Понятие о фармакологической церебропротекции.
Современные церебропротекторные препараты

Со второй половины ХХ века усилился интерес к проблеме нарушений высших нервных функций. С каждым годом актуальность этой проблемы воз­растает, что вызвано рядом факторов:

• значительным ростом цереброваскулярных заболеваний, в структуре которых согласно эпидемиологических исследований 67% занимает дисциркуляторная энцефалопатия (Козачек Н.Н. с соавт., 2006);

• увеличением числа лиц пожилого возраста с проявлением у них нейродегенеративных изменений;

• всё расширяющимся спектром экстремальных воздействий и других заболеваний, сопровождающихся развитием нарушений основных когнитивных функций вплоть до деменции;

• тревожные сообщения о появлении при хирургическом лечении больных послеоперационной когнитивной дисфункции, значительно ухудшающей течение раннего послеоперационного периода и качес­тво жизни больного в отдаленном периоде.

Для защиты головного мозга от экзогенных и эндогенных повреждающих факторов используется целый арсенал фармакологических препаратов, имею­щих разные точки приложения и обладающих разнообразными эффектами, объединенными под общим понятием ноотропы [36]. Основной целью приме­нения этих препаратов изначально считалась нейропротекция.

В настоящее время представление о препаратах, способных предо­твра­тить или уменьшить повреждение ЦНС, развивающееся вследствие воздействия на нервную систему различных токсических факторов, стало шире, чем нейро­протекция. Ряд авторов считают, что более точным, чем нейропротекция, является термин церебропротекция [36], так как для сохранения функции моз­го­вой ткани необходима защита всех клеток, включая глию и эндотелий сосудов (рис.1).

Различают первичную и вторичную церебропротекцию. Первичная цере­бро­протекция направлена на прерывание или уменьшение ранних патобио­хими­ческих реакций (глутамат-кальциевого, простагландин-тромбоксанового каскадов, оксидативного стресса), а вторичная – на коррекцию последствий изменений гомеостаза и метаболизма клеток нервной системы в остром периоде [37]. В последнее время вторичную церебропроотекцию стали рассматривать как цереброресусцитацию и в целом используют следующие термины:

Церебропротекция – комплекс мероприятий, направленных на поддер­жание метаболизма мозговой ткани на уровне, обеспечивающем её жизне­способность и защиту от структурных повреждений вследствие воздействия повреждающих факторов, конечной целью которого является предотвращение неврологического дефицита и сбережение когнитивных функций.

Цереброресусцитация – комплекс мероприятий, направленных на наибо­лее полное восстановление всех мозговых структур, деятельность которых была нарушена в результате воздействия повреждающих факторов в остром периоде и имеющих конечной целью ликвидацию или ограничение невроло­гического дефицита, восстановление нарушенных когнитивных функций.

Цереброреконвалесценция – комплекс мероприятий, направленных на устра­нение неврологического дефицита и когнитивных дисфункций с исполь­зованием медикаментозных, физиотерапевтических, психофизиоло­гических методов стимуляции высших мозговых функций в периоде восстановления, конечная цель которого предусматривает полное восстановление неврологи­ческой и когнитивной составляющей качества жизни больного.

Дальнейшим развитием теории церебропротекции явилась методика упра­вляемой нейрометаболической цитопротекции, предложенная В.И.  Ершовым и В.В.  Бурдаковым (2004), которая состоит в проведении меро­приятий по защите головного мозга под контролем и в зависимости от значений амплитуды ЭЭГ [38].

Для церебропротекции широко используются ноотропные препараты, которые оказывают специфическое влияние на высшие интегративные функции мозга, улучшают память, облегчают процесс обучения, стимулируют интел­лектуальную деятельность, повышают устойчивость к повреждающим факто­рам, улучшают кортикально-субкортикальные связи. Они способны улучшать когнитивные (познавательные) функции как у здоровых людей, так и в особенности при различных их расстройствах.

По определению ВОЗ ноотропные препараты – это средства, оказы­вающие прямое активирующее влияние на когнитивные функции, а также повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям.

Основы ноотропной концепции сформировались к 80-м годам прошлого столетия, когда после успешного внедрения в клиническую практику первого препарата этого класса – пирацетама начали появляться другие препараты пирро­ли­донового ряда и других семейств ноотропов, включающих холин-, ГАМК- и пептидергические и другие вещества, что значительно расширило представление о ноотропах.

Все лекарственные препараты ноотропного действия делят на две боль­шие группы:

1. ноотропы прямого действия с доминирующим мнестическим эффектом;

2. ноотропы смешанного типа с широким спектром действия, получив­шие название нейропротекторы [39].

Наиболее полно классификация ноотропныех препаратов представлена Т.А.  Ворониной, С.Б.  Середениным (1998):

1. Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом (cognitive enhancers):

1.1. Пирролидоновые ноотропные препараты (рацетамы), преимущес­твенно метаболитного действия (пирацетам, оксирацетам, анирацетам, прами­ра­цетам, этирацетам, дипрацетам, ролзирацетам, небрацетам, иза­цетам, нефира­цетсил, детирацетам и др.).

1.2. Холинергические вещества:

1.2.1. Активаторы синтеза ацетилхолина и его выброса (холин хло­рид, фосфотидил-серин, лецитин, ацетил-L-карнитин, ДЮП-986, производные аминопиридина, ZК9346-бетакарболин и др.).

1.2.2. Агонисты холинергических рецепторов (оксотреморин, бета­нехол, пиропиперидины, хинуклеотиды и др.).

1.2.3. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, такрин, ами­ри­­дин, эртастигмин, галантамин, метрифонат, велнакрин малеат).

1.2.4. Вещества со смешанным механизмом (деманол ацеглюмат, салбу­тамин, бифемелан, инстенон).

1.3. Нейропептиды и их аналоги (АКТГ 1–10 и его фрагменты, эбиратид, соматостатин, семакс, вазопрессин и его аналоги, тиролиберин и его аналоги, нейропептид Y, субстанция Р, ангиотензин-П, холецисто­ки­нин-8, пептидные аналоги пирацетама (ГВС-111), ингибиторы пролил­эндо­­пепти­дазы).

1.4. Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот (глута­миновая кислота, мемантин, милацемид, глицерин, Д-циклосерин, ноо­глютил).

2. Ноотропные препараты смешанного типа с широким спектром эффектов («нейропротекторы»):

2.1. Активаторы метаболизма мозга (актовегин, ацетил-L-карнитин, кар­ни­тин, фосфатидил, серин, эфиры гомопантотеновой кислоты, ксанти­но­вые производные пентоксифиллина, пропентофиллин, тетрагидро­хинолины).

2.2. Церебральные вазодилятаторы (инстенон, винкамин, винпоцетин, оксибрал, ницерголин, винконат, виндебумол).

2.3. Антагонисты кальция (нилюдипин, циннаризин, флунаризин и др.).

2.4. Антиоксиданты (мексидол, эксифон, пиритинол, тирилазад месилат, меклофеноксат, атеровит (альфа-токоферол и меклофеноксат) и др.).

2.5. Вещества, влияющие на систему ГАМК (фенотропил, гаммалон, гопан­те­новая кислота, пикамилон, дигам, никотинамид, фенибут, натрия оксибутират, нейробутал и др.).

2.6. Вещества из разных групп (этимизол, оротовая кислота, метил­глюко­оротат, оксиметацил, беглимин, нафтидрофурил, цереброкраст, пре­па­раты женьшеня, лимонника, экстракт гинкго билоба и др.) [40].

Несмотря на то, что ноотропные препараты являются производными различных химических групп, все они обладают положительным ноотропным действием и у них отсутствуют ярко выраженные эффекты психотропных и кардиотропных препаратов. Для ноотропов также свойственна низкая токсич­ность и отсутствие выраженных побочных эффектов даже в субтоксических дозах, за исключением некоторых холинергических препаратов.

В основе нейропротекторного терапевтического действия ноотропных препаратов лежат следующие механизмы:

• коррекция энергетического обмена путем снижения повреждающего действия гипоксии уменьшения энергетической потребности нейронов;

• активация пластических процессов в ЦНС за счет усиления синтеза РНК и белков;

• стимуляция окислительно-восстановительных процессов и усиление утилизации глюкозы;

• уменьшение интенсивности свободно-радикального перекисного окисле­ния липидов;

• стимуляция системы нейротрансмиттеров и нейромодуляторов;

• торможение высвобождения возбуждающих медиаторов (глутамат, аспартат), обладающих эксайтотоксическим действием.

В целом можно сказать, что ноотропные препараты обладают активи­рующим действием на церебральный метаболизм и высшие психические функции.

Именно влияние на биохимические процессы, лежащие в основе реализа­ции интеллектуально-мнестических функций, является главной принципи­альной особенностью их действия, что обеспечивает регуляцию познава­тельных процессов обучения, памяти – основы высшей нервной деятельности человека. Механизмы реализации ноотропов близки к естественным и отра­жают их нейрометаболическое действие.

Кроме того, они обладают сосудистым действием, обусловленным улуч­ше­нием микроциркуляции и реологических свойств крови.

Основная область применения ноотропов у здоровых людей – профи­лактика стрессогенных состояний путем поддержания умственной и физичес­кой работоспособности при критических состояниях и в условиях хронического психоэмоционального воздействия.

Они показаны при различных формах нарушения мозгового кровообра­щения (инсульт, дисциркуляторная энцефалопатия, преходящее нарушение мозгового кровообращения); при поражениях мозга дегенеративного характера (деменция, ранние стадии болезни Альцгеймера), в том числе возрастные нарушения интегративной функции мозга и памяти; последствиях черепно-мозговой травмы и инфекционно-воспалительных заболеваниях мозга в период реабилитации; алкогольной энцефалопатии; задержке психического развития детей и др. [39].

Среди всех ноотропных препаратов наибольшей широтой фармако­логи­ческого спектра ноотропной активности обладает пирацетам, основной меха­низм действия которого связан с изменением метаболических и биоэнерге­тических процессов в нервной клетке, повышении скорости оборота информа­ционных макромолекул, активацией синтеза белка [36].

Подавляющее большинство ноотропов – монокомпонентные препараты с каким-либо преимущественным эффектом. В связи с этим в последнее время на фармацевтическом рынке появились новые генерации лекарственных средств с комбинированным ноотропным, вазоактивным, полинейромедиаторным, нейро­протективным, антиоксидантным и иным позитивным действием.

Эти комбинированные препараты создаются не только на основе оригинальной химической субстанции, но и в комбинации ноотропа с препа­ратами, усиливающими или дополняющими его позитивные свойства.

Многокомпонентность их действия наряду с улучшением когнитивных функций расширяет компенсаторные возможности, повышает устойчивость организма к вредным воздействиям, в том числе и операционной травме.

В настоящее время в странах СНГ и Евросоюза зарегистрированы четыре ноотропных препарата, представляющие собой комбинации пирацетама с диазе­памом (диазепам), с оротовой кислотой (ороцетам), циннаризином (фезам), аминолоном (олатропил), а также комбинации мелатонина с экстрак­том валерианы (юкамен), аминалоном (бинотропил) и пиридоксином (апик).

Создание комплексных препаратов позволяет в максимальной степени использовать разнообразные фармакологические эффекты, характерные для этих лекарственных средств, что позволяет существенно оптимизировать их клиническое применение.

Высокий эффект по способности предупреждать мнестические и поведен­ческие расстройства в сравнении с другими церебропротекторными средствами проявляет тиоцетам, разработанный АО «Галычфарм» совместно с НВТ «Фарматрон» компании «Артериум».

Это оригинальный комбинированный препарат, содержащий в своем сос­таве базовый рацетам – пироцетам и антиоксидант – тиотриазолин. Тиоцетам удачно сочетает в своем действии ноотропное, мнемотропное, антигипо­ксантное действие пирацетама с антиоксидантным, противоишемическим, адаптогенным эффектами тиотриазолина, на основе чего достигается взаимо­потенцирующее действие [41, 42, 43].

Для защиты когнитивных функций от операционной агрессии и профилактики послеоперационной когнитивной дисфункции необходимо применение методов, сочетающих церебропротекторные и церебро­ресусци­тативные свойства. С этой точки зрения наше внимание привлек ноотропный препарат тиоцетам и сукцинатсодержащий препарат реамберин.

---

36. Яворская В.А., Хвисюк В.В., Фломин Ю.В., Гребенюк А.В. Защита мозга в острый период инсульта: новая перспектива // Мистецтво лікування.- 2006. - Вип. 9.

37. Грирогова И.А. Молекулярные механизмы ишемического инсульта (ИИ) и возможности метаболической и нейротрофической терапии при данной патологии / Материалы симпозиума "Актуальные вопросы кардионеврологии". Судак 3-6 мая 2007 г.

38. Ершов В.И., Бурдаков В.В. Управляемая нейрометаболическая церебропротекция в острейшем периоде ишемического инсульта // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2004. - №7.

39. Сазонова А. Ноотропные препараты - стремление к разуму // Провизор. - 2005. - №16.

40. Илларионова Т.С. Место Фенотропила среди ноотропных препаратов // Журнал "Трудный пациент"ю - 2006. - №5.

41. Мамчур В.Й., Журавель Н.В., Жилюк В.Н., Кравченко К.О. Аналіз впливу засобів із церебропротективними властивостями на мнестичні процеси та поведінкові реакції щурів в умовах гострої ішемії головного мозку // Мед.перспективи. 2007. - Т.XII. - №1. - С.

42. Дзяк Л.А., Голик В.А. Эффективность тиоцетама в лечении дисциркуляторных энцефалопатий вследствие атеросклеротического поражения церебральных артерий // Кровообіг та гемостаз. - 2006. - №4. - С.112-116.

43. Черний В.И., Колесников А.Н., Колесникова В.В., Попков А.В., Колесников Н.Е. Перспективы применения нейропротекторов в терапии преэклампсии // Новости медицины и фармации. - 2007. - №10 (214). - С.8-10.