5.1. Сочетание с тиамином, липоевой (тиоктовой) к-той, ионами магния и кальция

Представленные вещества играют самостоятельную роль в регуляции углеводного обмена веществ. Они являются ко-факторами пируват-, α-кетоглютаратдегидрогеназных комплексов и дегидрогеназных ферментов аминокислот (Micromedex, 2004). Тиамин и липоевая к-та взаимодействуют со своими точками приложения в них, тем самым контролируют вход ПВК в цКребса и кругооборот α-кетоглютаровой к-ты. Таким образом, оба препарата являются важными компонентами для реализации механизма действия реамберина.

Более того, фосфорилирование (в данном случае активация) белков пируватдегидрогеназного комплекса, осуществляется двумя фосфатазами (Mg²⁺ и Са²⁺- зависимыми фосфатазами) и одной киназой (Mg-АТФ-зависимой протеинкиназой) [Кольман 2000].

Сочетания реамберина с тиамином и липоевой к-той может способствовать увеличению силы действия реамберина при лечении циррозов, гепатитов, диабета. Эффективность лечения способен повысить третий компонент комбинации, унитиол, т.к. в процессе биотрансформации SS группы липоевой к-ты, транформируются в SH группы. Отметим, то только обе формы обеспечивают развитие антиоксидантного эффекта и парциальное увеличение их концентраций унитиолом, повышает силу действия комбинации, в целом (Suzuki, 1992). Липоевая к-та повышает вход глюкозы в клетки. Механизм этого действия не известен (Baskan, 1993), однако, это очень важно иметь в виду при проведении терапии реамберином. Более того, липоевая к-та самостоятельно снижает концентрацию ПВК и усиливает глюконеогенез (Micromedex, 2004). Таким образом, липоевая к-та увеличивает широту терапевтического действия реамебрина в плане возможного развития гипогликемии.

Отметим, что сочетание тиамин + липоевая к-та + реамерин + магний + глюкоза, оказывает выраженный лечебный эффект при ААС (Афанасьев В. В., 2002), возможно, за счет снижения цитотоксического действия этанола на клетки крови (Micromedex, 2004).

На фоне введения реамеберина, мы рекомендуем средне страндартные дозы тиамина и липоевой к-ты (ЕД50 200 мг/сутки и 300 мг/сутки, соответственно). Добавление ионов магния, и особенно кальция, кроме случаев ААС, целесообразно, проводить под контролем ионограммы (или использовать дозы равные ЕДmin). При ААС магний можно назначать до 4 г сутки, т.к. его восстановление у лиц с хронической интоксикацией этанолом очень медленное, несмотря на проводимую терапию. При выраженных гипомагниемиях, сопровождающих ААС, эклампсию беременных, нарушения ритма сердца, целесообразно к раствору реамебрина также добавлять магний-содержащие препараты, в виде панангина (см. ниже).

Подчеркнем, что реакция перехода ПВК в цитратный цикл является многостадийной и каскадной, ходе которой образуются различные метаболиты. Их образование можно усиливать или замедлять путем изменения доз и режимов назначения вышеуказанных веществ, таким образом модифицировать действие реамберина.

5.2. Сочетание с растворами глюкозы

Особенности механизма действия препаратов, содержащих субстратные антигипоксанты (фосфорилированные углеводы, гутимин, янтарную и другие кислоты), обуславливают необходимость совместного введения с ними растворов глюкозы. Растормаживание гликолиза, вследствие усиления кругооборота ЦТК и метаболического «проворота» в цепи реакций сукцинат – малат – фумарат (см. рис. 2), может повлечь за собой гипогликемическое состояние. Это приводит к необходимости введения растворов глюкозы и более частого контроля ее концентрации в плазме крови больных:

• диабетом

• токсикологических больных (алкоголь, парацетамол, хлопротиксен и др).

• находившихся на диете, до введения реамберина,

• принимающих гипогликемизирующие средства (в.т. β-адрено­блока­торы, глибурид, каптоприл, карведиол и др)

• длительное время, пребывающие в ОРИТ

Присутствие глюкозы в сукцинатсодержащих препаратах препятствует развитию гипогликемии, тем самым стабилизирует гликолиз, следовательно, обеспечивает не только большую силу действия реамберина, но и большую терапевтическую широту его действия в этом аспекте.

Известно, что воротным механизмом для глюкозы являются ионы натрия и их содержание в р-ре реамберина (142 мэкв/л), вполне позволяет обеспечивать транспорт глюкозы в клетки. Это особенно важно при назначении гипертонических (10%) растворов, в условиях, когда активный транспорт глюкозы гексокиназной системой не осуществим (например, при острой интоксикации этанолом и другими алкоголями).

5.3. Сочетание с глиатилином

Глиатилин – предшественник синтеза АцХ. Его образование «ответвляется» в реакции Ас-КоА, таким образом, зависит от концентрации коэнзима, интенсивности гликолиза, р02арт и активности пируватдегидрогеназного комплекса. Реамберин способствует активации этого комплекса, и, при достаточном напряжении кислорода, косвенным путем, воздействует на синтез АцХ. Более того, существует еще одна форма взаимодействия препаратов, может быть, более важная. Оно касается образования цГТФ. Глиатилин, в качестве холинотропного препарата, реализует свое действие через этот метаболит, реамберин, в реакциях субстратного фосфорилирования, образует его внутриклеточный и внутримембранный предшественник цГТФ. Это означает, что метаболотропные эффекты реамберина и глиатилина замыкаются на одинаковый G-белок. Иными словами, лечебные свойства глиатилина реамберин способен усиливать и такая комбинация является биохимически патогномоничной в отношении очень и очень многих неврологических расстройств, от острого ишемического инсульта и лечения его последствий, до лечения хронических нейродегеративных заболеваний, в т.ч. при длительном применении компонентов комбинации. На наш взгляд, имеет принципиальное значение последовательность назначения веществ. При остром процессе (инсульт) лечение следует начинать с назначения глиатилина, а затем, при малейшем положительном сдвиге неврологической симптоматики, в состав терапии вводить реамберин, от ЕДmin до ЕД₅₀.

5.4. Сочетание с панангином (калия-магния аспаргинатом)

Эта комбинация преследует 2 основные цели:

• эффективное устранение гипокалиемии в плазме крови, за счет действия калия, содержащегося в составе р-ра реамберина, и снижение гипокалигистии, за счет действия аспаргината калия, содержащегося в р-ре панангина. На системном уровне, трудно проследить в какой мере внутриклеточный калий распределяется в компартментах клеток и тем более митохондрий, однако, ясно одно, что предотвращение потери калия митохондриями, позволяет поддерживать уровень окислительного фосфорилирования в них. Существует клинические данные о роли калия в гликолитических процессах и окислительном фосфорилировании (Лабори, 1970, Зильбер А. П., 1976, Gilman 1996) и четкие экспериментальные свидетельства о сохранении калиевого гомеостаза митохондрий (подеркнем, как энергезированных, так и деэнергезированных) препаратами ЯК (Кудзина Л. Ю., 1997).

• обеспечение возможности протекания реакции субстратного фосфорилирования (переход альфа-кетоглютарата в сукцинат), с дополнительным получением энергии. Эта реакция осуществляется за счет регенерации НАД⁺ в метаболической цепочке, поддерживаемой аспаргинатом, исходным компонетом панангина ( рис. 1).

Рис.1. Иллюстрация аддитивного действия реамберина и панангина.

Где: альфа-КГ – альфакетоглютаровая к-та;
ГТФ – гуфнозинмонофосфат; ГДФ – гуанозиндифосфат;
Фн – неорганический фосфат; НАД – никотинамиддинуклеотидфосфат (окисленная и восстановленная формы)

Комбинация реамберина с панангином показана при:

• метаболическом алкалозе

• рвоте, сопутствующей тяжелым формам алкогольного абстинентного синдрома

• при тяжелых формах заболеваний, протекающих с трудно восстанавливаемой гипокалиемией (синдроме Бартера, Цоллингера-Элисона, миелолейкозе, диабетическом кетоацидозе)

• при острых отравлениях препаратами, снижающими уровень калия плазмы крови

• в комплексной терапии ИМ.

Сочетанное действие панангина и реамберина также может быть использовано в качестве компонента рациональной фармакотерапии, выполняемой при лечении различных соматических заболеваний, когда сочетание применяемых ингредиентов сопровождается гипокалиемией (бета-миметики, диуретики, аминогликозиды, карбенициллин, леводопа, глюкокортикоиды с минералкортикоидной активностью, натриевые соли антибиотиков и т.д.).

Подчеркнем важность измерения концентрации калия плазмы крови и, если возможно, содержание калия в эритроцитах. Уровень последнего может служить маркером внутриклеточной аккумуляции калия и, соответственно, эффективности проводимой терапии.

5.5. Сочетание с нимодипином

Главным свойством нимодипина является предотвращение вторичных последствий ишемии, в частности постишемического вазоспазма сосудов головного мозга, путем снижения концентрации кальция в клетках. Отмечают также метаболотропный эффект нимодпина, сопровождающийся улучшением неврологической симптоматики у пациентов без вазоспазма на ангиограммах (Philippon et al, 1986). Реамберин не оказывает прямого действия на кальциевый гомостаз, его эффект реализуется косвенным путем, через усиление образования энергии в клетках (см. п. 1.2.). Если рассматривать эксайтотоксичность в качестве фазного патохимического процесса (минуты после инсульта – эксайтотоксичность нейронов, дни после инсульта - эксайтотоксичность глии), то в ситуации ишемического инсульта введение нимодипина должно предшествовать назначению реамберина. При назначении нимодипина в дозе, превышающей 1 мкг/кг/мл, дозу реамберина следует снизить до 0,5 – 1 мл/мин.

5.6. Сочетание со средствами инотропной поддержки миокарда и вазопрессорами

5.7. Сочетание с антиоксидантами других функциональных классов

Каждый класс антиоксидантов реализует свое действие в конкретной АОС. Реамберин можно назвать «метаболическим антиоксидантом», хотя такое название вряд ли правомерно, поскольку все лекарственные препараты в той или иной мере воздействуют на метаболизм и биотрансформацию аутокоидов. Конкретный механизм антиоксидантного действия изучен не до конца. Многочисленные исследования, выполненные в этом направлении, указывают на конечный результат антиоксидантного действия реамберина, констатируя увеличение активности АОС организма и снижение показателей ПОЛ.

5.8. Сочетание с растворами для парентерального питания

5.8.1. Жировые эмульсии

Жиры (триацилглицериды) – наиболее важный резерв энергии, однако, при ишемии возникает нарушение регуляции деацетилирования и реацетилирования жирных кислот в крови. При высоком содержании неэстерифицированных ЖК в плазме крови и дефиците (или усиленном потреблении) НАД⁺, жирные к-ты не способны окисляться в глюкозу, скорее всего они будут оказывать кетогенное действие, причем связанное с накоплением І-оксибутирата (который не идентифицируется тест полосками на ацетон!). Есть сведения, о пероксидации экзогенно вводимых жировых эмульсий и повреждении легких, которое может возникать при их введении, однако, большинство указаний свидетельствуют о безопасности введения жировых эмульсий у тяжелых больных (Skeie, et al., 1988).

Поэтому жировые эмульсии, если это необходимо, следует назначать после появления признаков положительной клинической динамики в ответ на проведение комплексной терапии с реамберином.

5.8.2. Аминокислоты

Комбинации оправданы, т.к. многие аминокислоты имеют независимые от глюкозы пути проникновения в клетки и собственные варианты утилизации. В сочетании с реамберином целесообразно использовать «гликогенные» аминокислоты. При смешивании аминокислотных смесей с р-рами глюкозы необходим контроль над количеством введенной глюкозы. Таким образом, при сочетании аминокислотного парентерального питания и реамберина необходимо следить за:

• концентрацией глюкозы крови;

• гиперкапнией;

• АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазой (маркер оценки интенсивности ресинтеза ЖК из-за возможного избытка глюкозы);

• контролировать электролитный баланс.

5.9. Сочетание с мафусолом

При стабилизации критического состояния развивается ингибирование сукцинатдегидрогеназы (СДГ), которое плохо устранимо изолированным введением ЯК. При добавлении активаторов ее биотрансформации (предшествующих или последующих продуктов), действие ЯК проявляется в полной степени (Нарциссов Р.П., 1997). В дикарбоновой части ЦТК процесс биотрансформации в цепи сукцинат – фумарат – малат может протекать в обоих направлениях, причем оба направления способны формировать АТФ (см. рис. 2). Биохимическое потребление сукцината может направлять ход реакций от малоната к фумаровой к-те и наоборот. Важно, что при этом возникают энергетические условия для восстановительного карбоксилирования ПВК с превращением его в малат («малатный челнок»), т.к., еще раз подчеркнем, реакции этой части ЦТК протекают в обоих направлениях. С одной стороны, это означает, что из ПВК не образуется МК (на наш взгляд это важнейшее противогипоксическое действие реамберина), а с другой, - экономится молекула НАД+ и окисляется молекула НАДФН. Оксиленный НАДФН может быть использован в других реакциях, например, в глюконеогенезе, и тогда ситуация позволяет назначать больному другие средства инфузионной терапии, например, полноценное парентеральное питание в виде жировых эмульсий, не опасаясь накопления кетонов и других недоокисленных продуктов жирового обмена, или гипогликемии. Здесь возникает несколько благоприятных возможностей для управления биохимическими реакциями у тяжелых больных, т.к. и реамберин и мафусол являются официнальными препаратами. Создание таких комбинаций бывает очень важным подспорьем в лечении определенных патолических состояний, например, алкогольного абстинентного синдрома (ААС) тяжелой степени, или гепатотоксических нарушений, препятствующих специфической фармакотерапии и т.д.

Важным условием для реализации действия комбинации является поддержание оксигенации крови, причем ее следует проводить, на наш, взгляд, до начала введения препаратов.

У больных, находящихся на самостоятельном дыхании это может быть простая инсуфляция увлажненного кислорода, назначенная за 10 – 15 мин до введения веществ, при этом, терапию следует начинать с реамберина, т.к. переход сукцината в малат будет создавать фонд малата, необходимый для обратного хода энергообеспечивающих реакций при возникновении осложнений заболевания (например, судорог, делирия и т.д.)

Рис. 2. Взаимодействие сукцината с фумаратом
(объяснения в тексте)

Сукцинат и малат являются компонентами надежности в работе ЦТК, т.к. они способны накапливаться в клетках. Это означает, что оптимальные режимы введения реамберина (возможно и мафусола) должны осуществляться в насыщающих и поддерживающих дозах, т.к. в отличии от МК, сукцинат способен утилизироваться во многочисленных реакциях – шунтах. Одним из таких шунтов, чрезвычайно значимых при многих и многих состояниях, наблюдаемых в ОРИТ, является образование ГАМК. При лечении ААС значение этого шунта трудно переоценить.

Мы отчетливо осознаем необходимость отдельного протокола для уточнения клинических подробностей фармакотерапии (доз, интервалов, скоростей введения перечисленных веществ), однако, стратегическое направление в создании таких комбинаций, четко укладывается в концепцию рациональной фармакотерапии, выдвинутой нами ранее (Афанасьев В. В., с соавт. 2002, 2003) и было продемонстрировано при лечении больных с ААС.

5.10. Сочетание с хлорамфемиколом

Комбинация не просчитываемая. Хлорамфемикол является блокатором СДГ и его сочетание с реамерином (или назначение реамберина на фоне предварительного введения хлорамфемикола, например, на догоспитальном этапе) может сопровождаться избыточным накоплением сукцината в клетках. Общей рекомендацией может служить назначение реамберина через 4-5 ч после введения хлорамфемикола (т.е. через период его полувыведения).