ОНКОЛОГИЯ

Антрациклины, и в особенности доксорубицин, являются едва ли не самыми востребованными цитостатиками, используемыми в химио­терапии местнораспространенного (Т3-4N1-3М0) рака молочной же­лезы. Независимо от того, каков «удельный вес» использования антра­циклинов в лечении местнораспространенного рака молочной железы, применение их, в целом, настолько распространено, что закономерно привлекает внимание к некоторым особенностям побочного действия, не свойственного другим цитостатикам. К таким особенностям отно­сится своеобразный кардиотоксический эффект, впервые выявленный у рубомицина уже на первом этапе его внедрения в практику в конце 60-х годов и впоследствии зарегистрированный у всех перечисленных антрациклиновых антибиотиков. Известно, что увеличение кумулятивной дозы антрациклинов ведет к увеличению кардиотоксического эффекта. В то же время больные с местнораспространенным раком молочной железы проходят до 8-10 курсов полихимиотерапии с применением антрациклинов.

Статистика кардиотоксичности
при лечении антрациклинами.

В сравнении с остальной популяцией людей, выживших не менее 5 лет после лечения злокачественных опухолей и леченных антрациклинами, риск смертности, связанной с сердечной патологией, возрастает в 10 раз. Так, при кумулятивной дозе антрациклинов менее 400 мг/м² застой­ная сердечная недостаточность регистрируется у 3% больных, менее 550 мг/м² – в 7% и более 700 мг/м² – уже в 18% случаев. Самым важным в указанных исследованиях оказалось то, что общая «критическая доза» доксорубицина, способная вызвать застойную сердечную недостаточ­ность, может быть гораздо ниже общепринятой, 550 мг/м², а именно – менее 300 мг/м². У больных проявляется одна из самых серьезных за­кономерностей эволюции кардиотоксического эффекта антрациклинов, а именно – развитие со временем миокардиопатии. Субклинические формы нарушения систолической функции левого желудочка, уста­навливаемые эхокардиографией, наблюдаются с частотой 14% спустя 4-6 лет после окончания химиотерапии антрациклинами, в 24% случаев – через 7-9 лет и у 38% – в пределах 10 лет. Более выраженные, с клини­ческими проявлениями поражения миокарда (падение фракции выбро­са левого желудочка LVEF менее 20% от фона или до 43%) появляются у 8% больных через 7-9 лет и у 15% – спустя 10 лет.

Пути снижения
кардиотоксического действия антрациклинов

Изучены различные пути предупреждения кардиотоксического дей­ствия антрациклинов, включая ограничение сферы их применения в химиотерапии злокачественных опухолей, что немедленно сказалось на общей эффективности этого метода и оказалось неприемлемым. В кли­нической практике при использовании антрациклинов риск кардиоток­сичности, и притом далеко не всегда проявляющийся и осознаваемый в период лечения, оказался несопоставимым с эффективностью лече­ния. Попытки снижения разовой и, в особенности, кумулятивной дозы антрациклинов, от которой явно зависит частота кардиотоксичности, привели к такому несоразмерному снижению частоты объективного ответа на лечение, что были сочтены неудачными. Интенсивность хи­миотерапии (дозы препаратов, получаемые в пересчете на одну неделю), являющаяся важнейшим фактором лечебного эффекта, привела к идее снижения концентрации антрациклинов в крови в единицу времени за счет пролонгированного введения. Действительно, разделение дозы, планируемой на весь 3 недельный цикл, на 3 введения уменьшает часто­ту острой, но не хронической или поздней кардиотоксичности. Более длительные инфузии (в течение суток и более) препаратов привели к более резкому возрастанию других видов токсичности и, в частности, мукозитов, что оказалось неприемлемым. Современным кардиопротек-тором является препарат кардиоксан. Его механизм действия связан с удалением железа из комплекса Fe-доксорубицин с помощью соедине­ний, обладающих свойствами хелатов (связывающихся с металлами и способствующих их удалению из организма), что, как было выяснено, ведет к обрыву цепи реакций, приводящих к образованию свободных радикалов, и, соответственно, предупреждению их повреждающего действия на миокард. К сожалению, применение препарата кардиок­сан для рутинного использования ограничено его стоимостью.

Механизмы
кардиотоксического эффекта антрациклинов

Механизмы противоопухолевого действия антрациклинов весьма многосторонние, и в общих чертах заключаются, прежде всего, в по­давлении синтеза ДНК, формировании ее разрывов, образовании сво­бодных радикалов кислорода, ингибирующего влияние на ключевой фермент репарации ДНК – топоизомеразу II с индукцией программы клеточной гибели – апоптоза. Из перечисленных механизмов наимень­шее значение для цитостатического действия на опухоль и, наоборот, наибольшее для кардиотоксического имеет образование свободных ра­дикалов кислорода.

Различия в механизмах противоопухолевого и кардиотоксического действия антрациклинов создают принципиальные предпосылки для применения патогенетических действующих протекторов кардиотоксического действия этих препаратов без ущерба для противоопухолевого эффекта.

В целях снижения кардиотоксического действия антрациклинов в качестве «ловушки» свободных радикалов кислорода был применен препарат реамберин 1,5% раствор 400 мл (НТФФ «Полисан», г. Санкт-Петербург).

В проводимом нами исследовании у 200 больных местнораспро-страненным (Т3-4N1-3М0) раком молочной железы до начала химио­терапии данных о наличии сердечно-сосудистой патологии, исходя из жалоб, данных анамнеза, пальпации, перкуссии, аускультации, ЭКГ, ЭХоКГ, холтеровского мониторирования не было. После проведения 4 курсов химиотерапии по схеме САF (циклофосфан 100 мг/м², 1-14 день в/м, адриамицин 30 мг/м² в 1-й и 8-й день в/в, фторурацил 500 мг/м² в 1-й и 8-й день в/в) у больных местнораспространенным раком молоч­ной железы без реамберина (100 больных) уже после первого курса ПХТ 54 пациента (54,0%) отмечали учащенное сердцебиение, эпизоды подъема АД, боли за грудиной и др. По данным ЭКГ после 3-го курса ПХТ по схеме САF у 26 пациентов (26,0%) были выявлены признаки перегрузки левого желудочка. По данным ЭХоКГ после 4-го курса у 36 пациентов (36,0%) определялось снижение фракции выброса левого желудочка. По данным холтеровского мониторирования у 82 пациен­тов (82,0%) после 4-го курса ПХТ была выявлена суправентрикулярная экстрасистолия, у 64 пациентов (64,0%) – метаболические изменения в конечной части желудочкового комплекса в виде снижения вольтажа и инверсии зубца Т. Пациенты, получающие химиотерапию по схеме САF с реамберином (100 больных), не имели кардиальных жалоб. По ЭКГ признаков перегрузки левого желудочка не было. На ЭХоКГ зарегист­рировано снижение фракции выброса левого желудочка у 24 пациентов (24,0%). Суправентрикулярная экстрасистолия по данным холтеровс­кого мониторирования отмечена у 42 человек (42,0%), метаболические изменения в конечной части желудочкового комплекса в виде снижения вольтажа и инверсии зубца Т – у 23 больных (23,0). Следует отметить, что кумулятивные дозы доксорубицина за время проведения четырех курсов по схеме САF были довольно высокими – в среднем 500 мг/м². Среди 100 больных, получивших полную дозу доксорубицина, не было ни одного случая застойной сердечной недостаточности или снижения фракции выброса левого желудочка (LVEF) менее 45% от исходного. Также не было отмечено влияния препарата реамберин на уровень про­тивоопухолевого эффекта.

Методика применения реамберина,
обеспечивающая протекторный эффект
против кардиотоксичности антрациклинов

Рекомендуется использовать реамберин внутривенно капельно мед­ленно со скоростью 2 мл/минуту по 400 мг в течение 5-ти дней во время проведения химиотерапии местнораспространенного рака молочной железы.

Побочные эффекты

У 1 пациентки отмечена аллергическая реакция в виде заложенности носа, исчезнувшая самостоятельно при снижении скорости введения препарата.

Все представленное выше позволяет заключить, что реамберин дейст­вительно является безопасным протектором кардиотоксичности антра­циклинов. Применение реамберина, не сопровождающееся ослаблением противо­опухолевого эффекта антрациклинов, позволяет проводить ле­чение без риска инвалидизирующих кардиальных последствий больных местнораспро­страненным раком молочной железы. Вероятно, исполь­зование реамберина позволит повысить интенсивность химиотерапии антрациклинами в монорежиме или в комбинации с другими цитоста-тиками у взрослых и детей со злокачественными опухолями различных локализаций и тем повысить ее эффективность. Совокупность сведений о реамберине, таким образом, показывает, что имеются все основания не только для широкого применения препарата в онкологической прак­тике, но и для дальнейшего, углубленного клинического изучения полез­ных свойств препарата в различных направлениях.