Источник: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2012. №2. С.64-69
Статья процитирована в PubMed. PMID: 22678478

Введение

В настоящее время одной из актуальных проблем медицины крити­ческих состояний является качество проводимой инфузионной терапии, которая преследует несколько принципиальных целей. В первую очередь это увеличение объема циркулирующей крови и улучшение ее реологических свойств. Это позволяет восстановить функционирование микроциркуля­торного сосудистого русла. Во вторую - увеличение доставки кислорода и питательных веществ, что способствует интенсификации метаболической коррекции на клеточном уровне. Арсенал современных лекарственных средств, используемых в медицине критических состояний для достижения указанных целей, достаточно широк.

Однако, большинство препаратов в большей степени решают только проблему восстановления микроциркуляции, но по ряду причин не могут адекватно влиять на метаболические процессы, которые при критических состояниях находятся в состоянии декомпенсированных расстройств и не обеспечивают энергетическим компонентом будущие репаративные процес­сы. Об этом свидетельствуют возрастающие в период реперфузи концентра ­ции лактата, трудно управляемая гипергликемия, а так же активация свободно-радикального окисления, и на что указывают, в свою очередь, высокие концентрации малонового диальдегида (МДА) и других продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Вместе с тем на сегодняшний день существует ряд препаратов, так или иначе обладающих антиоксидантной направленностью и возможностью восстанавливать энергетических процесс с «рельсов» анаэробного (энерго­затратного), на аэробное (энергопродуктивное) окисление. Это обуслов­ли­вает быстрое восстановление функций митохондрий за счет поступления веществ, нормализующих или протезирующих синтез энергии в цикле трикарбоновых кислот.

Таким препаратом является реамберин (производство ООО «НТФФ «ПОЛИСАН, Россия), который полностью соответствует возможности решать вышеозначенные задачи по обеспечению процессов репарации за счет активного влияния на окислительно-восстановительные процессы при широком круге патологии.

Целью исследования являлось определение эффективности и безопас­ности использования Реамберина (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН, Россия) в программе интенсивной терапии перитонитов и непроходимости кишечника в послеоперационном периоде, как энерготропного и антиоксидантного препарата.

Материал и методы

Исследование проведено у 80 пациентов, которые находились на лечении в отделении гнойно-септической реанимации ГК БСМП № 1 по поводу различных форм гнойно-фибринозного перитонита и острой непро­хо­димости кишечника различной этиологии. Учитывая тяжесть общего состояния по шкале АРАСН II (19,3±2,1 балов) и длительность заболевания более суток (31,6±2,1 часов), всем пациентам проводилась стандартная предоперационная подготовка включавшая, раннее назначение антибакте­риальных препаратов, инфузионную терапию в объеме 2480±250 мл коллоидов (Гелофузин) и кристаллоидов (Стерофундин) в соотношении 2:1. Объем оперативного вмешательства включал устранение причин непрохо­димости, санацию и дренирование брюшной полости без травматичных органовыносящих манипуляций. В интраоперационном периоде инфузион­ная терапия (2200±250 мл) включала инфузию кристаллоидов (раствор Рингера) и коллоидов (Гелофузин) в соотношении 1:1. В исследование не включались пациенты старше 45 лет, имеющие сопутствующую патологию (сердца, легких, печени, поджелудочной железы и почек, кишечника), поступавшие в состоянии менее 15 баллов по шкале АРАСН II, с развитием заболевания в сроки более 2 суток от его начала, а также пациенты, требо­вавшие вазопрессорной поддержки в процессе предоперационной подго­товки.

В процессе исследования были сформированы 4 группы с рандоми­за ­цией по возрасту, полу, срокам заболевания, исходной тяжести общего состо­яния и сопутствующей патологии, объему предоперационной и интраоперационной инфузионной подготовки и объему оперативного вмешательства. В I основную группу (n=20) вошли пациенты с гнойно-фибринозным перитонитом (оценка по шкале Мангеймера 28,4±2,1 балла): 12 мужчин с осложненными формами острого аппендицита и девертикулита (без наложения анастамоза) в возрасте 33,4±4,1 лет; и 8 небеременных женщин с гнойно-септической гинекологической патологией, имевших осложнение в течение острого аднексита, сальпингита, острого аппендицита в возрасте 35,4±2,1 лет, где в программу инфузионной терапии включали введение реамберина в дозе 500 мл дважды в сутки в течение 2-х послеоперационных дней. Во II основную группу (n=20) вошли 14 мужчин (36,2±3,3 лет) и 6 женщин (35,4±3,8 лет) с острой непроходимостью кишечника (острая спаечная непроходимость после осложненных форм остро­го аппендицита и холецистита, частичных резекций желудка, травма ­тических повреждений селезенки и печени), у которых в послеоперационном периоде проводилась аналогичная I группе программа инфузионной терапии (использование в программе инфузионной терапии реамберина в дозе 500 мл дважды в сутки в течение 2-х послеоперационных дней). В III контрольную группу (n=20) были включены пациенты (14 мужчин и 6 женщин в возрасте 36,4±2,7 лет) с гнойно-фибринозным перитонитом, которые получали весь период исследования стандартную инфузионную терапию без реамберина. В IV контрольную группу (n=20) вошли пациенты (17 мужчин и 3 женщины в 37,4±2,9 лет) с острой кишечной непроходимостью аналогичной этиологии, у которых инфузионная терапия также проводилась без использования реамберина. В контрольных группах также проводилась рандомизация по возрасту, полу, срокам заболевания, исходной тяжести общего состояния и сопутствующей патологии, объему предоперационной и интраоперационной инфузионной подготовки, а также по объему оперативного вмешательства, Полученные результаты сравнивались с аналогичными данными здоровых доноров (n=10).

Во всех основных группах и в группах контроля осуществлялась одинаковое анестезиологическое пособие: комбинированный эндотрахе­аль­ный наркоз с миорелаксантами и продленная искусственная вентиляция в течение 16,5±2,5 часов с учетом тяжести общего состояния, длительности анестезии и травматичности оперативного вмешательства.

У всех пациентов кроме общеклинических анализов трижды (до и после оперативного вмешательства, а также через 2 суток лечения) прово­дил­ся забор крови для исследований, где определялись: концентрация лактата (ферментативный колориметрический метод Триндера), церуло­плаз­мина, ферритина с помощью иммуноферментного теста UBI MAGIWEL Ferritin (Франция), трансферрина (иммунотурбидиметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе «Кonelab-20»), общей анти­окси­дантной активности (ОАА с помощью микропланшетного колориметри­ческого теста с реактивами фирмы «Labor Diagnostica Nord GmbH») и вторичных продуктов перекисного окисления липидов (малонового диаль­дегида). Указанный набор биохимического исследования был обусловне тем, что отражает как степень выраженности воспалительной реакции, так и ответ организма на воспаление, а также состояние процессов окисления на уровне тканей.

Результаты и обсуждение

Как известно, эффективность проводимой терапии во многом зависит от исходной тяжести общего состояния пациента и степени использованных компенсаторных возможностей организма. На основании полученных нами данных, исходная тяжесть общего состояния пациентов во всех группах была обусловлена тяжелым эндотоксикозом, относительной гиповолемией с выраженной гемоконцентрацией и расстройствами водно-электролитного обмена, гипергликемией, в сочетании с почечной и печеночной дис­функ­циями, компенсированной сердечно-сосудистой и дыхательной недоста ­точностью.

После проведенной предоперационной подготовки, оперативного лечения и интраоперационной инфузионной терапии у всех пациентов отмечалась некоторая стабилизация параметров водно-электролитного обмена и центральной гемодинамики за счет устранения гиповолемии. Но тяжесть общего состояния и выраженность эндотоксемии при этом сущес­твенно не изменились. На это указывали динамичный рост концентрации белков острой фазы воспаления (ферритина на 28-30%, церулоплазмина на 29-12% соответственно патологии) в сочетании с высокими цифрами лейкоцитов (снижение всего на 6-7%) и нейтрофилов (напротив, возросших по сравнению с исходными данными в 3-4 раза) в периферической крови. Сохранялась высокая концентрация лактата (превышение в 4 раза против данных группы доноров), динамичное увеличение концентрации МДА и гипергликемия, что указывало на явное превалирование анаэробного окисления и активацию свободно-радикального окисления (увеличение ОАА в 2 и 3 раза соответственно) и ПОЛ (увеличение концентрации МДА в 4 раза).

Данное обстоятельство необходимо связывать с тем фактом, что про­во­димая терапия (оперативное лечение и инфузионная терапия) способ­ствовали, в первую очередь, процессам реперфузии и реоксигенации, массивному поступлению кислорода в ткани, и естественно, большому напряжению процессов окислительного фосфорилирования на тканевом уровне. Это неизбежно влечет за собой развитие энергетического дефицита и истощение энергетического субстрата, в виде эндогенного сукцината для цикла Кребса. В ряде исследований отмечается аналогичная картина био­хими­ческого статуса крови, что объясняется авторами именно с позиции реперфузии, которая сопровождается поступлением в системный кровоток большого количества недоокисленных продуктов обмена и активацией процессов ПОЛ.

Обращает на себя внимание увеличение в периферической крови концентрации церулоплазмина и ферритина на фоне прогрессивного сниже­ния (более чем в 6-7 раз по сравнению с контролем) концентрации транс­феррина. Учитывая, что основным донатором реакций свободно-радикаль­ного окисления является свободное железа (Fe2+), то с большой долей вероятности можно предположить – период реперфузии сопровождается посту­пле­нием в системный кровоток большого количества свободного желе­за. Это, в свою очередь, обусловливает расходы трансферрина и «помощь» церулоплазмина (учитывая его ферроксидазную активность) и ферритина в инактивации ионов железа. Вполне возможно, что уменьшение пула свобод­ного железа связано с увеличением потребностей митохондрий в железе для ускорения транспорта электронов в дыхательной цепи, где активным участником является железо в структуре цитохромов.

Проведение интенсивной терапии с использованием реамберина по­зво­лило существенно скомпенсировать метаболические процессы на уровне тканей. В основных группах в послеоперационном периоде, ко 2-м сут­кам по сравнению с исходными данными, отмечалось достоверное (р<0,05) улучшение общего состояния (снижение баллов по шкале АРАСНЕ II). В  биохимическом анализе крови отмечалось активное снижение концен­тра ­ции ферритина (более чем в 3 раза), увеличение трансферриновой емкости (на 32%) и нормализация уровня церулоплазмина (р<0,05), белка, соста ­вляю­щего лабильную антиоксидантную систему организма. При этом реги­стри­ровалось достоверное уменьшение ОАА (на 60%) и, как следствие, снижение концентрации малонового диальдегида (в 2 раза) и лактата (в 3,8 раза), что указывало на достоверное снижение напряженности в реакциях свободно-радикального окисления и ПОЛ.

Напротив, в контрольных группах ко 2-м суткам лечения регистри­ровались более тяжелое общее состояние. Так, оценка по шкале АРАСНЕ II превышала более 15 баллов, и при этом имели место высокие уровни маркеров воспаления – общее количество лейкоцитов с нейтрофильным сдви­гом, гипергликемия, прогрессивное уменьшение концентрации церуло­плазмина, трансферрина и сохранение высоких значений ферритина. На этом фоне регистрировалось истощение антиоксидантной защиты (снижение ОАА ниже данных контроля более чем в 2 раза) и манифестация ПОЛ (четырехкратное увеличение МДА). Существенно, что при этом сохранялась высокая концентрация лактата, которая превышала данные основной группы в 1,5 раза, а данные контроля в 2,3 раза и свидетельствовала в сочетании с гипергликемией о тяжелой гипоксии на уровне тканей. Следствием гипо­ксии необходимо считать и сохраняющиеся явления органных дисфункций (гепато- и нефропатия) у пациентов контрольных групп, где концентрация креатинина, мочевины и активность трансаминаз достоверно превышали аналогичные показатели в основной группе в несколько раз. Концентрация электролитов плазмы крови у этих пациентов существенно не отличалась от данных основной группы, за исключением натрия, уровень которого превышал данные в основных группах и в группе доноров на 15% и 22% соответственно.

Схема патогенетической и фармакодинамической эффективности реамберина у пациентов с перитонитом и острой кишечной непроходи­мостью может выглядеть следующим образом. Активное включение реам­бе­рина, а точнее экзогенной молекулы янтарной кислоты, в процессы окисли­тельного фосфорилирования способствует более быстрому компенса ­торному переносу электронов во II комплексе цепи дыхательных цито­хромов в структуре митохондрий и увеличению функциональной активности самих органелл в синтезе АТФ.

Восстановление деятельности цикла Кребса, возврат окислительных процессов на путь аэробного окисления (о чем свидетельствует уменьшение концентрации лактата и нормогликемия), способствует снижению выражен­ности гипоксии на уровне тканей, что подтверждает многие теоретические выкладки. Клинически эффект реамберина выражался в раннем купиро­вании явлений пареза, восстановлении перистальтики кишечника, умень­ше­нии объема отделяемого по желудочному и кишечному зондам. К этому следует добавить, что в процессе инфузий реамберина не было отмечено каких-либо аллергических реакций и отрицательных влияний на электро­литный статус пациентов.

Необходимо отметить, что положительная динамика со стороны бел­ков «острой фазы», лактата и ферментов антиоксидантной защиты довольно высоко коррелировала со степенью выраженности гипоксии. Показатели корреляционной зависимости без сомнения указывают на факт тесной связи окислительно-восстановительных процессов и метаболического благополу­чия на уровне тканей с интенсивностью свободно-радикального окисления и обменом железа, играющего важную роль в энергоемких биохимических процессах, происходящих в цикле Кребса при критических состояниях.

Выводы

1. Эффективность использования реамберина в ранние сроки при различных формах перитонита и кишечной непроходимости подтвер­жда ­ется динамичным улучшением общего состояния пациентов, что в большей сте­пени связано: со снижением активности свободно-ради­каль­ного окисле­ния; восстановлением антиоксидантного статуса; ста ­би­лизацией гемодина ­ми­чес­ких расстройств и электролитного обмена; ранним восстановлением мото­рики кишечника. Эффект реамберина при указанной патологии во многом связан с устранением гипоксии и анаэробного пути окисления на уровне тканей кишечника, что способ­ствует своевременной коррекции имеющейся энтеральной недоста ­точности и ранней профилактике полиорганной дис­функции.
2. Использование реамберина в программе интенсивной терапии раз­лич­ных форм перитонита и непроходимости кишечника является пато­гене­тически обоснованным и безопасным.