4.1. Острые отравления

При острых отравлениях Реамберин назначают как в составе инфузионной программы, так и в качестве самостоятельно действующего препарата.

В составе инфузионной терапии реамберин применяют в токсикогенной фазе отравлений, при проведении регидратации и гемодилюции, а также при проведении форсированного диуреза. В соматогенной фазе его используют в периоде осложнений и последствий. Это положительно воспринимается больными, особенно теми из них, которые длительное время находились в состоянии токсической астении, после перенесенных отравлений центральными холинолитиками, психостимуляторами и веществами, истощающими запасы катехоламиновых депо.

Оптимальными растворами для совместного введения при проведении гемодилюции в сочетании с реамберином, являются гипотонические и/или изотонические растворы глюкозы (2,5% или 5%).

Первичная доза Реамберина в составе гемодилюции составляет 400 мл. Скорость инфузии, на наш взгляд, должна быть минимальной (0,5 - 1 мл/мин), т.к. на сегодня данные о действии реамберина при отравлении веществами, биотрансформация которых в организме человека протекает по пути «летального синтеза», отсутствуют. В этих случаях, может возникать вероятность усиления функциональной активности печени и ее антитоксической функции, что может приводить к интенсификации «летального синтеза» и сопровождаться ухудшением состояния больных. Этот вопрос требует отдельного изучения.

При отравлении веществами, биотрансформация которых протекает по варианту детоксикации, дозы вводимого реамебрина можно увеличивать до 2 и более мл/мин.

При отравлении веществами, способными вызывать гипогликемические состояния (такими как ацетазоламид, бета-блокаторы, клофибрат, котримазол, доксепин и т.д.), скорость введения раствора Реамберина снижают до 20-40 капель/мин, и наоборот, при отравлении веществами, способными вызывать гипергликемические состояния, скорость введения раствора Реамберина увеличивают до 60 и более капель/мин.

После проведения форсированного диуреза и самостоятельном оттоке мочи зарегистрированном в ходе его проведения (т.е. до стимуляции диуреза лазиксом) реамберин вводят повторно, в дозе 400 мл, соблюдая указанные выше общие положения. Поскольку реамберин ощелачивает мочу, то выведение веществ, обладающих кислыми значениями рК в его присутствии, может увеличиваться. При проведении щелочного форсированного диуреза следует оценивать рН крови, рН мочи и метаболический компонент КОС. Это даст возможность оптимизировать (в данном случае снизить) дозы натрия гидрокарбоната при проведении щелочного диуреза.

4.1.1. Особенности назначения реамберина
при отдельных нозологических формах острых отравлений

Отравления гепатотропными ядами (парацетамолом, препаратами группы ГИНК, кордароном, гидразинами, алкоголями и др). После верификации гепатотоксического яда реамберин назначают совместно со специфической и детоксикационной терапией, из расчета 400,0 мл два раза в сутки до нормализации уровня аминотрансфераз и протромбина плазмы крови.

Отравления нейротропными ядами, поражающими терминальный отдел сосудистого русла (седативные нейролептики, антидепрессанты с длительным временем экспозиции). Реамберин назначают с препаратами волюмтерапии и средствами инотропной поддержки. Препарат целесообразно вводить медленно, со скоростью не более 1 мл/мин. Следует помнить, что при этих отравлениях возникает десенситизация терминального отдела сосудистого русла к экзогенным катехоламинам, а реамберин, стимулирует ресинтез эндогенных катехоламинов (см. ниже).

Отравления антигипертензивными средствами (не β-блокаторами)

Токсическая и постгипоксическая энцефалопатии. В практике токсиколога токсическая (гипертензивная) энцефалопатия возникает после перенесенных отравлений амфетаминами, кокаином), препаратами для лечения «простуды», фенциклидином, ЛСД, кортикостероидами, НПВС, пропранололом (у больных с гипогликемией), трициклическими антидепрессантами, некоторыми алкалоидами (Heilpern, 1994). Реамберин здесь выполняет роль метаболотропного агента. Препарат назначают совместно с инфузионной, антигипертензивной терапией. Антагонисты из группы холиномиметиков способны оказывать ко-эргичное реамберину действие.

Диффузная постаноксическая (ишемическая) энцефалопатия является результатом действия патохимических процессов, обусловленных гипоксией, может также возникать при отравлении СО, в периоде постреанимационной болезни и т.д (Lee, 1996). В этом случае Реамберин назначают в качестве антиоксиданта и метаболотропного средства.

Препарат целесообразно вводить в объеме 400 мл два раза/сутки. Введение осуществлять медленно, длительно, при возможности, через перфузомат, с целью поддержания стационарной концентрации сукцината для минимального обеспечения ЦТК.

Применение реамберина сопровождалось снижением длительности комы у больных с отравлениями депримирующими средствами, снижением уровня эндогенной интоксикации, легочных осложнений и приводило к сокращению сроков пребывания больных в ОРИТ и летальности в целом (Ливанов Г. А., соавт, 2002)

4.2. Применение реамберина для лечения больных,
перенесших постреанимационные повреждения

После восстановления системного АД, у больных могут сохраняться про­грес­си­рующие поражения органов, связанных с продолжающейся ишемией и гипо­перфузией органов. Гипоперфузию связывают с тремя основными явлениями:

4.2.1. «Не восстанавливаемый» органный кровоток

Это состояние возникает при устойчивой гипоперфузии органов, которая временно устраняется в результате реанимационных мероприятий, позволяющих восстановить элементы жизнедеятельности организма, однако, в период, следующий за восстановлением АД, происходит рецидив и стаилизация гипотензии, приводящей к прогрессирующим поражениям органа(ов), развитию синдрома ПОН и неблагоприятному исходу в целом.

В этих условиях, преимущества включения реамберина в инфузионную программу заключаются не только в его сбалансированном, для условий постреанимационной патологии, электролитном составе (см. табл. 1), но также в том, что в его состав входит активный метаболотропный компонент, способный оказывать противодействие патохимическим реакциям, возникающим при ишемии.

Известно, что восстановление кровотока после перенесенной ишемии происходит более успешно при отсутствии кальцийсодержащих препаратов в составе инфузионной программы (Marino, 1998). «Не восстанавливаемый» кровоток связывают с накоплением ионов кальция в матриксе и цитозоле эндотелиоцитов, нейронов, энтероцитов и других клетках, которое происходит в результате ишемии. С нарушением гомостаза кальция связывают один из наиболее жестких по последствиям патохимических каскадов гипоксии: феномен «кальциевой смерти клетки» и плохого восстановления (или «не восстановления») кровотока при проведении лечебных мероприятий. Это явление зарегистрировано при ишемическом инсульте, ЧМТ, крайне тяжелых абстинентных синдромах, тяжелых формах мигрени, осложняющихся нарушением мозгового кровообращения (Федин А.И., 2001; Одинак М. М., 2002; Афанасьев В. В., 2002; Siegal G., 1994; Sahuquillo J., 2001) и многих других заболеваниях.

Таблица 1. Сравнительная характеристика изотонического растворов натрия хлорида, Рингера-лактата, реамберина и плазмы крови
по составу электролитов (мэкв/л) и осмолярности (мосм/кг Н20)

Показатель	Плазма крови	0,9% р-р NaCl	Р-р Рингера-лактата	1,5% р-р Реамберина
Натрий	141	154	130	142
Хлор	103	154	109	109
Калий	4-5	-	4	4
Кальций	5	-	3	-
Магний	2	-	0	1,2
рН	7,4	5,7	6,7	?
Буфер	Бикарбонат (26 – 28)	-	Лактат (26 –28)	?
Осмолярность	289	308		290
Метаболотропные компоненты	В-ва плазмы крови	-	-	сукцинат

Подчеркнем, что раннее применение Реамберина в условиях «не восстанавливаемого» кровотока, до периода развития ПОН, является важным фактором фармакотерапии, после того как врачом «первого контакта» определен предварительный диагноз, указывающий на крайнюю степень тяжести состояния, например:

• ишемический инсульт в бассейне правой СМА, левосторонняя гемиплегия, кома 3, постоянная форма мерцательной аритмии;

• ИБС. Острый инфаркт миокарда. Кардиогенный шок.

• сепсис, полиорганная недостаточность.

Здесь следует обратить внимание на весьма важный, в клиническом отношении, факт. В продолжение работ Лабори (1979), А. М. Бабским с соавт (1985), была выдвинута рабочая гипотеза о гормонально–субстратно–нуклеотидных регуляторных системах (т.н. «метаболические петли» по Лабори). Применительно к действию Реамберина, одна из таких систем может быть представлена метаболической цепью катехоламины”ЯК”цАМФ, в которой существует клинически значимая, в отношении лечения гипотензивных состояний, обратная связь, образуемая между концентрацией ЯК и эндогенными катехоламинами (Маевский Е. И., 1982). В свою очередь, катехоламины способны выполнять функцию аллостерических стимуляторов сукцинатдегидрогеназы [СДГ] (Sivaramakrishnan, et al., 1983), окисляющей сукцинат в фумарат. Напомним, что в отличие от других ферментов цикла Кребса, СДГ является интегральным белком внутренней мембраны митохондрий. Это означает, что она непосредственно переносит электроны в дыхательной цепи, тем самым участвует в образовании энергии.

Резюмируя изложенное выше сформулируем два важных, в клиническом отношении, положения:

Обоснование применения Реамберина в составе инфузионной терапии:

• резистентных к действию волюмтерапии и экзогенных катехоламинов гипотензиях

• гипотензиях, связанных с истощением запасов катехоаминовых депо (постнаркозные гипотензии, и трудно восстанавливаемое АД у после операционных больных, связанное с приемом лекарственных веществ до хирургического вмешательства, например, резерпина, допегида)

• гипотензии при отравлении антигипертензивными препаратами.

О целесообразности применения фармакологических комбинаций между реамберином, вазопрессорами и средствами инотропной поддержки миокарда, в частности, допмином, норадреналином, добутрексом, амриноном и другими активаторами цАМФ, тем более что реамберин в изолированном виде практически не изменяет уровень АД.

Эти положения сформулированы на основании анализа экспери­ментальных работ, выполненных под руководством М. Н. Кондрашовой (1989 – 1999), однако, оптимизация доз и режимов введения препаратов нуждается в дополнительном клиническом подтверждении.

При составлении плана лечения следует обратить внимание, что в сочетании с допмином, добутрексом, норадреналином, реамберин целесообразно назначать как можно раньше и вводить его на максимально высоком уровне достигнутого АД. При этом (в условиях ОРИТ) важно оценивать системную гемодинамику (т.н. «малые гемодинамические профили») и транспорт кислорода, что позволяет маневрировать дозами вазопрессора (не реамберина!). Назначение реамберина в этих условиях обосновано с патохимической и патофизиологической точек зрения, и оправдано с клинических позиций. Конечно, биохимические особенности развития «невосстанавливаемого» кровотока, следует учитывать в каждом, отдельно взятом нозологическом варианте. Так, например, при мозговых катастрофах (инсульт + гипотензия) реамберин не следует сочетать с растворами глюкозы до получения доказательств его безопасности.

4.2.2. Реперфузионные повреждения

Реперфузионные повреждения возникают вследствие «вымывания» из капиллярона агрессивных аутокоидов (Зильбер А. П., 1976; Неговский В. А, с соавт, 1987; Chien, 1984), например, после мероприятий по реканализации инфаркта миокарда, при трансплантации органов, при постреанимационной болезни. Здесь, наиболее агрессивным биохимическим субстратом являются свободные радикалы. Их образование приводит к развитию перекисных процессов, которые усиливаются после реперфузии (de Vries et al., 1997). Последнее обстоятельство приводит к окончательной блокаде мембранных насосов, ишемия тканей усугубляется, несмотря на то, что АД может быть сохранено. Последствия оксидативного стресса необходимо рассматривать и с конкретных практических позиций. Это означает, что вводимые больному лекарственные препараты либо не оказывают нужного действия, либо вызывают неожиданные эффекты, на которые не рассчитывали, т.е. врач теряет ощущение вектора фармакотерапии и работает на симптоматическом уровне (например, ухудшение состояния больного от введения глюкозы).

Приведем еще один важный в практическом плане биохимический эквивалент повреждающего действия оксидативного стресса - активизацию полимеразных реакций, в результате которой свободные радикалы «расшнуровывают» ДНК (Cooper, 2003), тем самым они блокируют транкрипционные процессы. Это обстоятельство приводит к замедлению скорости химических синтезов пластических и сигнальных белков. В результате этого, увеличивается длительность искусственного замещения функции органа, осуществляемая в ОРИТ. «Протезирование» функциональной системы, выполняемое врачом интенсивной терапии, затягивается на более длительный срок, образуя «устойчивое патологическое состояние», в результате которого формируются осложнения реанимации и вся система искусственного замещения функции органа ставиться под сомнение.

Установлено, что ЯК, входящая в состав Реамберина активирует систему глютатиона – одну из наиболее мощных эндогенных антиоксидантных систем организма человека (Ивницкий Ю. Ю. с соавт. 1998). Однако, это отнюдь не исключает применение антиоксидантов других функциональных классов (см. п. 4.8.), особенно при назначении реамберина в условиях ИВЛ. Здесь, важно подчеркнуть, что образование АФК и пероксидация – естественные, генетически закрепленные, по ферментам процессы, поэтому, повышение оксигенации тканей путем увеличения вентиляции, может приводить не столько к снижению интенсивности ПОЛ, а, наоборот, к его увеличению, за счет образования активных форм кислорода в условиях «гипоксидации» (цит по Зильберу А. П., 1970). Таким образом, ПОЛ может увеличиваться.

В этой связи, назначение Реамберина, особенно, в условиях вспомогательной вентиляции легких (любого типа) является мерой, способной ограничивать эффекты АФК при реперфузии, в т.ч. при при проведении ИВЛ, с сохранением положительного давления к концу выдоха (ПДКВ), хотя в последнем варианте, от назначения реамберина имеется двойная польза – препарат работает в качестве энергетического и антиоксидантного средства, при этом препятствует снижению сердечного выброса, основного осложнения ПДКВ.

Поскольку реамберин препарат новый, клинических исследований, связанных с проведением реперфузии с его применением мы не обнаружили, поэтому дозы и, особенно, режимы назначения препарата следует изучать. Здесь уместно привести данные экспериментальных исследований, проведенные с НИИ общей реаниматологии РАМН о не эффективности лечебного действия натрия сукцината, назначенного на ранних сроках постреанимционного периода и, наоборот, о его эффекте при назначении на 3-7 сутки (Заржецкий Ю.В., с соавт, 1997).

Несомненно одно, оптимальные условия назначения Реамберина больным с реперфузионными осложнениями, продиктованы правилами «хорошей» реанимации и должны включать мониторирование гидро-ионного и кислотно-основного равновесия, оценкой газового состава крови и показателей системной гемодинамики.

Это важно не потому, что Реамберин способен оказать нежелательное действие, скорее наоборот, это необходимо выполнять для того, чтобы максимально эффективно использовать метаболотропные свойства этого препарата, путем манипуляции с режимами его введения и назначения других средств нормализации кровообращения и обмена веществ (возможно блокаторов каналов кальция и ионов магния).

Отметим, что за рубежом, при фармакотерапии реперфузионных средствами метаболотропного действия, широко используют показатель лактата, потребления кислорода и измерение анионного промежутка, в качестве дополнительных маркеров усвоения кислорода тканями.

4.2.3. Увеличение «кислородного долга»

Увеличение «кислородного долга» тканей в целом, например, в ходе обширных травматичных хирургических вмешательств (Marino, 1998), особенно тех, которые выполнены после длительного догоспитального этапа. Рост кислородного долга тканей – невозможность потребления кислорода входящими в их состав клетками, вследствие угнетения метаболических процессов в них.

В этих условиях реализуется способность Реамберина растормаживать гликолиз, блокада которого на уровне ПВК – цитрат может приводить к росту кислородного долга. Такие состояния проявляются нарастающим ацидозом (лактат-ацидозом) и прогредиентным угнетением сознания больных. К сожалению, развитие компенсаторной реакции (в виде усиленного потребления тканями кислорода, после перенесенной ишемии) предугадать у больных не возможно, – она связана с индивидуальными особенностями обмена веществ, которые не подлежат практической оценке в настоящий период времени. Поэтому, в целях профилактики «кислородного долга» и для снижения риска ишемического повреждения органов, которое может возникать как в ходе, например, хирургического вмешательства, или после него, реамберин следует назначать «профилактически», в предоперационном периоде, из расчета на то, что кислородный долг растет у всех, без исключения, пациентов.

4.3. Применение реамберина при цитолитических процессах

В отличие от апоптоза, острый цитолиз – универсальная реакция погибающей клетки. В клинике острый цитолиз чаще всего наблюдается при патологии печени (гепатиты, печеночные комы) и болезнях миокарда (инфаркт миокарда).

При печеночной коме, гипоксиия и отек гепатоцитов приводит к гипопротеинемии, увеличивается венозное шунтирование крови в легких, не устраняемое инсуфляцией 100% кислорода. Здесь важна дегидратация. Усиление мочегонного компонента действия реамберина достигается его сочетанием с диуретиками (осмотическими). При этом эффективной методикой кислородотерапии, которая улучшает функции самой печени, является артериализация крови воротной вены. Ее проводят путем:

• зондового введения кислорода в кишечник

• сочетанием реамберина с рибоксином, или с допмином, при применении последнего в дофаминергических дозах (не более 0,5-1 мкг/кг.мин). Выбор осуществляется в зависимости от клинической ситуации (в частности, гемодинамики больного), КОС (крови и измерения рН мочи) и гидро-ионного равновесия, особенно концентрациии ионов калия.

• наполнением кишечника «углеводно-кислородным муссом», то увели­чивает кровоток в печени и укладывается в механизм действия реамберина.

• инфузии глюкозы с целью улучшения утилизации кислорода.

В комплексной терапии гепатитов тяжелого течения (вирусные гепатиты В и С, лекарственные гепатиты) реамберин также оказывал существенный лечебный эффект, который проявлялся в снижении гиперферментемии, снижении эндогенной интоксикации, уменьшении суточных доз гормонов, по сравнению с группой контроля (Оболенский С.В., 2003). Реамберин был также рекомендован к применению в качестве этиотропного средства в терапии эндогенной интоксикации у больных с «механической желтухой».