Источник:
журнал "Экспериментальная и клиническая фармакология",
2010, Том 73, №9 c. 28-33

¹НИИ детских инфекций ФМБА, Санкт-Петербург;
²Кафедра инфекционных болезней,
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им.И.И. Мечникова
³Саратовский государственный медицинский университет им.В.И. Разумовского

Коррекция нарушений антиоксидантной системы
у детей с острыми кишечными инфекциями

О.В. Тихомирова¹, М.Г. Романцов², Е.В. Михайлова³, Л.В. Говорова¹

Применение реамберина способствует быстрому купированию общеинфекционных симптомов, улучшает самочувствие, сокращает лихорадочный период заболевания. Динамика местного воспалительного процесса в кишечнике характеризуется сокращением длительности гемоколита у больных, получавших терапию реамберином, по сравнению с больными, получавшими глюкозо-солевые растворы. Реамберин способствует более быстрой нормализации показателей хемилюминесценции, снижает интенсивность оксидативных процессов у больных с высокой активацией свободнорадикального окисления (СРО) уже к 3-5 дню лечения. Клиническая эффективность реамберина определяется снижением показателей эндогенной интоксикации в ранние сроки заболевания у получавших препарат. Устранение дисбаланса между оксидантной и антиоксидантной системами, особенно при тяжелых формах шигеллеза и у больных с гиперактивацией СРО способствует уменьшению повреждающего воздействия активных форм кислорода и устранению метаболических сдвигов у детей к периоду ранней реконвалесценции.

Введение

Проблема бактериальных кишечных инфекций сохраняет актуальность за счет повсеместного распространения, высокого уровня заболеваемости, тяже­лого течения, особенно в детском возрасте [2, 8, 9, 12, 17, 18, 20-22]. Тяжесть, течение и исход инфекционного процесса зависят от адаптивных возможностей макроорганизма, качественного состояния клеток крови, их функциональной активности, обусловленной метаболическими сдвигами в них [26, 27]. Активация процессов катаболизма, чрезмерное накопление продуктов промежу­точного и конечного обмена при несостоятельности систем детоксика­ции при­водит к развитию синдрома эндогенной интоксикации и изменению мета­бо­лизма клеток макроорганизма [1, 6, 10, 14, 15, 19].

При эндотоксикозе активация процессов свободно-радикального окисления (СРО), играя роль неспецифической защиты организма, способна повреждать клеточные мембраны органов и систем [3,4]. Вопросы взаимосвязи нарушений баланса СРО, системы антиоксидантной защиты и эндотоксикоза между собой, а также выраженности метаболических нарушений с этиологией и формой тяжести бактериальных инфекций, в частности, дизентерии, у детей остаются открытыми.

К патогенетической терапии дизентерии относится обязательная инфу­зионная терапия, направленная на улучшение реологии крови, ускорение элиминации токсинов из организма, регидратацию и поддержание водно-электролитного обмена. В связи с этим представляется актуальным применение препаратов на основе янтарной кислоты, обладающих антигипоксант­ным/антиоксидантным действием для купирования симптомов интоксикации. По классификации Т. Г. Кожока, реамберин относится к субстратам энергети­ческого обмена [7]. В состав раствора для инфузий входят соль янтар­ной кислоты и макроэлементы (магния, калия, натрия хлориды). Инфузионная среда обладает антиоксидантным и антигипоксантным, энергопротективным свойст­вами, уменьшает продукцию свободных радикалов, утилизирует жирные кисло­ты и глюкозу в клетках, нормализует кислотно-щелочной баланс и газо­вый состав крови [3, 5, 25].

Методы исследования

Ранее проведена оценка эффективности препарата реамберин (1,5 % инфузионный раствор) в терапии среднетяжелых и тяжелых форм дизентерии у 221 ребенка [13, 16, 23, 24]. В составе препарата меглумина натрия сукцинат – 15, натрия хлорид – 6 г, калия хлорид – 0,3 г, магния хлорид – 0,12 г, натрия гидроксид – 1,788 г, вода для инъекций – до 1 л. Препарат используют у детей с 1 года в качестве дезинтоксикационного и антигипоксического средства при экзо- и эндогенных интоксикациях различного генеза.

Для этого проведено клинико-лабораторное обследование детей в воз­расте от 1-го года до 14 лет, больных бактериальной дизентерией. Среди госпи­тализированных больных преобладали пациенты старше 3-х лет (88 %). Этиология заболевания подтверждалась бактериологическими и серологичес­кими методами.

Дизентерия Флекснера зарегистрирована у 76,8 % детей, дизентерия Зонне – у 23,2 % больных. В структуре шигеллеза Флекснера преобладали сероварианты 2а и За, доля которых составила 40,4 и 46,8 % соответственно. Дизентерия Флекснера, обусловленная другими серовариантами (2в, Зв, 4, 6), наблюдалась у 6,4 % детей.

Оценивая эффективность реамберина, используя метод случайных чисел, больных распределили на 2 группы: группу получавших реамберин составили 155 человек, группу сравнения - 66 детей. Доза препарата составляла 10 мл/кг в сутки, продолжительность лечения зависела от выраженности интоксикацион­ного синдрома и не превышала 3 дней. В группе сравнения в эти же сроки применяли глюкозо-солевые растворы (раствор Рингера, раствор глюкозы 10 % с электролитами).

Контрольную группу составили 15 практически здоровых детей в возрасте от 1-го до 14 лет без существенных отличий по фоновой и сопутствующей патологии с наблюдаемыми детьми.

Статистическую обработку полученных данных проводили на ПК Pentium IIIc помощью пакета прикладных программ Microsoft Exel 2000, StatSoft Statistica v 6.0 с использованием параметрических (t-тест) и непараметрических (критерий U-Манна-Уитни) методов вариационной статистики.

Результаты и их обсуждение

Клиническое течение дизентерии у детей позволило выявить зависимость продолжительности основных проявлений заболевания от варианта инфузион­ной терапии (рис. 1). Так, у больных, получавших реамберин, его применение способствовало более быстрому купированию общеинфекционных симптомов. Длительность анорексии и вялости на фоне проводимой терапии составила 2,5 ± 0,4 и 2,8 ± 0,3 дней соответственно, против 4,3 ± 0,6 и 4,1 ± 0,4 дней у больных группы сравнения (р < 0,05). Установлено сокращение длитель­ности тахикардии (1,8 ± 0,3 против 2,1 ± 0,4 дней) и лихорадочного периода (2,2 ± 0,3 против 2,8 ± 0,5 дней). Выявление примеси крови в испражнениях детей, получавших реамберин, составило 1,7 ± 0,3 против 2,3 ± 0,2 дней.

Рис. 1. Длительность клинических проявлений дизентерии у детей

Реамберин, в терапии среднетяжелых форм заболевания, сокращал дли­тельность интоксикационного синдрома в среднем на сутки по сравнению с больными, получающими общепринятую инфузионную терапию. При тяжелом течении дизентерии отмечается более стремительная обратная динамика обще­инфекционных симптомов, характеризующаяся уменьшением их проявлений на 2 дня и более в отличие от группы сравнения.

Изучение показателей эндогенной интоксикации выявило зависимость тяжести заболевания от уровня маркеров эндотоксикоза. В острый период дизентерии (1-3-й болезни) у 23,5 % больных имело место незначительное нарастание концентрации веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) плазмы (до 10 УЕ). У 62,8 % обследованных детей данные показа­тели находились в пределах 10-19,9 УЕ, а у 13,7 % детей отмечалось выра­женное повышение ВНСММ плазмы свыше 19,9 УЕ. Установлена прямая зависимость тяжести основных клинических проявлений дизентерии и уровня ВНСММ в плазме крови больных. В группе детей с концентрацией ВНСММ плазмы, превышающей 19,9 УЕ, заболевание протекало с преобладанием в клинической картине выраженных проявлений интоксикации (100% против 31 и 33% в сравниваемых группах).

При сопоставлении течения дизентерии у детей с различной концент­рацией ВНСММ плазмы показано, что реамберин сокращает продолжитель­ность интоксикации у больных всех групп (рис. 2). Наиболее выраженный эффект препарата отмечен у детей с концентрацией ВНСММ более 19,9 УЕ. У этих больных лихорадочный период составил 2,4 ± 0,3 против 3,1 ± 0,4 дней у детей группы сравнения, вялость наблюдалась в течение 2,5 ± 0,4 против 3,6 ± 0,5 дней, анорексия, соответственно 2,7 ± 0,4 против 4,0 ± 0,6 дней (р < 0,05).

Длительность сохранения примеси крови в испражнениях детей составила 2,0 ± 0,3 дня, против 2,6 ± 0,4 дней, у пациентов группы сравнения. Анало­гичная динамика интоксикационного синдрома наблюдалась у больных с уровнем ВНСММ плазмы 10-19,9 УЕ, получавших в составе патогенети­ческой терапии реамберин. Период вялости и анорексии составил 1,9 ± 0,3 и 2,1 ± 0,2 дней соответственно, в отличие детей группы сравнения, у которых продолжительность симптомов была превышена в 1,5 раза (2,9 ± 0,4 и 2,8 ± 0,3 дней соответственно).

Таблица 1. Показатели интенсивности СРО и эндогенной интоксикации
в плазме крови у детей, больных дизентерией (М ± m )

Биохимические показатели	Здоровые дети (n = 15)	Группы детей, больных дизентерией
		Сниженная актив­ация СРО (n=14)	Средний уровень СРО (n=20)	Гиперактивация СРО (n=12)
ХЛМАКС(имп·10-3)	0,7 ± 0,2	0,4 ± 0,1	1,6 ± 0,1*	7,5 ± 2,2**
ХЛ1(имп·10-3)	0,4 ± 0,2	0,2 ± 0,1	0,6 ± 0,1**	3,4 ± 1,6*
S(имп·10-3)	106,3 ± 64,0	105,5 ± 22,7	238,5 ± 31,3*	1386,3 ± 453,5**
% торможения	41,5 ± 3,4	21,9 ± 6,8	38,1 ± 5,5	40,7 ± 11,1

Рис. 2. Длительность клинических проявлений дизентерии, в зависимости от уровня веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) плазмы и варианта инфузионной терапии.

Обозначения:
ВНСММ плазмы < 9,9 УЕВ;
НСММ плазмы 10 - 19,9 УЕВ; НСММ плазмы > 20 УЕ
1 - лихорадка, 2 - вялость, 3 - анорексия, 4 - головная боль,
5 - тахикардия, 6 - диарея, 7 - гемоколит.

Изучение оксидативных процессов плазмы крови позволило установить неоднородный характер активации СРО в острый период шигеллезной инфек­ции у детей. У большинства обследованных (69,5%) отмечено нарастание уровня СРО, который более чем в 2,5 раза превышал показатели здоровых детей (табл. 1). Из них у 26,1% детей имела место гиперактивация СРО с достоверно значимыми гипервысокими значениями хемилюминесценции плазмы (р < 0,01). В этиологической структуре отмечалось преобладание больных дизентерией Флекснера (70,0 и 83,3% соответственно). У 30,4% больных детей отмечалось достоверное снижение интенсивности оксидативных процессов, что свидетель­ствует о быстром истощении субстратов окисления.

Учитывая полученные данные о неоднородном характере процессов СРО в плазме крови, провели сравнительный анализ эффективности реамберина у детей с различной активностью оксидативных процессов.

У больных (табл. 2), со средним уровнем активации свободнорадикальных процессов реамберин способствовал наиболее быстрому регрессу интоксика­ционного синдрома. Период вялости и анорексии детей короче в 2-2,5 раза, в отличие от больных группы сравнения, достоверно быстрее купировалась тахи­кардия. При изучении динамики местного воспалительного процесса в кишеч­нике выявлено сокращение длительности гемоколита у детей, получав­ших реамберин, в сравнении с больными на общепринятой инфузион­ной терапии.

У детей с гиперактивацией свободнорадикальных процессов реамберин сокращал длительность температурной реакции, тахикардии, анорексии, меньше регистрировалась вялость, в отличие от больных группы сравнения. У детей с исходно низкими показателями СРО длительность интоксикационного синдрома и местных проявлений воспалительного процесса была сопоставима с больными группы сравнения, однако по ряду показателей выявлялась тенденция к сокращению периода интоксикации (табл. 2).

Примечание
* - достоверное отличие c группой сравнения (р < 0.05)
** - достоверное отличие c группой сравнения (р < 0.01)

Помимо положительного влияния на клинические проявления интокси­кационного синдрома, использование реамберина приводило к более быстрой ликвидации воспалительных сдвигов лабораторных показателей перифери­ческой крови и копроцитограммы. Уже к 3-му дню терапии у больных, получав­ших инфузии реамберина, отмечалось снижение количества лейкоцитов относи­тельно исходного состояния (7,9 ± 0,8·10⁹/л против 10,8 ± 1,3 соответственно). Абсолютное и относительное снижение лейкоцитов происходило за счет уменьшения количества незрелых (палочко-ядерных) форм с 24,5 % в первые сутки госпитализации до 5,3% – в период ранней реконвалесценции. К 6-му дню лечения у 84% больных уровень лейкоцитов не отличался от такового здоровых детей (составив 5,6 ± 0,6·10⁹/л против 5,1 ± 0,3·10⁹/л). У детей группы сравнения показатели гемограммы сохраняли умеренно воспалительную реакцию до периода ранней реконвалесценции, характеризующуюся относи­тельным нейтрофилезом (до 63%) и палочкоядерным сдвигом лейкоцитарной формулы (до 9,4%) при количестве лейкоцитов в 7,8 ± 0,9 ·10⁹/л.

Определение длительности колитных изменений в испражнениях боль­ных, по данным копроцитограммы, не выявило отличительных особен­ностей от варианта проводимой терапии. Отмечена лишь тенденция к сокра­щению микроскопической визуализации эритроцитов у детей, получавших реамберин (4,6 ± 0,9 против 5,4 ± 1,1 дней в группе сравнения).

При оценке показателей, характеризующих синдром эндогенной интокси­кации [11, 14], выявлена более динамичная нормализация уровня ВНСММ плазмы в группе детей, получавших реамберин (табл. 3).

Примечание
Отличия достоверны по сравнению:
* – с исходным уровнем (р < 0,05);
** –  с группой сравнения (р < 0,05);
# – со здоровыми детьми (р < 0,01).
ВНСММ – вещества низкой и средней молекулярной массы

У больных, получавших инфузии глюкозо-солевых растворов, нормализа­ция маркеров эндотоксикоза происходила медленнее, и к 3-му дню стационар­ного лечения их уровень был достоверно выше аналогичных показателей у здоровых и получавших реамберин детей. Окончательная нормализация величи­ны ВНСММ плазмы происходила к концу 1-й недели у детей, получавших реам­берин, а у пациентов группы сравнения концентрация ВНСММ плазмы лишь приближалась к величинам здоровых детей.

Аналогичные изменения отмечались в динамике лейкоцитарного индекса интоксикации, выражавшиеся в его нормализации к 6-му дню терапии во всех группах больных (рис. 3). Однако его снижение к 3-му дню терапии было более очевидно у больных, получавших реамберин, составив соответственно, 0,8 ± 0,2 против 1,4 ± 0,3 у детей контрольной группы.

Рис. 3. Динамика лейкоцитарного индекса интоксикации
в зависимости от варианта проводимой терапии

У больных среднетяжелой формой дизентерии, в составе терапии которых использовали реамберин, нормализация значений ВНСММ плазмы наступала уже к 3-му дню стационарного лечения (6,7 ± 0,9 УЕ), тогда как у больных группы сравнения аналогичные показатели сохраняли высокие значения (10,4 ± 1,2 УЕ, р < 0,05). При тяжелой форме дизентерии к 3-му дню терапии концентрация ВНСММ плазмы сохранялась на высоком уровне, однако, при использовании реамберина была меньшей, в отличие от исходного состояния (11,8 ± 1,2 УЕ, против 18,1 ±2,1 УЕ до терапии, р < 0,05) и больных группы сравнения (11,8 ± 1,2 УЕ, против 15,3 ± 1,5, р < 0,05). Нормализация маркеров эндотоксикоза на фоне терапии реамберином при тяжелом течении заболевания происходила к концу первой недели терапии, тогда как у детей группы срав­не­ния в эти сроки отмечена лишь тенденция к их снижению (8,1 ± 0,9 УЕ, против 10,8 ± 1,5 УЕ).

Динамика маркеров эндотоксикоза, в зависимости от сероварианта возбудителя, выявила наиболее быструю нормализацию ВНСММ плазмы и лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) при среднетяжелых формах дизентерии Зонне, согласуясь с данными клинического обследования. Средне­тяжелые формы шигеллеза Флекснера характеризовались постепенным сниже­нием уровня ВНСММ плазмы и ЛИИ с тенденцией к нормализации показателей к концу первой недели терапии (8,8 ± 0,4 УЕ и 0,5 ± 0,03 соответственно). При использовании реамберина обратная динамика показателей эндогенной инток­сикации отмечалась наиболее отчетливо, с нормализацией значений ВНСММ плазмы и ЛИИ к 7 дню заболевания (7,5 ± 0,5 УЕ и 0,4 ± 0,03 соответственно). Тяжелые формы дизентерии Флекснера характеризовались максимальным исход­ным уровнем ВНСММ плазмы и ЛИИ с постепенным снижением изучаемых показателей в динамике заболевания. Однако к концу первой недели полной нормализации маркеров эндотоксикоза не отмечалось. Реамберин приводил к выраженному снижению концентрации ВНСММ плазмы и вели­чины ЛИИ при тяжелой форме дизентерии Флекснера, значения которых к 7-му дню лечения составляли 8,3 ± 0,8 УЕ и 0,6 ±0,06, соответственно, против 10,2 ±1,0 УЕ и 0,8 ± 0,1 у детей группы сравнения.

Антиоксидантное действие реамберина проявлялось снижением интенсивности оксидативных процессов у больных с высокой активацией СРО уже к 3-5-му дню стационарного лечения (рис. 4), устранение дисбаланса между оксидантной и антиоксидантной системами при тяжелых формах дизентерии.

Рис. 4. Динамика показателей
хемилюминесценции плазмы у больных

Таким образом, объективными лабораторными маркерами интокси­кационного синдрома являются показатели веществ низкой и средней молеку­лярной массы плазмы, отражающие степень эндотоксемии, обусловливающие тяжесть инфекционного процесса. Рациональная терапия больного предполагает воздействие на все составляющие инфекционного процесса: возбудителя и его токсины, реактивность организма и отдельные звенья патогенеза. Острый период дизентерии характеризуется определенными метаболическими сдвига­ми, выраженность которых определяет не только форму тяжести заболевания, но и вероятность развития осложненного течения заболевания.

Выводы

1. Реамберин в терапии среднетяжелых и тяжелых форм дизентерии обеспе­чивает сокращение длительности основных клинических проявлений заболевания, нормализует уровень эндогенной интоксикации и параметры свободнорадикального окисления (СРО).
2. Целенаправленная патогенетическая терапия обеспечивает коррекцию возникших нарушений гомеостаза, улучшает результаты терапии, сокра­щая длительность интоксикационного синдрома, уменьшая местные воспалительные изменения в кишечнике, обеспечивая более быструю ликвидацию воспалительных явлений.
3. Клиническая эффективность реамберина определяется снижением показа­телей эндогенной интоксикации в ранние сроки заболевания. Реамберин, угнетая интенсивность оксидативных процессов, устраняет дисбаланс между оксидантной и антиоксидантной системами, особенно при тяжелых формах шигеллеза у больных с гиперактивацией СРО, минимизируя пов­реждающее воздействие активных форм кислорода, устраняя метаболи­ческие нарушения к периоду ранней реконвалесценции.

Литература

1. В. Л. Айзенберг, Л. И. Загузова, Инфекционные болезни, 1(1), 39-42(2003).
2. Н. В. Воротынцева, Л. Н. Мазанкова, Острые кишечные инфекции у детей, Медицина, Москва (2001).
3. Л. В. Говорова и др., Оценка интенсивности свободнорадикального окисления в клетках и плазме крови для дифференцированного подхода к назначению антиоксидантной терапии, Пособие для врачей, Санкт-Петербург (2002).
4. Е. Е. Дубинина, Труды научной конф., поев. 100-летию каф. Биохимии СПбГМУ, Т. 2, 386 - 398 (1998).
5. В. Д. Жумагалиева, Р. К. Тенизбаева, Ж. С. Умарова, Тез. Всеросс. науч. конф. «Клинические перспективы в инфектологии», Санкт-Петербург (2001).
6. Е. В. Карякина, С. В. Белова, Клин, и лаб. диагностика, №3,3-7 (2004).
7. Т. Г. Кожока, Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки, Москва (2007).
8. А. Е. Левенцова, В. К. Макаров, Инфекционные болезни, 8 (приложение) 1 (2010).
9. В. Д. Макаренко, Г. Н. Рыбалко, А. Ю. Волянский, «Узловые вопросы борьбы с инфекциями». Материалы конференции, Санкт-Петербург (2004).
10. М. Мельцер, А. Ф. Потапов, Л. В. Эверстова, Анестезиол. и реаниматол., № 2, 49 - 51 (2004).
11. М. Я. Малахова, Метод регистрации эндогенной интоксикации: Пособие для врачей, Санкт-Петербург (1995).
12. Л. Н. Милютина, А. О. Голубев, Инфекционные болезни, 8(приложение 1) (2010).
13. Е. В. Михайлова, Т. К. Чудакова, Вестн. Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, № 4, 59 - 64 (2006).
14. Н. Б. Мухаммедов, Клин, и лаб. диагностика, № 3, 22-24 (2002).
15. Б. С. Нагоев, М. Ю. Маржохова, Эпидемиол. и инфекцион. болезни, № 1, 39 - 41 (2004).
16. О. И. Ныркова, О. В. Тихомирова, Л. В. Говорова, Вестн. Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, № 4, 127 - 131 (2005).
17. Г. Г. Онищенко, Хим. и биол. безопасность, №3,3-7 (2002).
18. В. И. Покровский, В. В. Малеев, Инфекционные болезни, 1(1), 6-8 (2003).
19. Н. Н. Салихова, Р. И. Ахмеджанов, Ш. Г. Мухамадиева, Лаб. дело, № 3,48 - 52 (1989).
20. О. В. Семеняка, Е. Б. Васютенко, Инфекционные болезни, 8(приложение 1), 284 (2010).
21. Е. Л. Ставицкая, Автореф. дис...канд. мед. наук, Санкт-Петербург (1997).
22. А. Н. Татаркина, Т. Г. Вовк. Т. С. Корейченко, Инфекционные болезни, 8 (приложение 1), 314 (2010).
23. О. В. Тихомирова, Рос. вестн. перинатол. и педиатрии, №6,46-52(2002).
24. О. В. Тихомирова, Кишечные инфекции. Рациональная фармакотерапия инфекционных болезней детского возраста М. Г. Романцова, Ф. И. Ершова, Т. В. Сологуб (ред.), Изд. «Литтерра», Москва (2009).
25. В. Ф. Учайкин, В. П. Молочный, Инфекционные токсикозы у детей, Москва (2002).
26. Н. Д. Ющук, А. Ю. Розенблюм, Микробиол., эпидемиол. и иммунол., № 2, 77 - 79 (2002).
27. К. P. Pavlick, F. S. Laroux, and J. Fuseler, Free Radicals Biol.and Med., 33(3), 311-322 (2002)