Всего обследовано и пролечено 96 больных. Впервые в эпидемический подъем по гриппу в 1998-1999 гг. применялся реамберин при лечении 37 больных гриппом и ОРЗ, осложненными пневмонией в дозе 300 мл внутривенно капельно медленно 1 раз в день, 3-5 дней подряд. При этом, 84% больных перенесли заболевание в среднетяжелой форме и только 16 % - в тяжелой форме. Патологический процесс у больных локализовался в правом легком в 64%, в левом - 23%, двусторонние поражения отмечены в 13% причем только у тяжелых больных. 21 больной получали кроме базисной терапии (БТ) олифен, а 20 человек - витамин Е. В группе клинического контроля а базисной терапии было 18 человек с аналогичной патологией.

Препарат РБ назначался в остром периоде в первые 2-3 дня госпитализации. Все больные переносили препарат хорошо, кроме двух пациентов (5,4%), у которых отмечалось легкое головокружение и чувство тепла, которые вскоре проходили. У одного из этих больных был отягощенный аллергологический анамнез. Клинико-лабораторные показатели оценки функции печени и почек (определение сывороточных АлАТ, АсАТ, билирубина, щелочной фосфатазы, креатинина, мочевины) были практически сопоставимы с аналогичными показателями в группе клинического контроля и не указывали на функциональные нарушения данных органов и систем.

До применения препарата больные жаловались на лихорадку 37,3-38С, слабость, головную боль, осиплость голоса, насморк, кашель с мокротой и без, у двоих наблюдались явления дыхательной и сосудистой недостаточности (больные с тяжелой формой). После 5 дней курсового применения препарата РБ большинство больных жалоб не предъявляли, самочувствие улучшалось, синдромы интоксикации и катаральных явлений прошли. Однако, у 5 больных сохранялись слабость, катаральные явления, субфебрилитет, сниженный аппетит. Аускультативно у части больных выслушивались сухие хрипы на фоне жесткого дыхания, у троих - единичные влажные хрипы. На основании полученных данных можно сказать, что применение РБ способствовало уменьшению лихорадки до 7,6 дня, головной боли в целом - симптомы интоксикации до 9,8 дня (таблица 1). Однако, применение данного препарата достоверно не уменьшило продолжительность менингеального синдрома, рентгеногологических изменений в легких (по сравнению с больными на БТ).

Обозначения:
* – p < 0,05

Преимущественная генерация при гриппе гипохлорида, который является мощным и неспецифическим окислителем, способным окислять не только липиды, но и белки, требует переоценки стратегии антиоксидантной (АО) терапии при гриппе. Классические АО (α-токоферол и другие) уже применялись ранее, и показан положительный, но умеренный эффект от их использования. Очевидно, относительно слабый эффект этих АО обусловлен тем, что они ингибируют терминальный этап процессов окисления - процессы ПОЛ, и не могут снизить интенсивность окислительного процесса в целом, который определяется, в основном, нейтрофилами.

Таким образом, отмечена хорошая клиническая переносимость и безвред­ность, а также высокая терапевтическая эффективность нового оте­чественного препарата реамберина при лечении гриппа и ОРЗ, осложненных пневмонией.

3. 1. Влияние реамберина и других антиоксидантов
на функциональные изменения миокарда и легких

В I группе из 17 человек свыше 50% имели трофические изменения миокарда (58,8%, 10 человек). Нормальные показатели во время болезни были у 5 человек (29,4%). Изолированно изменения ритма наблюдались в одном случае, они сохранились и к периоду ранней реконвалесценции. Ухудшение измененных показателей было у 1 человека (5,8%). Восстановление функции отмечено у 10 человек (58,8%) от общего числа больных.

Во II группе, получавших реамберин (37 человек) мышечные изменения имелись у 15 человек (40%), нарушения ритма – к 8 человек (20%), сочетанные нарушения у 3 человек (6,6%). Ухудшение показателей наблюдалось у 3 человек (8,5%), без динамики – 16 человек (43,5%). Восстановление измененных функ­ций отмечено у 18 человек (48% от всех обследованных). Показано, что РБ спо­соб­ство­вал достоверно более частой положительной динамике и реже отмечалась негативная тенденция при анализе изученных показателей (таблица 2).

В III группе (9 человек) у 2 человек (22,2%) были изначально нормальные показатели. Почти у половины (4 человека) были изменения трофики миокарда, а у – стабильные изменения. В трех случаях (33,3%) изменения ухудшились к периоду ранней реконвалесценции, а у 4 больных (41,7%) – остались без динамики. Восстановление функций произошло у 2 человек (25%) из обследованных больных этой группы. резюмируя вышесказанное следует, что:

почти у 50% больных (во всех группах) имеются изменения трофической функции миокарда, а нарушения ритма встречаются значительно реже;

самый высокий процент восстановления функций миокарда встречается в I и II группах, где больные получали олифен и реамберин. Эти данные свидетельствуют о положительном влиянии антиоксидантов на восстановление функций миокарда;

вирус гриппа не всегда вызывает изменения в сердечной деятельности, т. к. во всех группах почти у трети больных показатели были нормальными и не менялись в течение болезни.

В таблице 3 показано, что в I группе (17 человек) в 2 случаях (11,7%) были изначально нормальные показатели, у 14 человек (82,3%) было снижение вентиляционной способности легких (ВСЛ), а у 9 человек (52,9%) имели место еще и нарушения со стороны бронхов. Изолированные нарушения бронхиальной проводимости не встречались. У 3 человек снижение ВСЛ сочеталось с генерализованной обструкцией. Несмотря на большое число изменений, значительное улучшение или нормализация наблюдались у 14 человек (82,3%) и только в 1 случае (5,8%) отмечали отрицательную динамику.

Во II группе (37 человек – получали реамберин) у 12 пациентов (33,3%) имели место изначально нормальные показатели, 19 человек (53,3%) – снижение ВСЛ, 12 человек (33,3%) – нарушение проходимости бронхов. Эти изменения, как правило, были сочетанными, причем генерализованной обструкции не наблюдалось. К периоду ранней реконвалесценции ВСЛ восстановилась у 22 человек (66%) от обследованных. Лишь у 2 человек (6,6%) имелась отрицательная динамика.

В III группе (клинический контроль) из 9 человек у 5 (55,5%) были нормальные показатели. В I случае нормальные показатели ухудшились (изменение ВСЛ), у 1 больного (11,1%) – нарушение проходимости бронхов осталось без изменений. У остальных 3 пациентов (33,3%) восстановились показатели ВСЛ и бронхиальной проходимости к периоду реконвалесценции.

Следовательно, можно отметить положительное влияние олифена и реамберина на восстановление ВСЛ и бронхиальной проходимости (более короткие сроки) по сравнению с группой клинического контроля (p < 0,05).

Изучались показатели оксигенации на фоне различных антиоксидантов (таблица 4). В I группе (олифен) нормальные показатели оксигенации за счет тахикардии были у 11 человек (64,7%), нормальные величины пульса к выписке были у 7 человек (41%), у 4 человек (23,8%) – без динамики, а у 6 (35,2%) – отмечалось усиление тахикардии для достижения нормальных показателей оксигенации (отрицательная динамика).

Во II группе (реамберин) нормальные показатели оксигенации отмечались за счет тахикардии у 25 человек (66%), а нормализация показателей пульса к выписке отмечена у 12 человек (33%), у 8 человек (20,8%) отмечена отрицательная динамика, у 17 (49,2%) – без динамики.

В III группе (клинический контроль) у 6 человек (66,6%) имелась нормаль­ная оксигенация за счет тахикардии, к выписке 2 человек (20%) восстановили нормальные показатели пульса, остальные 4 (46,7%) – без динамики.

Таким образом, следует, что антиоксиданты (олифен и ремберин) оказывали ограниченное влияние на нормализацию показателей оксигенации.

Обозначения:
* - p < 0,05 (показатели II и III групп);
НП - Нормальные показатели %-(абс.ч.);
НР - Нарушение ритма %-(абс.ч.);
НТ - Нарушение трофики миокарда %-(абс.ч.);
СН - Сочетанное нарушение %-(абс.ч.);
ПД - Положительная динамика %-(абс.ч.);
ОД - Отрицательная динамика %-(абс.ч.);
БД - Без динамики %-(абс.ч.)

Обозначения:
* – p < 0,05 (показатели II и III групп);
НП - Нормальные показатели %-(абс.ч.);
ВСЛ - Снижение ВСЛ %-(абс.ч.);
НП - Нарушение проходимости бронхов %-(абс.ч.);
ПД - Положительная динамика %-(абс.ч.);
ОД - Отрицательная динамика %-(абс.ч.);
БД - Без динамики %-(абс.ч.).

Обозначения:
* – p < 0,05 (показатели II и III групп);
НП - Нормальные показатели %-(абс.ч.);
НО - Нормальная оксигенация при тахикардии %-(абс.ч.);
ПД - Положительная динамика %-(абс.ч.);
ОД - Отрицательная динамика %-(абс.ч.);
БД - Без динамики %-(абс.ч.).

3. 2. Оценка специфической эффективности
новых антиоксидантов
в лечении больных гриппом и ОРЗ,
осложненными пневмонией

Мы, впервые в России и СНГ, для изучения состояния АОС у больных гриппом и ОРЗ предложили (1989 г) определять содержание основных металлопротеидов в сыворотке крови – трансферрина (ТФ), церулоплазмина (ЦП), лактоферрина (ЛФ) и СОД. Эти же показатели были использованы для оценки эффективности проводимой специфической АО терапии при лечении гриппа.

В таблице 5 представлены результаты сравнительного изучения содержания сывороточных металлопротеидов у больных гриппом и ОРЗ, осложненными пневмонией с учетом проводимого лечения. Мы выделили 4 группы пациентов. I группа – это больные, получавшие в комплексной терапии олифен, II – реамберин, III – витамин Е и IV – базисную терапию (антибиотики, отхаркивающие, симптоматические средства – группа контроля).

Принято считать, что железосодержащий белок относится к "отрицательным острофазным белкам", концентрация которых падает в начале болезни. Более низкое содержание ТФ у больных неосложненным и, особенно, осложненным гриппом в остром периоде болезни подтверждает это положение. Причем, чем легче течение гриппа, тем менее значимо снижение показателей ТФ, чем тяжелее клиническое течение осложненных форм инфекции, тем существеннее снижаются значения ТФ в сыворотке крови (таблица 5).

Механизм снижения ТФ тот же – развитие острой азы воспалительного ответа. Увеличение уровня ИЛ-1 способствует освобождению ЛФ нейтрофилами, именно ЛФ захватывает железо и ведет к гипосидеремии. Можно предположить, что снижение уровня сывороточного железа, сопровождающее развитие многих воспалительных заболеваний, и приводит к уменьшению концентрации трансферрина. Возможно, и медьсвязывающий белок участвует в этом процессе, так как обладает выраженными ферроксидазными свойствами: он окисляет Fe²⁺ в Fe³⁺, которое и встраивается в молекулу апотрансферрина (Дробот И.В., 1992).

В наших исследованиях показатели ТФ были снижены во всех группах больных (1,384-1,401 г/л, таблица 5). Наиболее высокая амплитуда повышения ТФ отмечена после применения реамберина и олифена (45,6% и 37,8% соответственно), нежели после витамина Е и БТ (26,3% и 24,2%, соответственно), причем эти различия достоверны (p < 0,05).

Лактоферрин играет важную роль в межклеточной кооперации фагоцити­рующих клеток. Рецепторы к ЛФ обнаружены на моноцитах, макрофагах, нейтрофилах, активированных Т-лимфоцитах, а также В-лимфоцитах (Naidu A., 1991). Поглощение ЛФ мононуклеарными фагоцитами угнетает их способность к образованию гидроксильного радикала и защищает клетки от аутопероксидации мембраны. Повышение уровня ЛФ в сыворотке крови больных можно в данном контексте рассматривать как антиоксидантную защиту (АОЗ) и благоприятный прогностический признак. ЛФ является маркером специфических гранул нейтрофилов, на внутренней мембране которых находится набор рецепторов этих клеток (Кокряков В.Н., 1988). Секреция ЛФ из специфических гранул сопровождается активацией рецепторного поля клетки за счет встраивания белков-рецепторов в наружную мембрану нейтрофильных гранулоцитов. В то же время нарушение бактерицидной функции нейтрофилов связывают со снижением активности ЛФ.

Недостаток железа и железосвязывающих белков (ТФ, ЛФ) затрудняет иммунный ответ и функции лимфоцитов.

Таким образом, исследованные нами металлопротеиды (ЦП, ТФ и ЛФ) обладают не только антиоксидантными свойствами, но и являются важными компонентами системы неспецифической резистентности, обеспечивая устойчивость организма к бактериальным и вирусным инфекциям.

В наших исследованиях отмечено умеренное повышение уровня ЛФ в сыворотках больных II-IV групп, обследованных до лечения. Повышение концентрации ЛФ, который секретируется в основном нейтрофилами, обусловлено воздействием гидролаз на макрофаги, частичной их гибелью и высвобождением ЛФ из гранул нейтрофилов. Это, как отмечалось выше, способствует акцепции свободного Fe²⁺и связыванию его с белком. Применение реамберина и олифена способствовало достоверному снижению ЛФ до нормы. Меньшую АО активность проявляла базисная терапия (БТ) (группа IV), а также витамин Е.

В остром периоде инфекции показатели ЦП были повышены у всех больных. Назначение антиоксидантов, в частности олифена и РБ сопровождалось достоверным и более существенным снижением ЦП в сыворотках этих больных (p < 0,05). Однако, несмотря на положительное влияние АО на уровень ЦП, последний оставался повышенным и после лечения, особенно у больных III-IV групп, что характеризует продолжающееся "напряжение" системы АОЗ (таблица  5). Следует подчеркнуть, что показатели ЦП после терапии олифеном и РБ были незначительно выше нормы (0,420 и 0,415 г/л, соответственно) по сравнению с показателями в III-IV группах (0,481 и 0,445 г/л, соответственно).

Показатели СОД были повышены во всех группах больных (54,39 - 56,2 нг/мл). Повышение уровней ЦП и СОД в остром периоде болезни указывает на серьезный оксидативный стресс, потребовавший компенсаторного включения ферментативной АОС, ключевым компонентом которой является СОД.

Повторное обследование больных после лечения зарегистрировало снижение показателей СОД у всех пациентов.

Более существенная амплитуда снижения СОД отмечена при лечении олифеном, РБ и витамином Е (5,7% - 4%). Менее значительной амплитуда снижения СОД оказалась у больных, получавших базисную терапию (2,2%). Получавшие БТ имели более высокое содержание сывороточной СОД (53,6%) в фазе реконвалесценции, чем пациенты I-III групп (таблица 5).

Обозначения:
* – норма по результатам обследования 35 доноров;
** – разница (в %) между показателями 1-го и 2-го обследований (p < 0,05);
(+) – увеличение показателя;
(-) – снижение показателя.

Включение реамберина и олифена в комплексную терапию гриппа, осложненного пневмонией (I-II группы), способствовало достоверному и более зна­чи­тельному по сравнению с III-IV группами повышению ТФ, снижению ЛФ, ЦП и СОД. Иными словами, реамберин и олифен (внутривенно капельно) оказы­вали выраженное корригирующее влияние на содержание металлопротеидов, способствовали более выраженной стабилизации антиоксидантного потенциала сыворотки крови (по сравнению с витамином Е и БТ), что сопровождалось улучшением клинического статуса больных.

Активность процессов ПОЛ регистрировали по образованию вторичных продуктов ПОЛ – малонового диальдегида (МДА). Показано, что в остром периоде болезни активность процессов ПОЛ была достаточно высокой, что совпадает с литературными данными. Показатели МДА были в 2-3 раза выше нормы (таблица 6).

Применение антиоксидантов способствовало снижению показателей МДА, однако в периоде реконвалесценции они еще оставались повышенными. При исполь­зо­вании олифена амплитуда снижения показателей МДА была наиболь­шей (-0,27), несколько ниже амплитуда снижения значений МДА была после назначения РБ (-0,21). Меньше всего показатели МДА реагировали снижением на терапию витамином Е (-0,16). Необходимо подчеркнуть, что на фоне БТ отмечалось повышение значений МДА (+0,18), что указывает на негативную лабораторную динамику у этой группы лиц. Повышенные значения МДА в сыворотках крови больных после АО терапии в фазе ранней реконвалесценции указывают на сохраняющуюся умеренную активность процессов ПОЛ при наличии общей позитивной клинико-лабораторной динамики (таблица 6).

Примечание:
норма = 1,1 нг/мл;
* (+) – увеличение
(-) – понижение значений МДА.

Таким образом, использование в терапии АО олифена и реамберина способствует значительному снижению активности процессов ПОЛ, менее существенно показатели МДА снижались после терапии витамином Е. Низкая активность витамина Е, по-видимому, обусловлена тем, что ±-токоферол подавляет терминальный этап окисления – ПОЛ и не может снизить интенсивность окислительного стресса в целом.

3. 3. Использование реамберина
в терапии вирусных инфекций,
протекающих с поражением нервной системы

Говоря о воспалительном процессе, следует напомнить, что металлопротеиды ЦП, ТФ и ЛФ являются белками острой фазы воспаления, основной признак которых – быстрой и значительное изменение концентраций в результате нарушения гомеостаза независимо от природы и места приложения вызвавшего его стимула. Исследованные нами металлопротеиды обладают антиоксидантными свойствами, а также являются важными компонентами системы неспецифической резистентности, обеспечивая устойчивость организма к бактериальным и вирусным инфекциям.

Этиология нейроинфекций установлена вирусологически и серологически у 27 больных. Диагностика проводилась путем обнаружения вирусных антигенов методом ИФА в ликворе, выделяли вирусы из фекалий и серологически обследовали больных.

Инфузии 1,5% реамберина проводили в остром периоде болезни ежедневно в течение 3-5 дней подряд а фоне комплексной терапии больных серозными менингитами (СМ). Оказалось, что РБ более всего способствовал повышению уровня ТФ в сыворотке и ликворе (18% и 22,5% соответственно) по сравнению с контрольной группой больных (таблица 8). Существенное снижение показателей ЛФ отмечено в церебро-спинальной жидкости (ЦСЖ) на фоне приема РМ в то время как в контрольной группе в сыворотке крови повышалось значение ЛФ и снижалось содержание ТФ. Значительным оказалось снижение ЦП в ЦСЖ под влиянием реамберина, что указывают на антиоксидантную активность препарата. на показатели СОД инфузии РБ не влияли (таблица 8).

В таблице 9 приведены сведения по влиянию РБ на показатели крови и ЦСЖ у больных серозным менингитом. Видно, что реамберин способствовал более существенной нормализации цитоза и белка в ЦСЖ по сравнению с группой больных на БТ.

Выявлено положительное влияние реамберина на клинические показатели. Так, на фоне РБ лихорадка продолжалась 6,5 дня, интоксикация 6,4, цитоз нормализовался на 38 день, койко-день составил 46,5 дня. Аналогичные показатели в группе на БТ были – 8,9 дня, 7,5, 46 дней и 56 дней соответственно.

Таким образом, включение в комплексную терапию СМ реамберина целесообразно и сопровождается отчетливым клинико-лабораторным эффектом.