Источник:
Журнал "Медицина неотложных состояний",
№7 (38) 2011

Кафедра анестезиологии и интенсивной терапии
Днепропетровской государственной медицинской академии

Реамберин в качестве фармакологической защиты миокарда
при ишемически-реперфузионном повреждении

Усенко Л.В., Царев А.В.

Развитие ишемически-реперфузионного, как и постдефибрилляционного повреждения миокарда, у пациентов после кардиохирургических вмешательств обуславливает необходимость разработки методов фармакологической защиты миокарда. Так, согласно результатам исследований, у пациентов в 49% случаев пост­реанимационная дисфункция миокарда манифестирует тахикардией, повы­ше­нием конечно-диастолического давления левого желудочка, а в первые 6 часов гипотензией (САД < 75 mm Hg) и низким сердечным выбросом (СИ < 2.2 л/мин/м²) [1]. Еще в 1975 г. G.R. Heyndrikx и соавт. впервые описали феномен обратимой постишемической левожелудочковой недостаточности, в дальнейшем E. Braunwald и R.I. Kloner данному синдрому дали название – оглушение миокарда [2]. Под оглушением миокарда понимают обратимую миокардиальную дисфункцию в ответ на реперфузию миокарда после восста­новления нормального или субнормального кровотока в коронарных артериях. Феномен обратимой миокардиальной дисфункции включает дисфункцию систолы, сегментарное нарушение сократимости и электрокардиографические изменения. Гистологическая тяжесть повреждения была связана с дли­тель­ностью периода ишемии [3, 4, 5, 6].

В кардиохирургической практике широко используют моделирование фибрилляции желудочков и проведение оперативных вмешательств на фибрил­лирующем сердце, с сохраненным естественным кровотоком по коронарным сосудам. При этом рядом авторов была предложена трехфазная времязависимая модель развития фибрилляции желудочков (ФЖ). Так, в первые 4-5 мин. ФЖ были названы электрической фазой, при которой эффективным методом ее устранения является электрическая дефибрилляция. Следующие 5-10 мин. ФЖ названы циркуляторной фазой (пролонгированная ФЖ), для которой эффектив­ным методом устранения является начальное проведения компрессии грудной клетки и только в последующем дефибрилляция. Затем наступает третья фаза – метаболическая – для которой необходимо проведение метаболической терапии [7]. Именно на данную фазу нацелена разработка методов фармако­логической защиты миокарда.

При этом необходимо отметить, что само проведение элек­три­ческой дефибрилляции способно вызывать повреждение сердца как обратимого, так и необратимого характера [8,9]. Развитие постдефибрилляционной дисфункции миокарда обусловлено сложным взаимодействием между электродами, сердцем, электрическим стимулом, генерирующим электродами на сердце прохождением тока через структуры сердца и изменением трансмембранного потенциала, которые он вызывает. Современные представления о повреждении миокарда электрическим током основаны на концепции электропорации (electroporation) - повышенной проницаемости мембраны клеток после воздействия сильного электрического поля. Было установлено, что при действии надпорогового тока в течение микросекунд в мембранах клеток формируются микропоры. Согласно данной концепции, электропорация может инициировать цепочки патофизио­логических процессов в мембранах клеток, включая такие как избыточный вход кальция с развитием контрактурных сокращений мышцы и тяжелого повреж­де­ния клеток с последующей их гибелью. Электропорация может также приводить к развитию внутриклеточного отека и потере внутриклеточных ферментов, метабо­литов и электролитов (в частности калия). Поврежденные кардио­мио­циты могут стать невозбудимыми и инициировать развитие аритмий [10, 11].

Согласно метаболической гипотезы, повторные разряды дефибрилляции вызывают транзиторную депрессию клеточного дыхания, которая может развиваться на фоне адекватного насыщения артериальной крови кислородом и увеличения кровотока в миокарде. Данный процесс подобен процессу оглу­шения миокарда, который был обнаружен на модели ишемически-реперфузионного повреждения [12].

Одним из направлений влияния на метаболическое состояние миокарда является использование препаратов янтарной кислоты. Установлены данные об антигипоксическом, метаболическом, органопротекторном и прежде всего кардиопротекторном действии реамберина в дозе 6-14 мл/кг. Антиоксидантное действие связано с влиянием сукцината на транспорт медиаторных амино­кислот. Янтарная кислота нормализует содержание гистамина и серотонина, прежде всего в мозге, не влияя существенно на артериальное давление (АД) и показатели работы сердца, восстанавливает активность ключевого фермента митохондриальной цепи – цитохромоксидазы [13, 14]. Янтарная кислота явля­ется промежуточным метаболитом, образующимся при взаимо­превра­щениях углеводов, белков и жиров в клетках. В физиологических условиях янтарная кислота диссоциирована и представлена в виде аниона – сукцинат. В условиях гипоксии продукция эндогенного сукцината и скорость его окисления возрастает, а в случае декомпенсации эндогенной продукции янтарной кислоты наступает торможение цикла трикарбоновых кислот и активация анаэробного гликолиза. Восстановление процессов энергообмена становится зависимым от сукцината, в том числе и от экзогенного его поступления. При этом экзогенно введенный сукцинат вызывает стимуляцию сукцинатоксидазного окисления янтарной кислоты с восстановлением ее потребления в дыхательной цепи митохондрий и возрастанием активности антиоксидантной функции глутатиона. Сукцинат также стимулирует синтез церулоплазмина, который составляет лабильную антиоксидантную систему организма. Совокупность указанных эффектов янтарной кислоты обеспечивает предупреждение реперфузионных повреждений в условиях нарушенного кислородного баланса [15]. Сообщалось об эффективности использования препарата на основе янтарной кислоты – реамберина для фармакологической защиты миокарда при проведении кардио­хирургических вмешательств, в частности коронарного шунтирования [16].

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности препа­ра­та реамберин у кардиохирургических больных при проведении оперативных вмешательств на фибриллирующем сердце для фармакологической защиты мио­кар­­да от ишемически-реперфузионного и постдефибрилляционного повреж­дения.

Материалы и методы

Нами было обследовано 40 больных, находившихся на лечении в отделении анестезиологии и интенсивной терапии Областного диагностического центра, в возрасте от 18 до 60 лет. Всем пациентам по поводу пороков проводилось оперативное кардиохирургическое вмешательство, которое осуществлялось на фоне фибриллирующего сердца в условиях исусственного кровообращения с последующим восстановлением ритма путем проведения электрической дефибрилляции бифазным дефибриллятором «ДИ-03».

Больные были распределены на две группы: 1 группа – контрольная (n=20), которым проводился стандартный комплекс интенсивной терапии, 2 группа – основная (n=20) с включением в комплекс интенсивной терапии препарата реамберин с целью фармакологической защиты миокарда. Указанные группы были репрезентативными по основным клиническим и половозрастным характеристикам (табл. 1).

Таблица 1.

Исследование проводилось на 3-х этапах: исходно, через 12 часов и 24 часа после оперативного вмешательства.

Все больные обеих групп исследования получали традиционный комплекс анестезиологического обеспечения и интенсивной терапии, включавший в себя стандартное анестезиологическое обеспечение при проведении кардио­хирурги­ческих вмешательств по поводу пороков сердца в условиях искусственного крово­­обращения. Респираторную поддержку проводили до устойчивой стаби­лизации внешнего дыхания, газового состава крови и восстановления адекват­ной насосной функции сердца. Проводили вазопрессорную и инотропную под­дер­­жку, антиангинальную терапию, аналгоседацию. В инфузионно-транс­фузи­он­­ную терапию включали эритроцитную массу и свежезамороженную плаз­му, рас­творы кристаллоидов и коллоидов. Проводилась коррекция водно-электро­лит­ного баланса, кислотно-щелочного состояния и показателей системы гемостаза.

Больным основной группы на фоне вышеуказанного традиционного комплекса анестезиологического обеспечения и интенсивной терапии с целью фармакологической защиты миокарда в первые 6 часов послеоперационного периода проводилась внутривенная капельная инфузия реамберина внутривенно капельно в дозе 14 мл/кг массы тела.

Нами исследовались показатели содержания гемоглобина, гематокрита, кардиоспецифических ферментов тропонина I, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинкиназы (КК), изофракции креатинкиназы МВ (КК-МВ), трансаминаз АлТ и АсТ, показатели свертывающей системы крови, кислотно-щелочного состоя­ния и газового состава крови.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов биометрического анализа, реализованных в пакетах программ EXCEL-2003, STATISTICA 8.0.

Результаты и их обсуждение

Анализ показателей гемодинамики в основной группе выявил повышение частоты сердечных сокращений на 17,9% на 3 этапе исследования. Показатели систолического и диастолического АД на этапах исследования практически не менялись (табл. 2).

При анализе электролитного состава крови в контрольной группе уровень натрия и калия как исходно, так и через 12 часов после оперативного вмешательства был в пределах нормальных значений. На 3 этапе исследования отмечалась тенденция к снижению этих показателей, в большей степени в отношении уровня калия (на 12%), в то же время уровень натрия снижался на 4,3%. Данное снижение уровня электролитов достигало нижней границы нормы. Во второй группе с использованием реамберина наблюдалась тенденция к повышению уровня калия на 8,3% и натрия на 4,4% на 3 этапе исследования относительно исходных данных.

Таблица 2.

* - достоверность различий показателей в сравнении с исходными занчениями (p<0,05).

Нами установлено однонаправленное изменение показателей красной крови у всех больных контрольной группы. Так, было отмечено достоверное снижение уровня гемоглобина на 20,4%, гематокрита на 31,7% через 12 часов после оперативного вмешательства, что было связано с интраоперационной кровопотерей. Дальнейшее повышение этих показателей на протяжении 24 часов послеоперационного периода было обусловлено коррекцией дефицита глобулярного объема введением эритроцитной массы. Развитие кровопотери в интраоперационном периоде также нашло свое отражение в снижении показателей свертывающей системы крови на 2 этапе исследования. Так, протромбиновый индекс был ниже на 15,5%, активированное время рекальци­фикации на 20,6%, фибриноген на 33,3% в течение первых 12 часов наблюдения по сравнению с исходным уровнем с последующей нормализацией показателей на 3 этапе исследования за счет проведения трансфузии плазмы и гемо­стати­ческой терапии. Аналогичные сдвиги показателей красной крови были отме­чены у больных 2-й группы. У них имело место достоверное снижение показа­телей гемостаза крови на 2 этапе исследования в виде снижения протромби­нового индекса на 12,2%, активированного времени рекаль­цификации на 33,3% и фибриногена на 18,2% в течение первых 12 часов наблюдения, что свидетель­ствовало об истощении факторов свертывающей системы крови. На 3 этапе исследования была отмечена тенденция к повышению уровня протромбинового индекса и активированного времени рекальцификации, которое однако не достигало исходного уровня и было ниже на 7,8% и 18,4% соответственно. Напротив, уровень фибриногена на 3 этапе исследования имел тенденцию к повышению и был на 9% выше по сравнению с исходным уровнем. Выше названные изменения показателей красной крови и гемостаза нами связывались с особенностями оперативного кардио­хирурги­чес­кого вмеша­тель­ства в условиях искусственного кровообращения, интра­опера­цион­ной крово­поте­рей и коррек­цией указанных изменений в процессе интен­сивной терапии в послеопера­ционном периоде, что отражалось в динамике роста указанных пока­зателей на 3 этапе исследования.

Важным звеном ответа на операционный стресс, интраоперационную крово­потерю, а также количественный и качественный состав инфузионно-транс­фузионной терапии является кислотно-щелочное состояние. При его оценке в контрольной группе было отмечено развитие метаболического ацидоза без компенсации через 12 часов исследования, с последующей тенденцией к нормализации показателей. Эти изменения, на наш, взгляд связаны с особен­ностями оперативного вмешательства, кровопотерей и трансфузией эритро­цитной массы. Газовый состав крови на этапах исследования свидетельствовал о тенденции к снижению РаО₂ на 3,3%, повышению PvCO₂ на 7,5% на 3 этапе исследования, по сравнению с исходным уровнем.

В группе больных с применением реаберина, также было выявлено развитие декомпенсированного метаболического ацидоза на исходном этапе. Под влиянием терапии реамберином уже через 12 часов исследования наблюдалась тенденция к нормализации уровня рН (7,36 ± 0,09), с последующим достижением зоны нормы (7,38 ± 0,03), которая сохранялась на 3 этапе исследования. На этом этапе исследования также была установлена тенденция к повышению уровня бикарбоната на 9% по сравнению с исходным уровнем. Изменения кислотно-щелочного состояния повлияли на экстракцию кислорода тканями. Проведенный анализ показателей газового состава крови под влиянием терапии реамберином обнаружил тенденцию к повышению парциального давления кислорода в артериальной крови на 4,7% на 3 этапе, по сравнению с исходным уровнем. Подобная тенденция была свойственна и для уровня парциального давления кислорода в венозной крови, который повысился на 3% на 3 этапе исследования, одновременно была отмечена тенденция к снижению показателя PaCO₂ на 5,6%.

Таким образом, вышеприведенные изменения показателей гемодинамики, красной крови, гемостаза носили неспецифический характер в обеих группах исследования. Вместе с тем, выявлена тенденция к нормализации состава электро­литов, достижения зоны нормы кислотно-щелочного состояния крови. Относительно газов крови в группе с использованием реамберина было определено статистически недостоверное возрастание уровней PaO₂ и PvO₂, а также снижение уровня парциального давления углекислого газа артериальной крови, что свидетельствует о положительном действии реамберина на экстра­кардиаль­ный гомеостаз и опосредованно влияет на восстановление функции миокарда путем повышения компенсационных возможностей.

Таким образом, в результате проведенного исследования было выявлено развитие дисбаланса кислотно-щелочного состояния и газового состава крови, что в сочетании с постгеморрагической анемией может оказывать неблаго­приятное влияние на восстановление функций прооперированного миокарда в условиях снижения компенсаторных возможностей сердца. Выше указанные сдвиги гемодинамики, кислотно-щелочного состояния и газового состава крови, которые в свою очередь определяют транспорт кислорода к органам и тканям, оказывали влияние на функциональное состояние миокарда в условиях ишемии – реперфузии. Использование реамберина в качестве кардиопротекторного препарата создавало более благоприятные условия для восстановления функцио­нального состояния миокарда после проведения оперативного вмеша­тельства на сердце.

При исследовании содержания кардиоспецифических ферментов, отражающих функциональное состояние миокарда, у больных контрольной группы было обнаружено значительное увеличение уровня креатинкиназы на 139,5%, особенно ее изоформы МВ – на 176,2% на 3 этапе исследования, которое носило статистически достоверный характер (табл.3).

Более показательно менялся уровень тропонина I, который является био­мар­кером ишемически-реперфузионного повреждения миокарда. Так, на протя­жении наблюдения было отмечено неуклонное увеличение на этапах иссле­дования его уровня (на 333,3% через 24 часа послеоперационного периода).

Таблица 3.

Примечание:
* - достоверность различий в сравнении с исходными данными;
** - достоверность различий между этапами исследования (p<0,05).

О повреждении миокарда также свидетельствовало достоверное повышение на 27,4% уровня лактатдегидрогеназы на 3 этапе исследования по сравнению с исходным уровнем. При этом необходимо подчеркнуть, что отмечался постепенный подъем уровня выше указанных кардиоспецифических ферментов на всех этапах исследования без тенденции к снижению. В то же время, динамика уровня аминотрансаминаз (АлТ, АсТ) имела меньшую инфор­мативную значимость. Так, была отмечена только тенденция к их повы­ше­нию на всех этапах исследования. Следовательно, проведение кардио­хирурги­ческих вмешательств на фибриллирующем сердце в условиях искусственного кровообращения с последующим проведением электрической дефибрилляции, приводили к повреждению миокарда, на что указывало повышение уровня КК, КК-МВ и тропонина I. Это послужило обоснованием необходимости разработки методов фармакологической защиты миокарда.

Динамика уровня кардиоспецифичних ферментов во 2-й группе больных показала на всех этапах исследования менее выраженное повышение уровня всех исследованных кардиоспецифичних ферментов. Так, уровень креатин­киназы и ее изоформы МВ достоверно возрастал и на 3 этапе исследования составил 102% для КК и 174,4% для КК – МВ (табл. 3). В меньшей степени, чем в контрольной группе повышался уровень тропонина I на всех этапах исследования, как и уровень лактатдегидрогеназы, который на втором этапе исследования был выше на 13,5%, в последующем снижался на 5,1% на 3 этапе, хотя все еше не достигал исходного уровня. Динамика показателей амино­трансаминаз на всех этапах исследования достоверно не изменялась и практически соответствовала исходному уровню.

Таким образом, использование в целях фармакологической защиты миокарда реамберина патогенетически обосновано в качестве органопротектора и энергокоректора, как обеспечивающего снижение темпа нарастання био­маркеров повреждения сердца (КК, КК МВ, тропонина I, ЛДГ), а в сочетании с нормализующим экстракардиальный гомеостаз влиянием – комплексный кардиопротекторный эффект.

Выводы. Использование реамберина в дозе 14 мл/кг массы тела в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств на фибриллирующем сердце в условиях искусственного кровообращения с последующей электрической дефибрилляцией снижает степень повреждения миокарда, о чем свидетельствовала тенденция к снижению уровня креатинкиназы на 7,2%, ее миокардиальной изоформы МВ на 7,6%, тропонина I на 30,8% через 24 часа послеоперационного периода по сравнению с контрольной группой.

Литература

1. Nolan J.P., Wenmar R.W., Adrie C. et al. Post - cardiac arrest syndrome: Epidemiology, pathophysiology, treatment and prognostication. A Scientific Statement from the ILCOR; AHA Emergency Cardiovascular Care Committee; the Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; the Council Cardiopulmonary Perioperative, and Critical Care; the Council on Clinical Cardiology; the Council on Stroke // Resuscitation.- 2008. - V. 79.- P. 350-379.

2. Gazmury R.J., Weil M.H., Kern K.B. et al. Prevention and therapy of postresuscitation myocardial dysfunction // In: N. Paradis, H.R. Halperin, K.B. Kern, V. Wenzel, D.A. Chemberlain (Eds.). Cardiac Arrest: The Science and Practice of Resuscitation Medicine. Cambridge University Press, 2007. – P. 829-847.

3. Deakin C.D., Ambler J.J.S. Post-shock myocardial stunning: A prospective randomized double-blind comparison of monophasic and biphasic waveforms // Resuscitation. – 2006. – Vol. 68. – P. 329-334.

4. Xu T., Tang W., Ristango G. et al. Postresuscitation myocardial diastolic dysfunction following prolonged VF and CPR // Critical Care Medicine. – 2008. – Vol. 36. – P. 188-192.

5. Vasquez A., Kern K.B. Myocardial dysfunction postresuscitation // In: J.P. Ornato, M.A. Peberdy (Eds). – Cardiopulmonary Resuscitation. Humana Press, 2005. – P. 503-522.

6. Sandroni C., Sanna T., Cavallaro F. et al. Myocardial stunning after successful defibrillation // Resuscitation. – 2008. – Vol. 76. – P. 3-4.

7. Weistfeldt M.L., Becker L.B. Resuscitation after cardiac arrest – a 3-phase time-sensitive model // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 3035-3038.

8. Aversano T. Reperfusion injury in cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation // N. Paradis, H.R. Halperin, K.B. Kern, V. Wenzel, D.A. Chemberlain (Eds.) - Cardiac Arrest: The Science and Practice of Resuscitation Medicine. Cambridge University Press, 2007. – P. 282-297.

9. Akar F.G., Aon M.A., Tomaselli G.F. et al. The mitochondrial origin of postischemic arrhythmias // J. Clin. Invest. – 2005. – Vol. 115. – P. 3527-3535.

10. Indic J.Y., Donnerstein R.L., Kern K.B. Ventricular fibrillation waveform characteristics are different in ischemic heart failure compared with structurally normal hearts // Resuscitation. – 2006. – Vol. 69. – P. 471-477.

11. White R.D. Waveforms for defibrillation and cardioversion: recent experimental and clinical studies // Current Opinion Critical Care. – 2004. – Vol. 10. – P. 202-207.

12. Canty J.M., Suzuky J., Banas M.D. et al. Hibernating myocardium: chronically adapted to ischemia but vulnerable to sudden death // Circulation Research – 2004. – Vol. 94. – P. 1142-1149.

13. Усенко Л.В., Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Коломоец А.В. Реамберин в комплексе интенсивной терапии полиорганной дисфункции – недостаточности. – Днепропетровск, 2004. – 40 с.

14. Афанасьeв В.В. Клиническая фармакология реамберина. – Санкт-Петербург, 2005. – 43 с.

15. Яковлєв А.Ю. Реамберин в практике инфузионной терапии критических состояний. – Санкт-Петербург, 2011. – 32 с.

16. Генис Л.Г., Медведєва Е.А., Островский Ю.П. и др. Фармакологическая защита миокарда при коронарном шунтировании у больных с постинфарктной стенокардией // Вестник интенсивной терапии. – 2007. - №2. – С. 36-42.