ОРГАНОПРОТЕКТОРНІ
ЕФЕКТИ РЕАМБЕРИНУ
ПРИ ДІАБЕТИЧНОМУ КЕТОАЦИДОЗІ

В.А. Седінкін, О.М. Клігуненко

Дніпропетровська державна медична академія
Кафедра анестезіології, інтенсивної терапії
та медицини невідкладних станів ФПО

Данное исследование имело своей целью определить целе­сообразность включения реамберина в базисную терапию диабети­ческого кетоацидоза. Нами обследовано 59 больных сахарным диабетом І типа. У всех больных течение сахар­ного диабета усложнялось диа­бетическим кетоацитозом, который сопро­вож­дался расстройствами сознания до комы или прекомы. Изучали обмен кислорода в крови, приливающей и оттекающей от мозга, уровень глюкозы и лактата в крови, приливающей и оттекающей от мозга, центральную гемоди­намику, психоневрологический статус. Оценивали основные когни­тивные функции: устойчивость внимания по шкале Анфимова, вербаль­ную память по методике «10 слов», мышление по методике «исключение понятий». Установ­лено, что применение реамберина обеспечи­вает улучшение доставки и увели­чение потребления кислорода клет­ками головного мозга. Нейропротек­торное действие реамберина на головной мозг проявляется в ускорении процессов восстановления когни­тивных функций как в раннем, так и в отдаленном от перенесенного эпизода мозговой гипоксии периодах.

У світі зареєстровано близько 180 млн. хво­рих на цукровий дібет (ЦД). За прогнозами Все­світньої організації охорони здоров’я, до 2025 року їх кількість зросте удвічі [12,15].

Виражені метаболічні зміни, які виникають при цукровому діабеті, є основою для розвитку ускладнень з боку ЦНС [8]. Неврологічні зміни при діабетичному кетоацидозі спостерігаються у 80% хворих, із них 10% поступають у клініку в стані коми [2, 5].

Основу патофізіологічних змін при декомпен­сованому цукровому діабеті і розвитку діабетич­ного кетоацидозу становлять глибокі зміни об­міну речовин, в першу чергу вуглеводів, та енер­гетики клітин [2,11,13]. Значні порушення утилі­зації глюкози, енергетичного обміну, водно-еле­ктролітного й кислотно-лужного стану, тран­спорту кисню приводять до розладу діяльності життєво важливих органів та систем, у першу чергу ЦНС [8, 14].

У структурі терапевтичного впливу при гі­поксії провідні напрямки – це поліпшення гемо­динаміки з метою компенсації порушеного моз­кового крово­обігу та адекватного забезпечення структур мозку енергетичними субстратами, кис­нем і захист нейронів від ішемії, збереження їхньої структури, цілісності та функціональної активності [3, 10].

Ці впливи досить тісно пов'язані між собою, але традиційно прийнято вважати, що перший напрямок повинен бути основним, тому що нейрони зберігають свою життєздатність при від­новленні гемодинаміки. Проте мета­болізм мозку значно впливає на церебральну гемодинаміку, і при його корекції кровонаповнення мозку поліп­шується [4].

Тобто, реальна допомога хворим при діа­бетичній енцефалопатії повинна полягати не тільки в гемодинамічних, але й у метаболічних впливах.

Сучасна медицина володіє великим арсеналом лікарських засобів, що поліп­шують біоенерге­тичні процеси в ЦНС. Коли мова йде про цу­кровий діабет, для запобігання поліпрагмазії доцільно вибирати препарати, що поєдну­ють ефекти активації метаболізму, поліпшення гемо­динаміки та нормалізації вуглеводного обміну. Таким умовам відповідає реамберин – високо­активний стиму­лятор утилізації кисню і глюкози в умовах ішемії та гіпоксії, який збіль­шує тран­спорт та накопичення глюкози в клітинах, що поліпшує аеробний синтез макроергичних спо­лук та підвищує енергетичні ресурси нейронів, пере­шкод­жаючи їхній загибелі [1, 6, 7, 9].

У зв’язку з вищенаведеним метою нашого дослідження є оцінка нейро­протекторного ефе­кту реамберину у хворих із діабетичним кетоаци­дозом, у яких є порушення свідомості (прекома, кома).

Матеріали та методи досліджень

Під наглядом перебувало 59 хворих із цу­кровим діабетом 1 типу (23 чоловіки та 36 жінок) у віці від 17 до 55 років (середній вік 37 років). У всіх хворих перебіг цукрового діабету ускла­днювався діабетичним кетоацидозом, який су­проводжувався розладами свідомості до коми або прекоми. Залежно від інтенсивної терапії хворі були розділені на дві групи. 1 група (30 осіб) отри­мувала лікування за традиційною схемою, яка включала регідратацію, корекцію мікроциркуляції, водно-електролітних порушень, інсулінотерапію, лікування інфекційно-запаль­них захворювань, симптоматичну терапію. Хво­рим 2 групи (29 осіб) в інтенсивну терапію був включений реамберин. Препарат уводили внутрі­шньовенно крапельно в дозі 400 мл 1,5% розчину 1 раз у день до 5 доби на тлі традиційної базис­ної інтенсивної терапії.

Рандомізація дослідження здійснювалася нас­тупним шляхом: 1) випад­кове включення пацієн­тів у 1 або 2 групу; 2) у процесі роботи призна­чення препа­ратів (і, відповідно, включення паці­єнтів в одну з груп) та проведення дослідження здійснювались різними дослідниками.

Порівнянність груп забезпечувалася: 1) ви­ключенням пацієнтів із тяжкою соматичною па­тологією (хронічні захворювання серцево-судин­ної і дихальної систем, патологія ЦНС); 2) від­сутністю достовірних розбіжностей між групами хворих за віком (з обстеження виключали пацієн­тів, молодших 17 та старших 55 років) та за ступенем розладів свідомості (прекома та кома).

У всіх хворих вивчали обмін кисню в крові, яка припливає та відтікає від мозку (апарат АBL-620, "Radіometеr", Данія). Визначали рівень глю­кози в крові, яка припливає та відтікає від головного мозку, на апараті "Ексан-Г", а також концентрацію лактата в крові, яка припливає та відтікає від мозку, за допомогою стандартних наборів фірми "Lachema" (Чехія). Про цен­тральну гемодинаміку судили за методом інте­гральної реографії (М.І.Тищенко). Оцінку психо­неврологічного статусу проводили за шкалою Глазго-Піттсбург. Дослід­ження проводили при госпіталізації у стаціонар, на 1, 2, 3 та 5 добу захворю­вання. Основні когнітивні функції (стій­кість уваги за шкалою Анфімова, вербальна па­м'ять за методикою "10 слів", мислення за мето­дикою "виклю­чення понять") оцінювали на 3, 5 та 28 добу від початку лікування.

Отримані в процесі дослідження результати оброблялися на ПК за допомогою програмної системи STATІSTІCA for Wіndows (версія 6.0). Оцінка вірогідності проводилася за t-критерієм Стьюдента.

Результати та їх обговорення

При госпіталізації у відділення інтенсивної терапії стан пацієнтів обох груп ми оцінювали як тяжкий, зумовлений декомпенсацією цукрового діабету по типу кетоацидозу. Порушення газо­обміну характеризувалося зниженням як парці­ального тиску кисню в крові, яка припливає до головного мозку (РаО₂), так і насичення її киснем (SаО₂) (табл. 1).

Гіпоксемія сприяла значному зменшенню вмісту кисню в крові, яка при­пли­ває до голов­ного мозку (СаО₂). Теоретично це могло бути компенсовано збільшенням серцевого викиду та підвищенням доставки кисню до тканин (3). Проте у пацієнтів як 1, так і 2 груп ми відзначали (табл. 2) зниження ударного обсягу (УО) на 39,3% і на 39,1% нижче норми, серцевого ін­дексу (СІ) – на 14,3% та 11,4%, відповідно, та підвищення загального периферійного опору судин (ЗПОС) на 52,7% та 51,9% вище норми. Це відповідало гіподинамічному ти­пу кровообігу, який не в змозі забезпечити адекватну доставку кисню (DO₂). Тому у хворих виявлялась ком­пенсаторна десатурація артеріальної крові, про що свідчили значні артеріовенозна різниця по кисню (АВРО₂) та коефіцієнт утилізації кисню (КУО₂). Цей компенсаторний механізм дозволяв підтримувати від­носно високе споживання кис­ню тканинами і підтверджувався низьким рів­нем парціального тиску кисню в крові, яка відтікає від головного мозку (Р_jО₂).

У хворих 1 групи базисна терапія протягом усього періоду лікування не сприяла нормалізації показників обміну кисню та центральної гемо­динаміки.

Так, зниження вмісту кисню в артеріальній крові, яка припливає до головного мозку, на 3 добу спостереження досягало критичних значень (132,5±1,5 мл/л). Порушення оксигенації в леге­нях, що зберігалося протягом усьо­го періоду лікування, зумовлювало зниження SаО₂ в крові, що припливає до головного мозку, а зниження швидкості кровообігу - збільшення АВРО₂ за раху­нок зменшення РjО₂. Зазначений компенса­торний механізм не забезпе­чу­вав підвищення СаО₂, що прогресивно знижувався до 3 доби, коли дефіцит кис­ню досягав критичних значень. З 5 доби ми відзначали підвищення СаО₂ в кро­ві, яка припливає до головного мозку, що клінічно супроводжувалося віднов­ленням основної функ­ції головного мозку - свідомості у більшості хворих.

Зниження на 3 добу до критичних значень СІ (2,5±2,3 л/хв.Ч м²) було зумовлено різким зменшенням УО (до 52,2±2,2 мл). Низький УО не могла компенсувати тахікардія, яка спосте­рігалась протягом усього періоду ліку­вання. До того ж залишалися високими показники ЗПОС. Початкове зменшення С_а О₂ та низька продуктив­ність серця зумовлювали зниження на 3 добу DO₂ до 383,2±11,7 мл/хв.Чм², що було на 40,1% нижче норми. Клінічно це проявлялося уповіль­неним відновленням вищих нервових функцій.

Протягом усього періоду лікування у хворих 1 групи основне наванта­ження по забезпеченню тканин необхідною кількістю кисню реалізувало­ся за рахунок підвищеної десатурації венозної крові.

Ми спостерігали це протягом перших 3 діб, що підтверджувалося показниками АВРО₂та КУО₂. На 5 добу VO₂ збільшувалася до по­чаткового рівня, що, однак, було на 15,4% нижче норми. Імовірно, це було пов'язано з порушен­ням периферичного кровообігу та різким змен­шенням тканинного кровотоку. Так, ЗПОС на 5 добу спостереження перевищував норму на 26,8%. Тому споживання кисню тканинами зали­шалося низьким протягом усіх 5 діб.

Застосування реамберину сприяло поліп­шенню показників обміну кисню, центральної гемодинаміки та функцій ЦНС.

Так, у хворих 2 групи з 1 доби спостереження С_а О₂ в крові, яка припливає до головного мозку, мав тенденцію до стабільного росту, а на 5 добу спостереження досягав нормальних показників (175,3±2,1 мл/л), що пов'язано зі зростанням по­казників S_а О₂ до 98,2±1,7 %. Одночасно зі зрос­танням S_а О₂ спостерігалося збільшення Р_а О₂ до 86,3±1,4 мм рт.ст., що свідчило про поліпшення газообмінної функції легень.

При застосуванні реамберину ми відзначали збільшення УО, який на 5 добу був близький до норми при стабільному зниження ЗПОС із 2 доби. Це приводило до зміни гемодинамічного профілю, спочатку на нормодинамічний, а потім на гіпердинамічний тип. У зв'язку зі збільшенням продуктивності серця та підвищенням показника С_а О₂ з 3 доби (168,5±1,3мл/л) спостерігалося зро­стання DO₂, яка досягала максимальних значень на 4 добу, що було зумовлено значним збіль­шенням СІ.

Споживання кисню на тлі проведеної терапії постійно підвищувалося і на 5 добу складало 212,2±8,3 мл/хв.Чм². Після 3 доби спостерігалося зниження ролі десатурації артеріальної крові в компенсації гіпоксії тканин у зв'язку з початком гемодинамічної компенсації гіпоксії. На 5 добу АВРО₂ склала 53,7±1,4 мл/л, а КУО₂ - 30,7±1,7%. Збільшення Р_jО₂ до 43,5±1,7 мм рт.ст. на тлі нормалізації периферичного кровообігу дозво­ляло думати про зниження кисневого боргу організму при ще підвищених значеннях DO₂ (689,4±10,5 мл/хв.Чм²) та VO₂ (212,2±8,3 мл/хв.Чм²).

Таким чином, під впливом реамберину поліп­шувалася DO₂ до тканин і до клітин головного мозку, зокрема, нормалізувалося VO₂, що дозво­ляло зменшити ступінь гіпоксичного ушко­дження головного мозку та поліпшити утиліза­цію кисню його клітинами.

Для підтвердження метаболічних порушень у клітінах головного мозку ми проаналізували ди­наміку рівнів глюкози і лактату в крові, яка припливає та відтікає від мозку (табл. 3).

На всіх етапах показник Глюкоза _J був мен­шим, ніж Глюкоза _A. Це свідчило про активне споживання глюкози клітинами головного мозку. Проте проведений аналіз протягом усього пері­оду спостереження вірогідно не виявив впливу реамберину на нормалізацію глікемії в порів­нянні з 1 групою. При аналізі динаміки показ­ника Лактату_А ми спостерігали більш суттєве його зниження на 3-ю добу у 2 групі хворих, ніж у 1, що вказувало на тенденцію до зменшення тканинної гіпоксії. Падіння концентрації лактату в крові, яка припливає до головного мозку, свід­чило про нормалізацію обмінних процесів під впливом реамберину як в організмі в цілому, так й у головному мозку зокрема.

Позитивні зміни гемодинамічних та метабо­лічних показників підтвер­джу­валися порівняль­ною оцінкою когнітивних функцій. На 3 добу в обох групах відзначався початково низький рівень коефіцієнта стійкості уваги (КСУ) (рис.1).

В основній групі хворих КСУ на 3 добу ста­більно перевищував його значення у пацієнтів контрольної групи. Визначався достовірний ріст КСУ від його рівня на 3-ю добу на 5 та 28 добі відповідно на 30,2% та 67,9%.

При дослідженні вербальної пам'яті у 2 групі відзначався достовірний ріст кіль­кості правиль­них повторень, що проявлявся в прискоренні за­пам'ято­вування та збільшенні кількості слів, які запам'ятовувались правильно, на 28 добу. При порів­нянні 1 та 2 груп відзначалося достовірне (р<0,01) перевищення обсягу та швид­кос­ті запа­м'ятовування на 3 та 5 добу у хворих, що одержували реамберин (рис. 2, 3).

На тлі традиційної терапії з 3 по 28 добу від моменту спостереження темп відновлення ро­зумових процесів був нижчим, ніж у хворих, яким вводили реамберин (рис.4).

Під впливом реамберину відбувалося зро­стання кількості правильних відповідей на 5 та 28 добу спостереження, відповідно на 45,8% та 73,8%, що свідчить про краще збереження розу­мових процесів після перенесеного епізоду моз­кової гіпоксії.

Таким чином, при використанні реамберину відзначалося покращення психофізіологічних ха­рактеристик, що проявляється зростанням стій­кості уваги, поліпшенням процесів мислення та пам'яті.

Висновки

1. Застосування реамберину у хворих із діа­бетичним кетоацидозом дозволяє утримати нор­модинамічний з наступною зміною на гіпер­динамічний тип кровообігу.

2. У хворих із діабетичним кетоацидозом, який ускладнився прекомою та комою, реам­берин забезпечує поліпшення доставки та збіль­шення спожи­вання кисню клітинами головного мозку.

3. Захисна, нейропротективна дія реамберину на головний мозок у хворих із кетоацидотичною прекомою та комою проявляється у прискоренні процесів відновлення когнітивних функцій як у ранньому, так й у віддаленому від перенесеного епізоду мозкової гіпоксії періодах.

Список літератури

1. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина (очерк). – С.Пб., 2005. – 44 с.

2. Богданович В.Л. Интенсивная и неотложная терапия в эндокринологии. - Новгород: изд-во НГМА, 2000. – 324 с.

3. Болякина Г.К., Еникеева Д.А., Каменская М.А. Механизмы и возможные пути кор­рек­ции вторичных повреждений мозга // Новости науки и техн. Сер. Мед. Вып. Реаниматология. Интенсивная терапия. Анесте­зиология ВИНИТИ. – 1997. - №2. – С. 11-21.

4. Бурчинский С.Г. Современные подходы к ней­ропротекции // Новости медицины и фармации. -2004. - №10-11. – С.6-7.

5. Жданов Г.Г., Генина Н.В. Интенсивная тера­пия декомпенсированного сахар­ного диабета // Вест­ник интенсивной терапии. – 2001. - №3. - С. 45-50.

6. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Сафро­нов Г.А. Янтарная кислота в системе средств метабо­лической коррекции функционального состояния и резистент­ности организма. – С.Пб.: „Лань”, 1998. – 82с.

7. Исаков В.А., Сологуб Т.В., Коваленко А.Л. Ре­амберин в терапии критических состояний. – С.Пб., 2001.- 157 с.

8. Калинин А.П., Котов С.В. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях. – М.: Медицина, 2001. – 272 с.

9. Клигуненко Е.Н. Реамберин – новый органо­протектор при критических сос­то­яниях: Метод. реко­мендации. – Днепропетровск, 2004. – 28 с.

10. Лукьянова Л.Д. Гипоксия при патологиях. Мо­лекулярные механизмы и прин­ци­пы коррекции // Пер­фторорганические соединения в биологии и медици­не: Сб. научн. тр. – Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН, 2001. – С. 56-69.

11. Маньковский Б.Н. Неотложные состояния при сахарном диабете // Мистецтво лікування. – 2004. - №9. – С. 86-91.

12. Тронько Н.Д. Государственная комплексная программа “Сахарный диабет” // Доктор. – 2003. - №5. – С. 9-10.

13. American Diabetes Association:Clinical Practice Recommendations // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27, Suppl. 1. – P. 5-110.

14. Hyperglycemic crises in patients with diabetes mellitus // Diabetes Care. – 2001. – Vol. 24, N1. – P. 154-161.

15. Zimmet P., McCarty D., De Courten M. The glo­bal epidemiology of non-insulin-dependent diabetes mel­litus and the metabolic syndrome // J.Diabetes Compli­cations. – 1997. - N11. – P. 60-68.