Локорегионарное лучевое воздействие, традиционно используемое на предоперационном этапе в лечении местнораспространенного рака молочной железы, не всегда является адекватным. Представление о раке молочной железы как о системном заболевании, при котором уже на ранних этапах имеются отдаленные микрометастазы, явилось основа­нием для проведения системной химиотерапии. Учитывая системный характер заболевания, более целесообразным, особенно при наличии факторов, маркирующих возможное отдаленное метастазирование (врастание в кожу, метастатическое поражение лимфоузлов и др.), яв­ляется применение химиотерапии.

На сегодняшний день наиболее используемыми схемами для лече­ния местнораспространенного рака молочной железы являются схемы с применением антрациклинов. Чаще всего используется схема CAR

Известно, что увеличение кумулятивной дозы химиопрепаратов, в первую очередь антрациклинов, приводит к увеличению частоты и вы­раженности сердечных нарушений. Причинами своеобразного отстава­ния представлений об истинной частоте, патогенезе, клиническом те­чении и других характеристиках кардиотоксичности химиопрепаратов по сравнению с более очевидными осложнениями химиотерапии (тош­нотой, рвотой, мукозитами, цитопениями и др.) явились определенные специфические особенности и трудности в распознавании в ранние сроки с ориентацией прежде всего лишь на изменения на ЭКГ. К таким особенностям прежде всего относят:

1. Зависимость кардиотоксичности от кумулятивной дозы химио­препаратов.

2. Возникновение кроме острой и отстроченной крайне трудно об­ратимой хронической кардиомиопатии с тяжелой застойной сер­дечной недостаточностью, развивающейся спустя месяцы и годы после окончания химиотерапии у 0,5–6,2% больных со смертнос­тью от 42,9 до 100%.

3. Вероятность внезапного появления сердечной недостаточности без каких-либо предшествующих признаков (в том числе и по ЭКГ) еще до получения больным эмпирически установленной «критической» общей дозы препарата. Известно, что при исполь­зовании доксорубицина риск развития симптомов сердечной не­достаточности составляет 7, 15 и 30% при суммарных дозах 550, 600 и 700 мг/м² соответственно, и лишь при суммарной дозе менее 450 мг/м² риск повреждения миокарда минимален при условии отсутствия сопутствующей сердечной патологии. Таким образом, совершенно ясно, что при отсутствии профилактических мер по­добная кардиотоксичность существенно ограничивает возмож­ности химиотерапии.

На сегодняшний день наиболее успешна для профилактики кардио­токсичности химиопрепаратов является препарат кардиоксан. В то же время использование кардиоксана ограничено его стоимостью. В этой связи нами было предложено применять антиоксидантный препарат янтарной кислоты реамберин (НТФФ «Полисан», г. Санкт-Петербург).

Цель исследования

1. Улучшение результатов лечения больных местнораспространенным раком молочной железы на основе оптимизации химиотерапевтических схем.

2. Профилактика кардиотоксических эффектов химиопрепаратов с помощью препарата реамберин.

Материалы и методы

С декабря 2002 года в исследование включены 103 больных с гисто­логически верифицированным местнораспространенным раком молоч­ной железы (Т3-4N1-3М0) в возрасте 18–55 лет, давших письменное информированное согласие на участие в данном исследовании. Перед началом лечения проводилось комплексное обследование молочных желез, включающее клиническое обследование, УЗИ или маммографию, в зависимости от возраста. Пациентам до начала лечения выполнялась трепанбиопсия с последующим изучением фактора прогноза НЕR2/neu и рецепторов к эстрогенам и прогестерону.

Для выявления изначальной сердечной патологии больные проходи­ли ЭКГ, ЭХоКГ, холтеровское мониторирование.

В исследуемой нами группе пациентов до начала химиотерапии до­стоверно значимой патологии со стороны сердечно-сосудистой систе­мы, исходя из жалоб больных, данных анамнеза, осмотра, ЭКГ, ЭХоКГ, холтеровского мониторирования выявлено не было.

В проводимом нами исследовании пациенты были разделены на 2 группы:

• 1-я группа больных с гистологически верифицированным местнора­спространенным раком молочной железы (51 человек) получала 4 курса полихимиотерапии (ПХТ) по схеме САF (циклофосфан 100 мг/м², 1-14 день в/м, адриамицин 30 мг/м² в 1-й и 8-й день в/в, фторурацил 500 мг/ м² 1-й и 8-й день в/в);

• 2-я группа больных (52 человека) с целью интенсификации проводи­мой терапии получала чередование схемы САF и схемы АVCFМ (адриа­мицин 30 мг/м² в 1-й день в/в, винкристин 1 мг/м² в 1-й день в/в, цикло­фосфан 300 мг/м² 2-5-й день в/в, фторурацил 400 мг/м² 2-5-й день в/в, метотрексат 20 мг/м² 2-3-й день в/в); всего 4 курса.

После каждого курса оценивался размер опухоли пальпаторно, по данным УЗИ, маммографии.

Ежедневно осуществлялся забор крови на общий анализ.

Для уменьшения кардиотоксических эффектов антрациклинов был использован антиоксидантный препарат янтарной кислоты реамберин.

С целью изучения применения реамберина совместно с химиотерапией пациенты были разделены в каждой группе на 2 подгруппы, одна из ко­торых получала только ПХТ, а другая – ПХТ вместе с реамберином в/в капельно 400 мг № 5.

В 1-й группе больных, получающих ПХТ по схеме САF без реамбе­рина (25 человек), уже после первого курса ПХТ 7 пациентов (28,0%) отмечали учащенное сердцебиение, эпизоды подъема АД, боли за груди­ной и др. По данным ЭКГ после 3-го курса ПХТ по схеме САF у 3 паци­ентов (12,0%) были выявлены признаки перегрузки левого желудочка. По данным ЭХоКГ после 4-го курса у 5 пациентов (20,0%) определялось снижение фракции выброса левого желудочка. По данным холтеров­ского мониторирования у 11 пациентов (44,0%) после 4-го курса ПХТ была выявлена суправентрикулярная экстрасистолия, у 10 пациентов (40,0%) – метаболические изменения в конечной части желудочкового комплекса в виде снижения вольтажа и инверсии зубца Т.

Во 2-й группе пациентов (26 человек), получающих интермиттиру-ющие введения, без реамберина 10 пациентов (38,5%) после 1-го курса ПХТ отмечали боли в сердце после умеренных физических нагрузок. Перегрузка левого желудочка после 3-го курса ПХТ выявлена у 5 па­циентов (19,0%). После 4-го курса ПХТ у 6 пациентов (23%) по дан­ным ЭХоКГ выявлено снижение фракции левого желудочка. По данным холтеровского мониторирования у 15 пациентов (57,6%) определялись суправентрикулярные экстрасистолы, у 7 пациентов (27,0%) – метабо­лические изменения в конечной части желудочкового комплекса в виде снижения вольтажа и инверсии зубца Т.

Пациенты обеих групп, получающие ПХТ с реамберином, не имели кардиальных жалоб. По ЭКГ признаков перегрузки левого желудочка не было. На ЭХоКГ зарегистрировано снижение фракции выброса левого желудочка у 3-х пациентов 1-й группы (11,5%) и у 4 пациентов 2-й груп­пы (15,3%). Суправентрикулярная экстрасистолия по данным холте­ровского мониторирования у больных 1-й группы отмечена у 7 человек (27%), у больных 2-й группы – 10 человек (38,5%). Снижение вольтажа желудочкового комплекса в 1-й группе зарегистрировано у 3 (11,5%), у больных 2-й группы – у 6 (23%) больных.

У 30 больных (58,8%) 1-й группы после 4 курсов по схеме САF стало возможным выполнение хирургического этапа лечения. Две пациентки отказались от хирургического лечения. У 17 больных в этой группе была выполнена радикальная мастэктомия по Пейти, у 11 больных – ради­кальная резекция с пластикой торакодорзальным лоскутом или фраг­ментом широчайшей мышцы спины. Полный морфологический эффект зарегистрирован у 5 больных (18,0%), умеренный морфологический эф­фект – у 15 больных (53,5%), слабый – у 8 больных (28,5%).

21 больная с отечными формами рака молочной железы в дальней­шем получали лучевую терапию (СОД 58–60 Гр). После лучевой тера­пии 2 больным стало возможным выполнение радикальной мастэкто-мии по Пейти. 19 пациентам в связи с сохраняющимся отеком молочной железы в дальнейшем были проведены еще 4 курса ПХТ по схеме САF, затем при наличии положительных рецепторов к эстрогенам и (или) прогестерону им назначался тамоксифен (20 мг/сутки).

У больных 2-й группы после 4 курсов с чередованием схем САF и АVСFМ ПХТ у 37 больных (71,1%) стало возможным выполнение хи­рургического этапа лечения (у 24 больных – радикальная мастэктомия, у 13 – радикальная резекция с пластикой торакодорзальным лоскутом или фрагментом широчайшей мышцы спины).

Полный морфологический эффект наблюдался у 13 больных (35%), умеренный – у 18 больных (48,6%), слабый – у 6 (16,4%).

15 больным в связи с сохраняющимся отеком молочной железы про­ведена лучевая терапия (СОД 58-60 Гр). После лучевой терапии мастэк­томия выполнена у 8 больных, 6 больных в дальнейшем получили еще 4 курса ПХТ, затем – гормонотерапию.

Режим интермиттирующего введения в целом оказался токсичнее стандартного САF по показателям как гематологической, так и негема­тологической токсичности.

Токсичность комбинаций
интермиттирующего введения и схемы САF

Больные обеих групп наиболее часто испытывали осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, проявлявшиеся в виде тошноты и/или рвоты, стоматита, реже – диареи. Однако следует пояснить, что данное исследование проводилось без широкого использования вы­сокоэффективных антиэметиков из группы антагонистов серотонина (5-НТ3).

Несмотря на большую токсичность интермиттирующего введения, все больные этой группы, так же как и группы САF, полностью заверши­ли запланированный объем лечения.

На сегодняшний день живы все больные обеих групп. Исследование продолжается.

Выводы

1. Предложенная комбинация САF и АVСFМ для неоадъювантного режима полихимиотерапии показала свою высокую эффектив­ность, умеренную токсичность и может быть использована для лечения больных местнораспространенным раком молочной же­лезы.

2. Использование препарата реамберин позволило в значительной степени снизить кардиотоксическое действие антрациклинов при полихимио­терапии у больных местнораспространенным раком молочной железы.