ООО «Аптечный склад медицинской академии» ООО «Аптечный склад медицинской академии» ООО «Аптечный склад медицинской академии»

Эксклюзивный партнер
Государственного учреждения «Днепропетровская медицинская академия
Министерства здравоохранения Украины» в области фармации

  Eng
 

 

Эксклюзивная дистрибуция:
» Реамберин
» Ремаксол

 

Новые публикации:
Л.Ю. Ильченко, C.B. Оковитый
Ремаксол: механизмы действия и применение в клинической практике
Д.Д. Мориков, Е.Г. Морикова, В.В. Дворниченко
Фармакоэкономический анализ использования гепатопротекторов в лечении лекарственного поражения печени после химиотерапии лимфомы Ходжкина

 

Библиотека:
Инфекционистам
Врачам терапевтического профиля
Хирургам, анестезиологам, реаниматологам
Гинекологам и дерматовенерологам
Педиатрам
Офтальмологам

Клиническая фармакология реамберина
1. ВВЕДЕНИЕ

1.1. Основные источники энергии, необходимые для работы функциональных систем организма человека

При нормальном обеспечении кислородом, все три типа питательных веществ, используемых в клинической практике, проходят ряд метаболических превращений, в ходе которых образуется энергия, необходимая для работы функциональных систем (фус) организма больного. Из глюкозы образуется пировиноградная кислота (ПВК), высвобождаются окислительные эквиваленты (НАДН), которые переносятся в матрикс митохондрий и, далее, включаются в цикл трикарбоновых кислот (ЦТК или цикл Кребса/цКребса). Таким образом, экзогенно вводимая глюкоза, становится участником ЦТК. Аминокислоты непосредственно участвуют в реакциях цКребса. При их окислении генерируется восстановительные эквиваленты (НАД+), которые переносятся дыхательной цепью на кислород. Энергия, высвобождаемая при этих реакциях, используется для синтеза АТФ. Жирные кислоты (ЖК) поступают в кровь и в виде ацилкарнитина они также поступают в матрикс митохондрий, где подвергаются β-окислению с образованием Ацетил-КоА и, далее, также «вливаются» в ЦТК. Таким образом, основные реакции биотрансформации питательных веществ, при которых образуется энергия, замыкаются на цКребса или аэробный гликолиз (АЭ).

АЭ тесно связан с окислительным фосфорилированием. Вместе они, определяют выход 38 молей АТФ на 1 г глюкозы. В ходе этих двух процессов некоторые из их реакций обеспечивают регенерацию НАД+. Окислительное фосфорилирование самый эффективный способ синтеза АТФ, в результате которого компоненты дыхательной цепи катализируют перенос электронов от НАДН (или восстановленного убихинона/QH2) на молекулярный кислород. При этом образуется энергия для синтеза АТФ (всего образуется до 60% от общего количества энергии клетки). Это постоянно действующий и наиболее эффектив­ный путь энергообразования в клетках всех типов, т.к. в нем наряду с глюкозой, могут быть использованы не только жирные кислоты, но и кетоновые тела. Подчеркнем, что при снижении р02арт до 90 мм.рт.ст., скорость аэробного гликолиза и окислительного фосфорилирования существенно снижаются. Клиническим эквивалентом этого снижения являются слабость, «разбитость», «плохое самочувствие» в целом.

Таким образом, для успешного синтеза энергии необходимы редокс- пара НАДН/НАД+ и достаточные концентрации субстратов, участников гликолиза и ЦТК.

На всех уровнях регуляции гомеостаза существуют системы надежности, предназначенные для восполнения утраченных при болезни функций. В метаболи­ческих путях такими системами могут быть альтернативные источники получения энергии, такие как:

  • анаэробный гликолиз (АнГ) – определяет выход 2-х молей АТФ на 1 г глюкозы, – процесс образования фосфорилированных углеводов, которые превращаются в ПВК. Без существенных последствий для организма АнГ может покрывать кратковременные энергетические нагрузки, даже субмаксимальные (например, у спортсменов, космонав­тов, лиц, выполняющих экстремальные задачи и т.д.). Однако, отмечено, что даже при кратковременной экспозиции нагрузкой, впоследствии требуется метаболическая адаптация (Афанасьев В. В. 1999). При заболеваниях, тем более при критических состояниях, АнГ не обеспечивает расхода энергии и развивается с накоплением кислот (ПВК переходит в МК). В результате этого возникает недостаточность функциональных систем, в т.ч. не связанных напрямую с пораженной системой или органом.

  • субстратное фосфорилирование (перенос неорганического фосфора на АДФ и образование АТФ в ходе метаболического цикла или «субстрат­ной цепи»). К сожалению, одна из таких реакций – образование ГТФ локализована в ЦТК (переход сукцинат-КоА в сукцинат), две другие связаны с образованием АТФ при гликолизе (гидролиз 1.3-дифосфо­глицерата и образование ПВК). Эти реакции способны на некоторое время поддерживать жизнедеятельность организма в отсутствие окислительного фосфорилирования.

  • гексозомонофосфатный путь окисления глюкозы (или «пентозный шунт») необходим для ресинтеза жирных кислот и предшественников нуклеотидов. Этот метаболический путь – поставщик НАДФН и рибозо-5-фосфата. Однако, глюкоза в этом цикле окисляется в неболь­шом количестве (от 5 до 8%) [Siegel, 1994] и для этого необходим ряд условий, которые отсутствуют при гипоксии (см. раздел 1.2.). Отметим, что продукты восстановительной части пентозного пути (глицеральдегид-3-фосфат и фруктозо-6-фосфат) способны включаться в гликолиз и далее в ЦТК. При этом образуется 12 молей НАДФН+ и около 150 молей АТФ.

  • гидролиз креатинфосфата, – очень быстрый и кратковременный путь получения энергии. В головном мозге концентрация креатинфосфата превосходит концентрацию АТФ, однако, киназа деградации креатинфосфата чрезвычайно чувствительна к гипоксии и расход креатинфосфатного резерва осуществляется в течение нескольких минут после снижения концентрации кислорода в крови (Clarck, 1994)

  • образование инозинмонофосфата в результате конверсии АДФ в АТФ и АМФ, катализируемое аденилатциклазой. Образует незначительное количество энергии.

  • окисление жирных кислот (ЖК) или β-окисление – происходит в митохондриях, однако, для успешного β-окисления также необходим ряд условий: низкая концентрация ПВК и высокое содержание НАД+.

Таким образом, основным источником образования энергии и свободных аминокислот является ЦТК. Главным и быстро мобилизуемым исходным субстратом служит глюкоза. Ее метаболизм покрывает основной обмен и обеспечивает жизнедеятельность организма. Главным регуляторным механизмом ЦТК и, отчасти окислительного фосфорилирования, является кругооброт окислительно-восстановительных эквивалентов, которые обозна­чают отношением НАДН/НАД+.


1.2. Роль гипоксии в развитии критических состояний

Гипоксия, в различных формах и степенях своего проявления, является одним из базисных состояний, возникающих при заболеваниях человека. Биохимическим эквивалентом гипоксии считают изменение концентрации субстратов в основных метаболических путях клеток и снижение энерго­продукции в них, в результате чего возникают нарушения фосфорилирующих процессов и химических синтезов в клетках в целом. Интенсивность этих нару­ше­ний может быть различной и определяется характером заболевания, однако, общим механизмом энергодефицитных состояний является недоста­точность акцепторов электронов дыхательной цепи, из-за чего НАДН и QH2 (убихинон или ко-энзим Q) не могут окисляться повторно. Это ключевая биохимическая «поломка», которая приводит к замедлению не только митохондриального синтеза АТФ, но и к расстройству всего обмена веществ в митохондриях, в т.ч. к невозможности окисления жиров в их матриксе. Представленное положение является очень важным, оно, отчасти, объясняет, почему при введении тяжелым больным глюкозы, аминокислотных смесей, жировых эмульсий, лечебный эффект от их действия часто не выражен, или полностью отсутствует.

Главная причина этого явления – высокая концентрация НАДН.

Гипоксия снижает скорость окисления глюкозы, жиров и аминокислот,
и приводит к снижению синтеза АТФ

Последствия этого процесса очень велики: в результате накопления НАДН блокируются ЦТК, активность пируватдегидрогеназы, скорость β-окисления и работа транспортных систем (особенно «малатного челнока», активность которого целиком зависит от уровня НАД+). Таким образом, энергия от биотрансформации аминокислот не может быть получена, единственным ее источником становиться АэГ. Гликолиз должен осуществляться любой ценой, иначе клетки погибнут. Это означает, что обязательным условием метаболизма глюкозы является окисление НАД+, которое может быть осуществлено только за счет перехода ПВК в МК.

Любой тип гипоксии сопровождается ацидозом

Еще раз отметим, что различные заболевания сопровождаются различной степенью гипоксического повреждения, от быстрого развития критического состояния (например, при «глубоких» ишемических инсультах, обширных инфарктах, тяжелой кровопотери и т.д.); до медленно текущих и длительно формирующихся дегенеративно-дистрофических и апоптозных процессов, (например, болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе, ХНК и т.д.).

Различные ткани обладают различной чувствительностью к недостатку кислорода и питательных веществ. В первую очередь от гипоксии страдают те из них, которые осуществляют регуляторные функции, либо являются ключевым звеном ФУС (например, легкие, миокард и т.д.) Это обусловлено особенностями генетического контроля их биохимических реакций. Чем больше мРНК содержит клеточный кластер, тем более разнообразными будут биохимические ответы клеток, тканей, систем на гипоксию. Это обстоятельство легло в основу современного представления о повреждающем (патохимическом) действии гипоксии и ишемии на органы и ткани.

Гипоксия и связанная с ней ишемия тканей вызывают развитие патохимических реакций, действие которых осуществляется по каскадному принципу

Органы жизнеобеспечения, такие как головной мозг, миокард, кишечник и др., являются наиболее чувствительными даже к легким степеням дефицита энергии.

Несмотря на достигнутые успехи в изучении биохимических и молеку­лярных процессов, возникающих в клетках в условиях гипоксии, клинически эффективных антигипоксантов совсем не много. Это связано с тем, что многие «участки» метаболических переходов, возникающие при гипоксии в организме человека изучены не до конца. Не полностью расшифрованы патохимические процессы, образующиеся при сопутствующей гипоксие ишемии тканей. Допол­ни­тельные трудности для понимания практикующих врачей представляет объем информации о новых эндогенных лигандах, белках-рецепторах и других регу­ляторов жизнедеятельности клеточных систем организма человека. Поэтому, особенности действия новых лекарственных средств, особенно при применении в сочетании с известными препаратами, познаются только на практике.

На сегодня ясно одно:

  • гипоксия и, связанная с ней ишемия тканей, блокируют образование энергии в метаболических путях

  • гипоксия сопровождается ацидозом и внутриклеточным отеком

  • гипоксия и связанная с ней ишемия тканей вызывает развитие патохимических каскадных реакций таких как образование свободных радикалов, эксайтотоксический эффект в нейронах и других клетках и стимулирует накопление молекул средней и низкой молекулярной массы (т.е. эндогенной интоксикации)[см.ниже].

Необратимость системных нарушений, возникающих при гипоксии тканей при критических состояниях, зависит от длительности и глубины метаболи­ческих расстройств (Лабори 1970; Зильбер А. П., 1976; Лукьянова Л.Д., 2001; Taylor, 1982; Siegel, 1995).

Еще раз подчеркнем роль патохимических последствий (каскадных реакций) гипоксии, в результате которых первично возникшее заболевание может прогрессировать, а критическое состояние становиться необратимым. С этими последствиями связывают безуспешность фармакотерапии у тяжелых больных. Наиболее значимые из них следующие:

  • снижение скорости окислительного фосфорилирования, которое может полностью прекращаться, в течение нескольких секунд, в зависимости от заболевания (или состояния), вызвавшего гипоксию.

  • несостоятельность альтернативных путей образования АТФ.

  • сдвиг равновесия НАДН/НАД+ влево и изменение поляризации мембран клеток. Это явление считают универсальным в развитии большого числа различных, по своей природе, заболеваний (опухолей, травмы, гормональных болезней и т.д.) [Leiber, 1998]. Потенциал клеток становится более негативным по сравнению с исходным потенциалом, скорость сдвига отчасти обуславливает динамику развития процесса, т.к. Страдают функции транспортных насосов мембран. Это ведет к двум клинически значимым явлениям: изменению электролитного состава клеток (трансминерализации) и изменению силы действия лекарственных веществ.

  • внутриклеточный ацидоз (за счет аккумуляции лактата, рСО2, и ионов водорода [протонов]). Ацидоз еще больше угнетает транспортные системы мембран клеток, блокирует обратный захват медиаторов, приводит к развитию внутриклеточного отека и является фактором образования активных форм кислорода (Siegel, 1994). Клиническим эквивалентом этого является увеличение легочного шунтирования крови, гипернатриемия, гипокалиемия, нарастание эндогенной интоксикации.

  • нарушение кальциевого гомеостаза клетки (особенно в нейронах и глие головного мозга), эксайтотоксические эффекты (Одинак М.М., 2002; Lipton, et al., 1994)

  • оксидативный стресс и нарушение композиции фосфолипидной части мембран (Кольман Я, 2000; Петрова Н.В.,2005)

  • нарушение транкрипционных процессов в результате которых могут образовываться проапоптозные белки («белки-убийцы» [Pantoni, 1998]), снижение скорости химических синтезов в целом, что сопровождающейся дезорганизацией каркасной и матричной функций биологических мембран. С этими явлениями связывают снижение эффективности фармакотерапии у тяжелых больных (Leker, et al., 2002), развитие дегенеративно-дистрофических и аутоиммунных процессов в тканях (в нейронах головного мозга, нервных стволах, в миокарде и т.д.), а также развитие астенических синдромов после реконвалесценции.

В современной фармакологии проблема изыскания и изучения новых антигипоксанов, предназначенных для коррекции базовых системных нарушений во многом связана с разработкой новых средств, способных воздействовать на указанные выше процессы. В практике неотложной медицины и интенсивной терапии критических состояний в НПО «Полисан» эту проблему решали двумя путями:

    А). За счет «протезирования» субстратов (ферментов) энерго­обеспе­чивающих реакций

    Б). За счет снижения интенсивности патохимических последствий гипоксии.

Результатом этих исследований явилась разработка и внедрение в широкую клиническую практику реамберина, препарата, соответствующего двум изложенным требованиям.

В настоящей работе мы рассмотрим наиболее важные механизмы его действия, системные эффекты Реамберина, а также биохимические особенности течения некоторых критических состояний, при которых применение реамберина оправдано при комплексной терапии в комбинациях с препаратами других фармакологических групп.




Лицензия Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины на оптовую торговлю лекарственными средствами АВ №528116
2010 ООО "Аптечный склад медицинской академии"  * webmaster