КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КАРНИТИНА

Метаболическая роль карнитина была рас­шифрована в течение последних 30 лет, причем значительная часть наших знаний о его биохи­мических особен­ностях и терапевтической эф­фективности получена из клинических наблюде­ний за пациентами, страдающими от карнитиновой недостаточности или различных митохондриальных патологий. Основная функция карни­тина — энергетическая. Поэтому при снижении его биодоступности или ослаблении активности карнитинзависимых трансфераз нарушается про­цесс окисления жирных кислот, что, исходя из клинической точки зрения, приводит в наиболее серьезных случаях к опасным для жизни нару­шениям в скелетных и сердечной мышцах.

Лечение первичной и вторичной КН долгое время оставалось серьезной проблемой, главным образом в связи с трудностью диагностики КН и нарушений метаболизма карнитина. Однако в последние годы в этом аспекте наметился замет­ный прогресс и сегодня адекватная диагностика и достаточный клини­чес­кий опыт лечения пациен­тов с различными типами КН позволяют эф­фективно выводить из патофизиологических со­стояний, связанных с дефицитом карни­тина.

Как уже отмечалось, первичная КН вызы­вается мутацией в гене карнитинового транспор­тера OCTN2 [31,36]. Патология транспорта кар­нитина приводит к выбросу его в мочу и сниже­нию его внутриклеточного накопления. Началь­ные симптомы появляются в возрасте от 1 меся­ца до 7 лет. Клинические проявления довольно разнообразны. К сожалению, первым проявле­нием бессимптомного течения болезни при пер­вичной КН может быть внезапная смерть [37]. Для детей раннего возраста типично наличие ост­рой энцефалопатии, сопровождающейся гипокетозными гипогликемическими эпизодами. Если не принимать карнитин, то могут последовать повторяющиеся приступы энцефало­патии. У больных с первичной КН развивается прогрес­сирующая кардио­мио­патия, которая обычно при­сутствует в более позднем возрасте. Сердечная функция не реагирует на инотропы или диуре­тики, тогда как применение карни­тина ведет к выраженному клиническому эффекту. Еще од­ним проявлением КН являются слабость и атро­фия мышц, которые могут сопровождаться сер­дечной недостаточностью или присутствовать са­мостоятельно. Первичная КН может вызывать нарушение желудочно-кишечной моторики с по­вторяющимися присту­пами боли в желудке и диареей. Другими проявлениями болезни явля­ются гипо­хромная анемия и повторяющиеся ин­фекции. При первичной КН может наблюдаться также резкое снижение уровня карнитина в мыш­цах при нормаль­ном его содержании в сыворот­ке. Симптомы мышечной КН наблюдаются в первые годы жизни, но они могут появиться и позднее в течение второй или третьей декады. Больные могут ощущать мышечную слабость раз­личной сте­пени, непереносимость физических нагрузок или миалгию.

Вторичная КН встречается достаточно часто и ее причины, как уже отмечалось, более много­образны. Она наблюдается при некоторых гене­тически детерминированных нарушениях обмена веществ, в том числе органических аци­де­миях, патологии транспорта и окисления жирных кис­лот, а также аминокислот с разветвленной цепью [38]. В этих случаях низкий уровень карнитина в крови и тканях обусловлен этерификацией зна­чительной части запасов карнитина, что снижает накопление специфических производных ацил-СоА, вызывающих ферментативный дефект.

Пе­ренос неметаболизируемого ацильного остатка от СоА к карнитину имеет 2 главных преимуще­ства:

1. CoASH становится доступным для дру­гих необходимых окисли­тельных метаболических процессов;


2. производные ацил-СоА большей частью сосредоточены внутри мито­хондриального матрикса и не способны проникать через мем­браны, в то время как эфиры карнитина не толь­ко могут выходить из мито­хондрий, но также выводятся в кровяной поток и, в конечном сче­те, экскретируются в мочу.

Повышенное содер­жание специфических ацилкарнитинов в плазме или моче может быть характерным диагности­ческим маркером для некоторых наслед­ственных заболеваний обмена веществ, например изовалериановой или пропионовой ацидемии. Такой ана­лиз должен стать стандартным в клинической практике.

Признаки приобретенного вторичного карнитинового дефицита сходны с метаболически­ми изменениями, описанными для первичных карнитинзависимых дефектов. Различные приобре­тенные заболевания или неблагоприятные усло­вия могут сопровождаться нарушениями гомеостаза карнитина. Цирроз печени, гепатит, хрони­ческая почечная недостаточность, диета с низ­ким содержанием карнитина (например молочно-яично-вегетарианская диета), синдром пони­жен­ного всасывания, недоношенность плода мо­гут вызвать вторичную КН [39, 40]. Повышен­ное выведение карнитина с мочой и снижение его уровня в тканях наблюдается при почечном тубулярном ацидозе, синдроме Фанкони [28, 40], а также в условиях повышенного катаболизма, присутствующего у больных с тяжелыми заболе­ваниями.

Особо следует отметить вторичную КН у больных, находящихся на долговременном (пе­риодическом) гемодиализе, поскольку при диализе карнитин и большинство его предшествен­ников удаляются из кровеносной системы. На­рушенный синтез карнитина в почках также спо­собствует появлению КН у пациентов с почеч­ной недостаточностью, находящихся на диализе. В ряде исследований было выявлено, что у таких пациентов может быть нормальный уровень кар­нитина в плазме, но при этом всегда имеется заметный дефицит в мышцах, который проявля­ется мышечными спазмами, судорогами, астенией. У некоторых пациентов развивается кардиомиопатия (вплоть до сердечной недоста ­точности), часто отмечается также липопротеинемия и гипер­тригли­цериде­мия. Лечение карнитином в боль­шинстве случаев приводит к клини­ческому и био­химическому улучшению, а также к восстанов­лению нормальной концентрации различных фракций карнитина в ткани и крови. В ряде ис­следований было показано, что пероральный при­ем карнитина значительно повы­шает показатели гематокрита (с 25,5 до 37,3%), увеличивает ко­личество эритроцитов и концентрацию гемо­глобина. Применение карнитина позволяет зна­чительно снизить (более чем на 30%) количество эритропоэтина, принимае­мого для поддержания уровня гематокрита в терапии анемии, возника­ющей у больных на фоне гемодиализа [41]. Фар­макологическая коррекция карнитином снижает риск нарушения функций сердечно-сосудистой системы, которое часто наблюдается у пациентов с хроническим гемодиализом. В настоящее вре­мя при хроническом и остром гемодиализе реко­мендуется назначение карнитина (после проце­дуры внутривенно вводится от 2 до 4 г), что значительно улучшает качество жизни пациента [42].

Дефицит карнитина в тканях во многих слу­чаях может быть связан с нарушением питания, поскольку его уровень в организме зависит не столько от эндогенного синтеза, сколько от по­ступления с пищей карнитина и аминокислот­ных предшественников его биосинтеза, а также некоторых витаминов. Только около 10% общей потребности в карнитине удовлетворяется за счет собствен­ного синтеза в организме. При этом для образования только 1 г карнитина необходимо около 30 г белка в качестве источника двух неза­менимых амино­кислот – лизина и метионина. Если диета включает в себя слишком малые ко­личества карнитина и белка, то при высоком уровне энергетических потреб­ностей происходит нарушение азотистого баланса. Причинами на­рушения поступ­ле­ния карнитина в организм мо­гут быть пониженное питание (голод), синдром нарушенного всасывания (мальабсорбция), забо­левания кишечника, приводящие к нарушению всасывания, парентеральное питание и искусст­венное вскармливание (у новорожденных). Не­которые болезни, стрессы, беременность и кор­мление грудью, интенсивные физические нагрузки могут значительно повысить потребность в карнитине и требуют дополнительного его поступ­ления за счет питания или потребления карнитинсодержащих препаратов. Нарушение поступ­ления карнитина с пищей, особенно у новорож­денных и детей до 3 лет, у которых интенсив­ность биосинтеза составляет лишь 12% от био­синтеза взрос­лых, может привести к его дефи­циту. Недоношенные новорожденные имеют до­полнительный риск развития КН, поскольку у них ослаблен процесс реабсорбции карнитина на уровне проксимальных ренальных тубул, а био­синтез карнитина резко ограничен в связи с не­большой мышечной массой. Развитие "функцио­нальной" КН в отдельные периоды жизни яви­лось патогенетическим основанием назначения карнитина.

Показан высокий анаболический эффект у 20%-го водного раствора карнитина ("Элькар") при его пероральном применении. В одном из исследо­ваний, под наблюдением находились не­доношенные дети, в том числе с массой тела при рождении менее 1500 г, у которых отмечалось снижение уровня карнитина. У детей, принимав­ших указанный препарат, повысился аппетит, происходила ежемесячная прибавка веса и уве­личения роста, причем наиболее выраженной она была у детей с массой тела при рождении менее 1000 г. Отмечено повышение двигательной ак­тивности и улучшение реакции захвата предме­тов. Кроме того, достаточный уровень карнити­на оказывал поддержку в полноценном развитии легких [43].

В другом исследовании, проведенном также в России, было отмечено, что "Элькар" способ­ствует прибавке веса и у детей доношенных, но родившихся с малой массой тела (менее 2500 г). При этом также повышался коэффициент усвое­ния белка и увеличивался уровень белка сыво­ротки крови. На фоне лечения ни у одного ре­бенка не развилась ранняя анемия и повысился уровень гемогло­бина [44]. Эти данные свидетель­ствуют о больших возможностях карнитина в коррекции состояния недоношенных детей и це­лесообразности его назначения всем детям в пер­вые месяцы жизни.

Вторичная КН обнаруживается у больных при длительной терапии различными препарата­ми, метаболизм которых приводит к образова­нию органи­ческих кислот. Клинические иссле­дования показали, что у больных, принимаю­щих вальпроаты, отмечается значительное снижение содержания свободного и общего карни­тина в плазме, по сравнению с группой боль­ных, получающих другие противосудорожные препараты. Это связано, в первую очередь, что образуется вальпроил-СоА, вызывающий секвестирование свободного СоА и накопление соот­ветствующего ацил-СоА, а карнитин, выступая в качестве модулятора, выводится с мочой в фор­ме вальпроилкарнитина. Описано также прямое ингибирование ферментов окисления жирных кислот метаболитами вальпроевой кислоты. Кроме того, отмечена корреляция между концентрацией вальпроевой кислоты и степенью гипераммониемии. Таким образом, терапия вальпроатами вы­зывает серьезные побочные эффекты, среди ко­торых развитие синдрома Рейе, гипераммониемия, токсическое поражение печени, панкреати­ты [45,46]. Прием карнитина приводит не толь­ко к нормализации его уровня в плазме крови, но также и к нормализации внутриклеточного пула СоА, снижению содержания аммиака и улуч­шению клинической картины основного заболе­вания. Кроме того, исследования показали, что терапия карнитином уменьшает негативное дей­ствие вальпроевой кислоты на интеллект и восприим­чивость к обучению. При этом карнитин не снижает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме и ее клинический эффект, а согласно некоторым исследо­ваниям даже улучшает ее кон­тролирующее действие в отношении эпилепти­ческих припадков.

Другим большим классом лекарств, исполь­зование которых приводит к появлению в моче больных избытка ацилкарнитина и снижению концентрации карнитина в плазме и мышцах до 10% от нормы, являются пивалоилсодержащие антибиотики. Понижение уровня карнитина было также отмечено и у пациентов, принимавших антрациклиновые антибиотики, сульфадиазин, ибупрофен и ряд других лекарств. Поэтому в случаях длительных курсов лечения вышеуказан­ными лекарствами целесообразно назначение адек­ватной профилактической дозы карнитина (обыч­но 10-50 мг/кг в день) [47]. Описан случай рез­кого снижения уровня карнитина у 72-летнего пациента, страдающего эпилепсией. Поскольку у больного было выявлено инфицирование мо­чевого тракта, то ему кроме вальпроата давали пивмециллин. Через несколько дней после при­ема антибиотика у больного развилась гипераммониемическая энцефалопатия, вызванная тем, что оба препарата снижали концентрацию кар­нитина в сыворотке крови [48].

Некоторые лекарства, применяемые для ле­чения СПИДа, например зидовудин, могут вы­зывать у больных отрицательные явления, включая лактата­цидоз [49]. Вполне вероятно, что мы­шечная митохондриальная недостаточность, на­блюдаемая после приема зидовудина, происхо­дит в результате снижения содержания мышеч­ного карнитина и вызывает понижение его усво­ения в мышцах. В этом случае показано исполь­зование карнитина.

Кроме указанных выше примеров прямой связи между карнитином и мито­хондриальными заболеваниями, по-видимому для большинства этих болезней характерен относительный дефи­цит карнитина, что значительно осложняет тече­ние и прогноз основных заболеваний и требует во многих случаях коррекции метаболизма кар­нитина. Например, любой дефект дыхательной цепи снижает доступность окисленных коферментов, в результате чего уменьшается скорость окисления и наблюдается накопление промежу­точных продуктов обмена. В этих условиях зна­чительная часть свободного карнитина превра­щается в ацил­кар­нитины, и не участвует в про­цессе образования ацетил-СоА. С другой сторо­ны, снижение скорости І-окисления приводит к накоплению ДЦАСоА и, следо­вательно, соответ­ствующих эфиров карнитина. Для таких митохондриальных болезней как синдром Кернса-Сейра, прогрессирующая офтальмоплегия и др. установлен относительный дефицит карнитина – повышенная потребность в нем связана именно с тяжелыми расстройствами электронного транс­порта и окисли­тельного фосфорилирования [50,51].

Недавние исследования, проведенные в от­деле наследственных и врожден­ных заболеваний Института педиатрии и детской хирургии (г. Моск­ва) доказали наличие недостаточности карнитина при ряде форм наследственных метаболи­ческих заболеваний. Уровень карнитина в крови оказал­ся низким у 16 детей, страдающих различными формами наследственной патологии, в частности митохондриальным синдромом Кернса-Сейра (3 ребенка) и Барта (1), наруше­нием окисления жир­ных кислот (4), изовалериановой ацидемией (1), синдромом Марфана (4) и аутоиммунным поли­эндокринным синдромом типа I (3). Возраст боль­ных составлял 3-14 лет. Содержание общего кар­нитина в крови у детей колебалось от 1,6 до 41,1 мкмоль/л, в среднем – 15,8±3,6 мкмоль/л. В контрольной группе (дети, не имевшие клини­ческих признаков недостаточности карнитина) уровень его был в пределах 41-148 мкмоль/л и в среднем достигал 72,8±11,7 мкмоль/л.

Для коррекции дефицита карнитина наблю­даемым больным назначали препарат "Элькар" [52,53], дозы которого составляли 20-30 мг на 1 кг массы тела в сутки. Ребенку с изовалериа­новой ацидемией была назначена более высокая доза из расчета 50 мг на 1 кг массы тела. У всех больных "Элькар" был применен дополнитель­но к основному лечению и лишь в случае болез­ни Марфана данный препарат был использован в качестве монотерапии. Помимо оценки клини­ческого статуса больных у 10 детей через 4 неде­ли после назначения "Элькара" проводили контроль изменения уровня карнитина в крови, ко­торый показал достоверное увеличение этого по­казателя (в среднем в 3 раза). Среднее содержа­ние общего карнитина в сыворотке крови у боль­ных превысило нижнюю грани­цу нормы, а у от­дельных пациентов приблизилось к параметрам контрольной группы. Увеличение уровня карни­тина в крови сочеталось с улучшением состоя­ния и самочувствия детей, снижением утомляе­мости, уменьшением выражен­ности миопатического синдрома, улучшением походки и коорди­нации движе­ний, прекращением приступов ме­таболической декомпенсации. Полученные резуль­таты свидетельствуют, что при большинстве форм генетически детер­мини­рованной патологии об­мена веществ необходима ликвидация карнитиновой недостаточности, что требует достаточно длительного применения карнитин­содержащих препаратов. В настоящее время препараты кар­нитина разрешены для лечения врожденных на­рушений обмена веществ, связанных, в частнос­ти, с накоплением аномальных производных ацил-СоА.

Таким образом, данные экспериментальных и клинических исследований показывают, что карнитиновая недостаточность встречается дос­таточно часто и поэтому необходимо проводить диагностику этого состояния при различных за­болеваниях, а при наличии дефицита карнитина осуществлять его коррекцию. Опыт клиническо­го применения препаратов карнитина подтверж­дает их высо­кую эффективность при лечении синдромов КН, включая митохондриальные за­болевания и врожденные нарушения обмена.

В течение многих лет карнитин является весьма популярной биологически активной до­бавкой, используемой в спортивной медицине для повышения физической работоспособности, в системе коррекции веса и в молочных смесях для детского питания [1].