Источник:
журнал «Экспериментальная и клиническая фармакология»,
2011, Том 74, №4, с.18-23

Кафедра детских инфекционных болезней
ГОУ ВПО "Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского
v Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Гемореологические нарушения
при Эпштеина-Барр вирусном мононуклеозе у детей.
Методы коррекции

Н.М. Шведова, Е.В. Михайлова

В работе представлены результаты наблюдения за 80 пациентами в возрасте от 1 до 14 лет с первичной Эпштейна-Барр вирусной инфекцией. Выявлены гемореологические нарушения, возникающие при Эбштейна-Барр вирусном мононуклеозе. Проанализированы результаты использования реамберина в составе инфузионной терапии с целью коррекции гемореологических нарушений. Установлено, что реамберин снижает вязкость плазмы и уменьшает вязкость крови, под влиянием реамберина быстрее улучшалось состояние детей, восстанавливались гемодинамические нарушения. Применение реамберина способствовало сокращению продолжительности стационарного лечения больных тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза.

ВВЕДЕНИЕ

Вирусная инфекция Эпштейна-Барр обнаруживается повсеместно и относится к одной из наиболее распространенных: 90 % населения в возрасте старше 40 лет имеют антитела к вирусу [4]. Эпидемиологические исследования показали, что к 6 годам антитела к вирусу появляются у 20-100 % детей [9].

Гемореологические нарушения возникают при различных инфекционных заболеваниях, имеют большое значение в патогенезе любого острого воспали­тельного процесса [1, 2, 6, 7].

Прогрессирование любого инфекционного заболевания сопровождается функционально-структурными изменениями тех или иных форменных элемен­тов крови. От структурной организации мембран красных кровяных клеток во многом зависят их агрегационная активность и деформируемость, являющиеся важнейшими компонентами в микроциркуляции [5].

Бактерии, вирусы, токсины, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), высокие концентрации липидов и углеводов оказывают токсическое действие на эндотелий сосудов и нарушают стабильность эритроцитов [2].

Характер и глубина гемореологических нарушений имеют ряд особен­ностей в зависимости от этиологии, тяжести, клинической формы и характера течения заболевания [1].

Определение характера и глубины гемореологических нарушений при раз­лич­ных заболеваниях имеет важное значение для выяснения патогенеза воз­ни­кающих изменений и осуществления рациональной патогенетической тера­пии [6, 10, 12]. Наличие тяжелых форм ЭБВ-мононуклеоза у детей, в пато­генезе кото­рых важную роль играют нарушения реологии крови, предполагает исполь­зо­вание интенсивной инфузионной терапии для коррекции возникающих нарушений.

Существуют работы по исследованию нарушений гемореологических параметров крови и методов их коррекции с применением реамберина при ротавирусной инфекции у детей [15], послеродовом эндометрите [13].

Исследований гемореологических показателей при ЭБВ-мононуклеозе у детей в литературе не найдено.

Целью работы явилось изучение гемореологических нарушений при Эпштейна-Барр вирусном мононуклеозе у детей, повышение эффективности инфузионной терапии с учетом гемореологических нарушений и изменений показателей эндогенной интоксикации.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проводилось клинико-лабораторное наблюдение за 80 пациентами в возрасте от 1 года до 14 лет. Основную группу составили 60 человек, получав­ших лечение по поводу первичной Эпштейн-Барр вирусной инфекции в условиях детской клинической инфекционной больницы № 5 Саратова с 2008 по 2010 г. В контрольной группе было обследовано 20 практически здоровых детей того же возраста с письменного согласия их родителей, проходивших пла­новую диспансеризацию в амбулаторных условиях на базе детской поли­кли­ники № 3 Саратова.

Перед началом исследования получали информированное согласие законного представителя больного на участие в нем. Текст информированного согласия был одобрен локальным независимым этическим комитетом.

В основной группе (60 больных) диагноз ставился на основании совокупности клинико-лабораторных данных в соответствии с классификацией МКБ-10. В 100 % случаев диагноз был подтвержден наличием IgM к VCA в исследовании крови методом иммуно-ферментного анализа с помощью диаг­ностических наборов фирмы "Вектор-Бест", Россия. Форму тяжести болезни определяли по клинической классификации В. Ф. Учайкина [14].

В исследование включали детей со среднетяжелой и тяжелой формами заболевания. При оценке эффективности лечения использовали следующие клинические критерии: продолжительность тяжелого и среднетяжелого состоя­ния, продолжительность симптомов интоксикации, гемодинамических наруше­ний, продолжительность инфузионной терапии, а также длительность сроков госпитализации. Кроме того, оценивали следующие лабораторные показатели: вязкость крови на различных скоростях сдвига, вязкость плазмы, индекс агрегации эритроцитов, индекс деформируемости эритроцитов, молекулы средней массы, Д-димеры при поступлении и на 5-6-й день лечения. Реологи­ческие свойства крови изучали на аппарате "анализатор крови реологический" (АКР-2) по методике, предложенной А. С. Парфеновым, Н. А. Добровольским [3]. Уровень Д-димеров определяли количественным экспресс-методом с исполь­­зованием портативного прибора Cardiac Reader ("Hoffman La Roche", Швейцария). В качестве исследуемого материала использовали гепа­ринизи­рованную венозную кровь. Время исследования – 8 мин. Диапазон линейности теста – 100-4000 нг/мл. Референтные значения – содержание Д-димера менее 500 нг/мл.

Оценку клинических симптомов заболевания проводили ежедневно во время всего периода заболевания. У всех детей были выявлены клинические прояв­ле­ния симптомокомплекса эндогенной интоксикации: слабость, вялость, отсут­ствие аппетита, нарушение сна, температурная реакция, тахикардия.

1 — контроль,
2 — больные со среднетяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза.

Рис. 1. Характер гемореологической кривой
при среднетяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза
у детей в острый период.

1 — контроль,
2 — больные с тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза.

Рис. 2. Характер гемореологической кривой
при тяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза
у детей в острый период

Больные ЭБВ-мононуклеозом, включенные в исследование, распредели­лись следующим образом: мальчики составили 36 человек (60 %), девочки — 24 человека (40 %). Дети в возрасте от 1 года до 7 лет – 40 человек (67 %), от 7 до 14 лет – 20 человек (33 %).

В большинстве случаев заболевание протекало на неотягощенном премор­бид­ном фоне – 96 %, в 1,7 % случаев (1 человек) наблюдалось наличие малой мозговой дисфункции (синдром повышенной нервной возбудимости), в 5% случаев (3 человека) – наличие патологии сердечно-сосудистой системы (стеноз легочной артерии, миокардиодистрофия), в 1,7% (1 человек) – детский цереб­раль­ный паралич, в 1,7 % (1 человек) – хронический пиелонефрит в стадии ремиссии.

Лечение было комплексным, пациенты получали патогенетическую и симптоматическую терапию согласно стандартам лечения. Всем больным с тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза с целью дезинтоксикации проводили инфузионную терапию.

В зависимости от метода лечения были сформированы две группы детей. В основной группе (20 пациентов с тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза) наряду с инфузионной терапией глюкозо-солевыми растворами в программу был включен реамберин в дозе 10 мл/кг внутривенно капельно. Состав реамберина: активный компонент: меглумина натрия сукцинат – 15 г (получен по следующей прописи: N-метилглюкамина (меглумина) – 8,725 г, янтарной кислоты – 5,28 г); вспомогательные вещества: натрия хлорид – 6 г, калия хлорид – 0,3 г, магния хлорид (в пересчете на безводный) – 0,12 г, натрия гидроксид – 1,788 г, вода для инъекций до 1 л.

Группу сравнения составили 20 пациентов с тяжелой формой ЭБВ-моно­нуклеоза, получавшие инфузионную терапию глюкозо-солевыми растворами без реамберина. Между изучаемыми группами не было существенного различия по возрасту, полу, основным клинико-лабораторным показателям.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере при использовании пакета электронных таблиц Microsoft Excel 2010 Beta, программы Statistica 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования реологических показателей крови проводили дважды: при поступлении и на 5-6-й день лечения.

При среднетяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза в острый период наблюдалось статистически достоверное повышение вязкости плазмы до 1,43 + 0,01 мПа·с, что на 18,2% выше, чем у здоровых детей (р < 0,05; табл. 1). Отмечено статистически достоверное повышение вязкости крови при малых скоростях сдвига, в большей степени (при скорости сдвига 20 1/с) – на 7,2 % ( р< 0,05; табл. 1), в меньшей степени при скорости сдвига 100 1/с и 200 1/с-  на 2 % и 3,5 %, соответственно ( р< 0,05; табл. 1).

Примечание.
n — число наблюдений;
* — отличия достоверны по сравнению с контролем, р<0,05.

Таким образом, при среднетяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза у обследо­ванных больных регистрировалась повышенная вязкость крови в сосудах микроциркуляционного русла в большей степени, в сосудах среднего и круп­ного калибра – в меньшей степени.

Индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ) увеличивался на 6,3%, достигая 1,35±0,01 усл. ед. (р < 0,05; табл. 1).

Индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) достоверно не изменялся.

Таким образом, наиболее ранним диагностическим признаком нарушения гемореологических свойств крови при среднетяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза является повышение вязкости крови преимущественно в сосудах микроциркуля­ционного русла, повышение агрегации эритроцитов.

Характер гемореологической кривой при среднетяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза у обследованных детей в острый период заболевания показан на рис. 1.

Как видно из табл. 1 и рис. 1 при повторном обследовании при среднетяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза у детей все реологические параметры крови восстанавливались и не имели достоверных отличий от контроля.

Детям со среднетяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза в острый период заболевания проводилось исследование Д-димеров, являющихся фрагментами волокон фибрина, которые образуются в процессе фибринолиза при расщепле­нии фибринового сгустка плазмином. По уровню Д-димеров можно судить о наличии или отсутствии ДВС-синдрома при инфекционной патологии [11]. Уровень данного показателя в острый период заболевания у обследованной группы детей не превышал допустимые значения (500 нг/мл), поэтому не определялся повторно, на 5-6-й день лечения (табл. 1).

В острый период при тяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза наблюдали статистически достоверное повышение вязкости крови при всех скоростях сдвига (р < 0,05; табл. 2). Максимальное повышение вязкости крови регистри­ровали в сосудах микроциркуляторного русла. Так, при скорости сдвига 20 1 /с отмечено увеличение вязкости крови на 59,4 % выше по сравнению с группой контроля (р < 0,05, табл. 2). Выявлено статистически достоверное увеличение вязкости крови в сосудах среднего калибра – при скорости сдвига 100 1/с (р < 0,05) на 12,6 % и в сосудах крупного калибра на 16,5 % – при скорости сдвига 200 1 /с (р < 0,05, табл. 2).

Одним из факторов повышения вязкости крови является повышение вязкости плазмы [8]. Реометрическое исследование плазмы позволило зафикси­ровать увеличение этого параметра до 1,56 + 0,004 мПа·с, что на 28,9 % больше контрольного показателя (р < 0,05, табл. 2).

Индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ) достигал 1,79±0,01 усл. ед., что на 40,9 % выше контрольного уровня (р< 0,05, табл. 2). Индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) снижался до 1,02±0,004 усл. ед. (р < 0,05, табл. 2), что свидетельствовало об изменении микрореологии самого эритроцита. Деформи­руе­мость эритроцитов – величина, обратная текучести, свидетель­ствующая о потере эритроцитами способности менять форму при прохождении через капил­ляры микроциркуляторного русла [8]. Для эффективного обеспече­ния газо­транс­портной функции эритроциты должны свободно проходить через микроциркуляторное русло.

Примечание.
n — число наблюдений; отличия достоверны (р<0,05);
* — по сравнению с контролем,
# — по сравнению со среднетяжелой формой.

Детям с тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза в острый период заболевания проводили исследование Д-димеров, являющихся фрагментами волокон фиб­рина, которые образуются в процессе фибринолиза при расщеплении фибри­нового сгустка плазмином. По уровню Д-димеров можно судить о наличии или отсутствии ДВС-синдрома при инфекционной патологии [11]. Уровень данного показателя в острый период заболевания у обследованной группы детей не превышал допустимые значения (500 нг/мл), но был достоверно выше, чем при среднетяжелой форме заболевания, на 87,5 % (р < 0,05, табл. 3).

При сравнении гемореологических параметров при среднетяжелой и тяжелой формах ЭБВ-мононуклеоза у детей выявлено, что вязкость плазмы при тяжелой форме на 9,1 % выше, чем при среднетяжелой форме (р < 0,05; табл. 2).

Вязкость крови при скоростях сдвига 20 1/с, 100 1/с, 200 1/с при тяжелой фор­ме заболевания выше на 48,8%, 10,4%, 12,6% соответственно (р < 0,05;
табл. 2).

ИАЭ при тяжелой форме достигал 1,79±0,01 усл. ед., что на 32,6 % больше, чем при среднетяжелой форме (р< 0,05; табл. 2).

ИДЭ не изменялся достоверно при среднетяжелой и тяжелой формах (табл. 2).

Таким образом, при тяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза выявлено ста­тисти­­чески достоверное отличие по всем исследуемым реологическим пара­метрам крови по сравнению со среднетяжелой формой заболевания
(р < 0,05; табл. 2).

В острый период при тяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза методом рео­метрии диагностирован синдром высокой вязкости крови (СВВ). Реологические нарушения характеризовались ухудшением вязкостных и пластических свойств крови в сосудах мелкого и крупного калибра (табл. 2).

При тяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза обнаружены изменения пласти­ческих свойств крови и нарушения реологии эритроцитов. Появление в крови "жестких" эритроцитов со сниженной способностью к деформируемости, повы­ше­ние вязкости крови, как в сосудах микроциркуляторного русла, так и круп­ного калибра, приводили к нарушению транскапиллярного обмена, тканевой гипоксии, метаболическим нарушениям и способствовали развитию синдрома эндогенной интоксикации. На рис. 2 показан характер геморео­логической кривой при тяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза у детей в острый период.

Всем больным с тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза с целью дезинтокси­кации проводили инфузионную терапию.

С целью изучения эффективности реамберина при тяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза у детей проведен сравнительный анализ в двух группах. В основной группе (20 детей) в программе инфузионной терапии в качестве дезинтоксикационного и регидратационного раствора больные получали наряду с традиционными глюкозо-солевыми растворами реамберин в дозе 10 мл/кг внутривенно капельно.

В группу сравнения (20 человек) вошли пациенты, получавшие стандарт­ную инфузионную терапию глюкозо-солевыми растворами в соответ­ствии с общепринятыми стандартами без реамберина.

Между двумя изучаемыми группами не было существенного различия по возрасту, полу, основным клинико-лабораторным показателям (табл. 4).

Для оценки влияния реамберина на клинико-лабораторные показатели эндогенной интоксикации и течение заболевания у больных тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза проведен анализ сроков тяжелого и среднетяжелого состояния, клинических симптомов эндогенной интоксикации, гемодина­мичес­ких нарушений.

В основной группе с тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза под влиянием реамберина сокращалась длительность клинических симптомов эндогенной интоксикации (р < 0,05, табл. 4).

Выявлено достоверное уменьшение продолжительности гипертермии (р < 0,05), вялости (р < 0,05), анорексии (р < 0,05) у детей, получавших реамберин, по сравнению с больными группы сравнения (табл. 4). В основной группе гипертермия купировалась на 0,9 суток быстрее, вялость исчезала на 1,8 дня раньше, анорексия исчезала на 1,5 суток быстрее (табл. 4; р < 0,05).

Анализ результатов включения реамберина в программу инфузионной терапии больным тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза позволил установить, что в основной группе под влиянием реамберина быстрее восстанавливалась гемодинамика: на 1,9 дня быстрее исчезали периоральный и периорбитальный цианоз, на 3 суток быстрее исчезала бледность кожного покрова, на 1,5 суток раньше купировалась тахикардия. Как видно из таблицы 5, по всем перечис­ленным параметрам различия между группами достоверны.

Примечание.
n — число наблюдений,
* — р< 0,05 — достоверность различий между основной и группой сравнения.

Выявлено достоверное уменьшение продолжительности тяжелого состо­яния (р < 0,05) у детей, получавших реамберин, по сравнению с обследо­ванными больными группы сравнения (табл. 4).

При проведении реометрии крови больным тяжелой формой ЭБВ-моно­нуклеоза в острый период в двух исследуемых группах выявлен синдром повы­шенной вязкости крови, характеризующийся увеличением вязкости крови при всех исследуемых скоростях сдвига, увеличением вязкости плазмы (табл. 5).

Изменялась реология эритроцита за счет повышенной агрегационной способности, соответственно увеличивался ИАЭ, эритроциты становились более жесткими, нарушалась их деформируемость, значительно снижался ИДЭ.

При повторном обследовании в основной группе полностью восстанавли­вались все показатели реометрии (р < 0,05; табл. 5).

В группе сравнения наблюдалась нормализация вязкости крови при высоких скоростях сдвига 200 и 100 1/с (р < 0,05) при сохраняющейся повышенной вязкости при малых скоростях сдвига, т.е. на уровне микроциркуляторного русла (р< 0,05; табл. 5).

В группе сравнения регистрировалась повышенная агрегационная способ­ность форменных элементов крови, ИАЭ оставался высоким (р < 0,05; табл. 5).

Следовательно, реамберин снижает вязкость плазмы и при синдроме повышенной вязкости крови уменьшает вязкость крови за счет улучшения агрегационной способности эритроцитов.

Таким образом, при тяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза показано включе­ние в программу инфузионной терапии реамберина с целью дезинтоксикации и быстрого восстановления гемореологических нарушений.

Примечание.
n — число наблюдений достоверность различий:
* — р< 0,05 при сравнении с контролем.

ВЫВОДЫ

1. Гемореологические нарушения являются одним из патогенетических звеньев ЭБВ-мононуклеоза у детей и зависят от формы тяжести заболе­вания. Наиболее существенные изменения наблюдаются при тяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза и проявляются синдромом повышенной вязкос­ти крови (повышение вязкости крови при всех скоростях сдвига, повышение вязкости плазмы, индекса агрегации эритроцитов, снижение индекса деформируемости эритроцитов).

2. Больные с тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза нуждаются в коррекции гемореологических изменений.

3. Реамберин снижает вязкость плазмы и уменьшает вязкость крови за счет улучшения агрегационной способности и деформируемости эритроцитов.

4. Под влиянием реамберина быстрее улучшается состояние больных тяже­лой формой ЭБВ-мононуклеоза, восстанавливаются гемодинами­ческие нарушения. Реамберин способствует сокращению продолжитель­ности стационарного лечения больных тяжелой формой ЭБВ-моно­нуклеоза.

Литература

1. В. Ф. Баликин, С.Б.Назаров, Н.Б. Шеберстова, Детские инфекции (Приложение). Мате­риалы Пятого Российского конгресса детских инфек­ционистов "Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцино­профилактики у детей, Москва (2006), сс. 29 - 30.
2. А. А. Войтешак, Автореф. дис. канд. мед. наук, Саратов (2002).
3. И. А. Добровольский, Ю. М. Лопухин, А. С. Парфенов, Реологические исследования в медицине, № 1, 45 - 51 (1997).
4. В. А. Исаков, Е. И. Архипова, Д. В. Исаков, Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей, СпецЛит, Санкт-Петербург (2006).
5. Л. Н. Катюхин, Российский физиологический журнал им. И. М.Сеченова, 81(6), 122 - 129 (1995).
6. В. Ф. Киричук, И. А. Зайцева, О. И. Кулапина, Саратовский научно-медицинский вестник, № 2, 59 - 66 (2004).
7. О. И. Кулапина, Автореф. дис. канд. мед. наук, Саратов (2002).
8. В. А. Макарова, Н. А. Горбунова, Гемостаз и реология, Триада-фарм, Москва (2003).
9. Д. Марри, Инфекционные болезни у детей, Практика, Москва (2006).
10. Н. Г. Морозова, Г. В. Плаксина, О. Н. Ветчинникова и др., Клин. лаб. диагностика, № 10, 32 (2002).
11. Л. П. Папаян, Е. С. Князева, Н. Н. Петрищева (ред.), Д-димер в клинической практике, ООО "Инсайт полиграфик", Москва (2002).
12. Е. В. Ройтман, И. И. Дементьева, О. В. Азизова и др., Клин. лаб. Диагнос­тика, № 3, 42 - 43 (2001).
13. А. В. Романовская, Автореф. дис. канд. мед. наук,Волгоград (2006).
14. В. Ф. Учайкин, Руководство по инфекционным болезням у детей, ГЭОТАР Медицина, Москва (2002).
15. Т. К. Чудакова, Автореф. дис. канд. мед. наук, Саратов (2007).