-327 с.

6. Дубров А.М. Мхитарян B.C., Трошин Л.И. Многомерные статистические методы. М.: Финансы и статистика 2000.- 352 с.

7. Заржецкий Ю.В., Мутускина Е.А., Трубина И.Е. Влияние сукцината натрия на функциональные, биохимические и морфологические показатели восста­нов­ления ЦНС у крыс после 10-минутной остановки кровообращения. М.: Пущино, 1997.-С. 96-103.

8. Мазина Н.К., Хазанов В. А. Регуляторы энергетического обмена и оптимизация затрат на медикаментозные вмешательства // Фарматека. 2004.-№7.- С. 34-87.

9. Одинак М.М., Вознюк И.А., Янишевский С.И. Ишемия мозга. Нейропротек­тивная терапия. Дифференцированный подход. СПб.: ВмедА, 2002.- 77 с.

10. Петров В.И. Общая фармакоэкономика. // Прикладная фармакоэкономика / Под ред. В.И. Петрова. - М.: ГЭОТАР - Медицина, 2005.- С. 7-25.

11. Привалов А.А., Холманских Н.В., Обухов Н.Г., Свиридова Л.К. Применение реамберина в лечении больных с нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу //Консилиум. - 2005 -№ 4.-С. 28-29.

12. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1088.- 287 с.

13. Сухоруков В.П., Мазина Н.Ж. Булдаков А.В. Фармакоэкономическая оценка препарата энергопротекторного типа – реамберина в периоперационном обеспечении резекций печени //Вестн. интенс. терапии.- 2005.- № 5, Приложение. - С. 68-69,.

14. Хазанов В.А. Роль системы окисления янтарной кислоты в энергетическом обмене головного мозга: Автореф. дис… д.м.н., Томск, 1993.- 84 с.