Митохондриальная дисфункция

Современные исследования подтверждают, что нарушения клеточного метаболизма вследствие цитопатической гипоксии представляются критическим компонентом в развитии органной дисфункции при сепсисе [2, 4].

Генераторами энергетического запаса организма являются митохондрии, которые запасают внутриклеточную энергию в виде АТФ, окисляют жирные кислоты, деградируют пируват и ацетил-СоА в цикле трикарбоновых кислот. На митохондриях протекают процессы окислительного фосфорилирования и обнов­ления в дыхательной цепи. Для участия в энергетическом обмене мотохондрии обеспечиваются более чем 50 ферментами и ферментными комплексами.

Множественные механизмы в отдельности или в различных сочетаниях способны приводить к развитию цитопатической гипоксии при сепсисе. Они включают следующие: 1) дисфункция пируват-дегидрогеназного комплекса, состоящего из компонентов Е1 (декарбоксилаза-альфа), Е2 (ацетилтрансфераза), Е3 (липоамид-дегидрогеназа), белка Х и кофакторов – тиаминпирофосфата, α-липоевой кислоты, ФАД, НАД и СоА, дефицит которых приводит к снижению образования ацетил-СоА, поступающего в цикл Кребса; 2) угнетение митохондриальных ферментов в цикле трикарбоновых кислот или в цепи транс­порта кислорода активными формами кислорода; 3) активация ядерного энзима – поли-АДФ-рибосилполимеразы (PARP), вызывающего истощение никотин­амид­динуклеотида (НАД); 4) разобщение окисления и фосфорилирования вследствие нарушения протонного градиента на внутренних мембранах митохондрий.

В экспериментальных и клинических условиях [1-4] установлено, что митохондриальное окислительное фосфорилирование грубо нарушено в усло­виях эндотоксемии и воспалительного медиатоза и функциональные нарушения коррелируют с ультраструктурными повредждениями клеточных митохондрий.

Положительные ркзультаты после применения активированного протеина С показывают, что митохондриальная дисфункция является лишь одним из механизмов развития ПОН.

Улучшают митохондриальную функцию и тканевое дыхание ингибиторы индуцибельной NO-синтетазы (аминогуанидин), антиоксиданты препятствуют деструкции ядерной ДНК и угнетают активность ядерного энзима PARP, способствуя накоплению НАД и восстановлению аэробного метаболизма. Аналогичное действие оказывают фармакологические агенты, ингибирующие PARP. Продолжаются исследования по разработке новых технологий для предупреждения митохондриальной дисфункции и ПОН.