Кафедра неотложной медицины СПбМАПО,
Институт токсикологии

Циркуляром Федеральной службы по надзору в сфере здравоохране­ния и социального развития (№ 1100-Пр/05 от 24.05.2005) гемодез был запрещен для последующего применения в клинической практике и его производство приостановлено.

Это решение вызвало неоднозначную реакцию медицинской обще­ственности, так как многие годы врачи использовали гемодез на всех этапах оказания медицинской помощи, у больных различного профиля, и зачастую этот препарат нужно было искать. С помощью гемодеза можно было «поддержать» гемодинамику на догоспитальном этапе, ток­сикологи применяли этот препарат в составе гемодилюции, форсиро­ванного диуреза и в прочих мероприятиях, кардиологи рассчитывали на антиагрегантные свойства гемодеза, анестезиологи пользовались гемодезом для ведения тяжелых больных в послеоперационном периоде, психиатры использовали этот препарат в качестве инфузионной основы для введения центральнодействующих средств; одним словом, многие специалисты широко использовали гемодез, будучи уверенными в его полезных свойствах.

Напомним, что в состав гемодеза входят низкомолекулярные по-ливинилпирролидоны, средней массой 12 600 (максимальная масса не должна превышать 45 000), электролиты, такие как, натрия хлорид (5,5 г), калия хлорид (0,42 г), кальция хлорид (0,005 г), натрия гидро­карбонат (0,23 г) и апирогенная вода (до 1 л). Согласно одной из клас­сификаций инфузионных сред, гемодез относили к кровезаменителям дезинтоксикационного действия, в основном за счет его способности связывать и выводить токсины из организма. Последнее свойство было установлено с помощью коллоидных красителей, которые на фоне гемодеза выделялись почками быстрее. Поливинилпирролидоны также об­ладали свойством повышать ОЦК, вследствие чего гемодез применяли в составе волюм-терапии.

Каким образом «старый», испытанный при многих ситуациях пре­парат перестал удовлетворять насущным потребностям современной медицины?! Возникают простые потребительские вопросы, на которые доктору необходимо дать четкие ответы.

С чем связано такое решение Федеральной службы? Какие сведения о неблагоприятном действии гемодеза послужили основанием для пре­кращения выпуска этого препарата? Чем заменить привычный гемодез, прочно вошедший в состав инфузионной терапии?

Здесь, справедливости ради, отметим, что ни в одном из перечислен­ных выше (и других) случаев применения гемодеза полной и точной убежденности в реализации его специфического действия, к сожале­нию, не было. Этот препарат практически всегда применяли в комплексе с другими инфузионными средами или веществами, кроме, пожалуй, единичных случаев применения гемодеза при некоторых пищевых токсикоинфекциях в условиях клинических испытаний того времени.

Однако гемодез считали активным, полезным и безопасным. Такое убеждение происходило оттого, что в то время, когда гемодез появил­ся в клинической практике, к вопросам сравнительных исследований, оценке безопасности лекарственных веществ и критериям регистрации побочного действия лекарств подходили иначе, чем это принято делать сегодня.

Поэтому для ответа на поставленные вопросы необходим краткий экскурс в историю эволюции доклинической и клинической оценки лекарственных препаратов, произошедшей за последние десятилетия в мировой фармакологи­ческой практике, и охарактеризовать специфи­ческую и сравнительную активность гемодеза в свете новых воззрений на фармакогенез тех заболеваний и состояний, в рамках которых этот препарат применялся.

Начнем с главного. Лекарственные препараты влияют на каче­ство жизни людей, и направленность фармакотерапии продиктована специфической фарма­кологической активностью лекарственного пре­парата, воздействие которой сопровождается устранением клинических проявлений заболевания и ускоре­нием выздоровления больного.

Вместе с тем, любые лекарственные средства, как самые современ­ные, так и давно применяемые, несут в себе потенциальную опасность, которая может проявиться побочными реакциями даже при правиль­ном назначении препаратов врачом или при правильном их приеме пациентом, так как все лекарственные средства являются ксенобиоти­ками, т. е. чужеродными организму человека веществами, способными изменять процессы обмена веществ. Более того, последствия действия лекарственных веществ могут быть не осознаны врачом, особенно при отсутствии у него настороженности в этом плане или при дефиците соответствующей информации, и особенно при убежденности врача только в благотворном действии лекарственного средства. Последнее положение необходимо подчеркнуть, особенно, при использовании вра­чами «старых» и, казалось бы, проверенных временем фармакологичес­ких веществ.

Также заметим, что, по данным исследований, проведенных в США, где, как известно, учет и контроль осложнений медикаментозной тера­пии является наиболее строгим по сравнению с другими странами, было установлено, что ни один из существующих современных методов мо­ниторинга побочного действия лекарственных веществ не отслеживает в полной мере частотность их встречаемости. Принято считать, что в среднестатистическом госпитале частота тяжелых последствий, вызван­ных приемом известных и проверенных лекарств (т. н. AE), составляет до 10 случаев на 100 госпитализаций, а средняя стоимость «тяжелого последствия» составляет в среднем 2000 долларов. Таким образом, годо­вой экономический ущерб от осложнений фармакотерапии превышает 2 миллиарда долларов (Bates et al., 1997; Morelli, 2000).

В 60-е годы, когда в Госфармакопее появился гемодез, централизо­ванной системы контроля побочного действия лекарств, по крайней мере той, которая существует в нашей стране сейчас, не было, поэтому на многие эффекты, возникавшие при назначении гемодеза (и других веществ), не всегда обращали внимание, относя их к явлениям других категорий (эффектам, связанным с состоянием больного, эффектам полипрагмазии и т. д.). Заметим, что в то время двойных слепых, плацебо-контролируемых испытаний также не проводили.

Также важно подчеркнуть, что доклиническая оценка лекарственных веществ не соответствовала современным правилам GLP (да и сами пра­вила еще не были окончательно разработаны). Оценка параметров хро­нической токсичности и ее видов существовала в лимитированном виде. Одно из правил, сохранившихся до сегодняшнего дня, в тактике оценки хронической токсичности новых фармакологических веществ – препа­ратов однократного применения (а назначение гемодеза укладывалось в эти временные рамки) регламентировало изучение нового соединения в течение 10 дней, что и было сделано в отношении гемодеза. Но главное заключается не в этом. Входящий в состав гемодеза поливинилпирролидон, модное в те годы средство, со средней молекулярной массой в 12,600 дальтон, был взят на «вооружение» в качестве потенциального носителя фармакологических субстанций с целью увеличения длительности их действия. Рабочая гипотеза о том, что низкомолекулярная поливинилпирролидоновая основа не метаболизируется, фильтруется почками и является интактной для организма человека, послужила основанием для разработки длительно действующих препаратов. На поливинилпирролидон пытались «посадить» но-шпу (дротаверин), антигипертензивные препараты, существовавшие в свое время, и некоторые другие фармакологические средства. Экспериментальное изучение подтипов хронической токсичности, иммуно­тропных и других свойств новых фармакологически активных веществ, а также оценку показателей их фармакокинетики стали выполнять позднее.

Отметим, что в комплексе с поливинилпирролидоном многие суб­станции теряли специфическую активность, поэтому дальнейшая раз­работка этой гипотезы была приостановлена.

Электролиты, входящие в состав гемодеза, в целом удовлетворяли практике проведения инфузионной терапии, однако при сравнитель­ном анализе можно было заключить, что их состав не сбалансирован, по сравнению с другими инфузионными средами (см. таблицу). Впоследствии это обстоя­тельство послужило основанием для формули­ровки одного из противопоказаний для введения гемодеза – а именно, тяжелых электролитных расстройств и расстройств кислотно-основно­го баланса.

Абсолютных противопоказаний к назначению гемодеза не было, однако одними из первых, на побочные эффекты, возникавшие при введении этого вещества, обратили внимание педиатры, затем и дру­гие специалисты, отмечавшие различные реакции в ответ на введение гемодеза в виде покраснения лица, нехватки воздуха снижения АД. Некоторых больных «трясло», особенно при быстром введении гемоде­за. Токсикологи назначали гемодез только в составе инфузионного под­крепления другими средами, особенно натрийсодержащими. Заметим, что при назначении в изолированном виде действие «кровяного сорбента», как иногда называли гемодез, было невозможно отследить, так как практически всегда выполнялось сочетанное введение препарата с другими инфузионными средами. У больных были отмечены неясные нарушения со стороны почек, в том числе редукция диуреза при тщательном отслеживании последнего, особенно при длительном лечении хронических интоксикаций промышленными средствами. Эти побоч­ные эффекты врачи были склонны отнести за счет «аллергических» реакций, вызываемых гемодезом. Так, постепенно, формировалось мнение об «аллергенности» этого препарата, однако препарат продолжали широко использовать в клинической практике.

Если вернуться к таблице, то становится ясно, что электролитный состав гемодеза не является совершенным, особенно для нужд токсико­логии, хотя поливинилпирролидон способен связывать молекулы ядов небольшого размера (МНиСММ).

Вот здесь, на наш взгляд, и скрывается главная особенность этого но­сителя: связывать другие вещества он способен, высвобождая собствен­ные электролиты (напомним, одно из противопоказаний к назначению гемодеза – нарушения электролитного обмена веществ), и, связывая МНиСММ, поливинилпирролидон может приобретать новые свойства и аллергенные характеристики за счет своей биохимической трансфор­мации.

Многочисленные работы профессора М. Я. Малаховой, выполнен­ные на протяжении последнего десятилетия, указывают на то, что любое патологическое состояние сопровождается накоплением МНиСММ, прямо пропорциональным тяжести этого состояния. Это означает, что при многих заболеваниях или состояниях гемодез может нести в себе потенциальную опасность и оказывать неблагоприятное воздействие на мембраны клеток, которые выполняют барьерную функцию в органах детоксикации, например в почках.

Сегодня сорбционная способность гемодеза, даже если она очень ве­лика (в чем есть сомнения, поскольку методы ее оценки с применением коллоидных красителей являются устаревшими), никак не может кон­курировать с современными эфферентными методами, применяемыми с целью детоксикации. Многие из них в ближайшей экспозиции способ­ны быстро и полно экстрагировать яды при отравлениях и МНиСММ, образующиеся при различных заболеваниях. Однако если время экспо­зиции достаточно велико, то даже эти способы «срабатывают» далеко не всегда.

Перспективная фармакологическая защита кроется в разработке способов усиления естественной детоксикации, в частности, в той ее части, когда под воздействием фармакологически активного (активных) соединения, почечная, печеночная, миокардиальная или любая иная клетка становится способной поддерживать энергетический обмен и выполнять возложенную на нее природой функцию. Конечно, это пре­парат будущего, однако потребности сегодняшнего дня диктуют необ­ходимость поиска адекватной замены гемодезу, как по качеству дейс­твия, так и по фармакоэкономическим критериям оценки.

Что же взамен?

Среди группы кровезаменителей – гемокорректоров гемодез был практически единственным детоксикационным препаратом. Его аналог (неогемодез) и гомолог (полидез – раствор низкомолекулярного поли­винилового спирта) практически не применяются. Группа кровезамени­телей с функцией переноса кислорода (эмульсии фторуглеродов, крах­малов) слишком дорогостоящи для широкого применения, не изучены до конца и клинический опыт в отношении их продолжает накапли­ваться. Препараты для белкового парентерального питания и «гемодинамические» кровезаменители на основе декстрана или желатина имеют другую направленность действия и другие показания к применению.

Наиболее широко используются регуляторы водно-солевого и кис­лотно-щелочного состояния: 0,9% р-р NaCl – несбалансированный раствор, быстро покидает сосудистое русло, противопоказан при ги­пертонической де- и гипергидратации, пригоден для кратковременных манипуляций (например, на догоспитальном этапе) или в качестве кор­ригирующего средства.

Растворы Рингера-Локка, Рингер-лактата (р-р Гартмана), ацесоль, дисоль, хлосоль – более «физиологичные» по своему составу растворы по сравнению с натрия хлоридом, применяются как в изолированном виде, так и в комплексе с другими инфузионными средами, однако все они не способны направленно воздействовать на энергетический обмен веществ в клетках и не обладают сорбционными свойствами.

Растворы, содержащие фосфорилированные углеводы, в нашей стра­не не применяются, однако имеются растворы, которые содержат ком­поненты цикла трикарбоновых кислот (ц-Кребса), таких как фумаровая и янтарная. Первый препарат называется мафусолом, второй – реамберином. Преимущества последнего заключаются не только в сбалансированном составе электролитов (см. таблицу), или в присутствии в растворе специфического носителя N-метилглюкамина, но также и в том, что янтарная кислота играет исключительную роль в цикле Кребса, по сравнению с фумаровой, яблочной и другими кислотами.

Реамберин – относительно новый препарат, однако его доклини­ческое и клиническое обследования выполнены в полном объеме и удовлетворяют современным требованиям. Очень важно отметить, что реамберин – препарат отечественный и недорогой. Он достаточно хо­рошо изучен в клинической практике как догоспитального, так и госпи­тального этапов, и о нем имеются благоприятные отзывы работников практического здравоохранения. Подробные описания действия реам­берина можно найти в специальной литературе. Здесь отметим только тот факт, что к важной положительной стороне действия реамберина следует отнести его выраженные противогипоксические и детокси­цирующие свойства, что позволяет его рекомендовать в качестве субстрат­ного антигипоксанта, современного заменителя гемодеза.

К сожалению (или, наоборот, к достоинству доказательной медици­ны), гемодез – не единственный препарат, в отношении которого на­копилось достаточное количество негативных наблюдений в ходе ис­пользования в лечебной практике. Другим примером может служить маннитол, – средство сравнительно ограниченного применения по сравнению, например, с поливинилпирролидоном, однако практически незаменимое при некоторых клинических ситуациях, встречающихся в нейрохирургии, токсикологии, реаниматологии и т. д. Так, данные последних лет убедительно указывают на способность маннитола сти­мулировать развитие апоптоза. К сожалению, в отличие от гемодеза, на сегодня заменителей маннитолу нет, поэтому рано или поздно остро встанет вопрос о синтезе новых препаратов с аналогичным маннитолу действием, но лишенных такого грозного побочного эффекта.

Решение Федеральной службы показало, что в громоздкой маши­не контроля побочного действия лекарственных веществ происходят сдвиги и методы доказательной медицины начинают работать в нашей стране. Время покажет…