Янтарная кислота (рис. 1) и её соли и эфиры-сукцинаты представляют собой универсальный внутриклеточ­ный метаболит, широко участвующий в обменных реакциях в организме, являясь малотоксичным соединением и не обладает мутагенным и тератогенным действием [19, 31, 94, 102, 104].

Содержание ЯК в тканях организма человека и животных, составляет 0.2-0.8 ммоль/кг, а ее концентрация в плазме крови значительно меньше и не превышает 0.04 ммоль/л [11, 21, 105]. ЯК, содержащаяся в органах и тканях организма, является продуктом пятой реакции и субстратом шестой цикла трикарбоновых кис­лот, (рис. 2) Кребса [109].

Окисление ЯК в шестой реакции цикла Кребса осуществляется с помощью специфического фермента – сукцинатдегидрогеназы [4, 131],характерной особен­ностью которой является локализация на внутренней мембране митохондрий и независимость её активности от концентраций окисленной и восстановленной форм НАД/ НАДН+[44], что позволяет сохранить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии при нарушении НАД-зависимого ды­хания клеток; выполняя каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса [107, 109] ЯК снижает концентрацию в крови других интермедиатов цикла – лактата, пирувата и цитрата [32], накапливаю­щихся в клетках на ранних стадиях гипоксии.

Феномен быстрого окисления ЯК сукцинатдегидрогеназой, сопровож­даю­щий­ся АТФ-зависимым восстановлением пула пиримидиновых динуклеотидов полу­чил название "монополизация дыхательной цепи", биологическое значение ко­торого заключается в быстром ресинтезе АТФ клетками [94, 110].

В нервной ткани функционирует так называемый g–аминобутирантный шунт (цикл Робертса), в ходе которого ЯК образуется из g–аминомаслянной кислоты че­рез промежуточную стадию янтарного альдегида [82, 121]. Следует заметить, что в условиях стресса и гипоксии органов и тканей образование ЯК возможно в ре­ак­ции окислительного дезаминирования a–кетоглутаровой кислоты в печени [46].

Антистрессорное действие ЯК обусловлено её антигипоксическим действием, за счет влияния на транспорт медиаторных аминокислот [38], так и увеличения со­держания в мозге g–аминомаслянной кислоты (ГАМК) через шунт Робертса [3,46, 94].

ЯК в организме нормализует содержание гистамина и серотонина в крови и по­вышает микро циркуляцию в органах и тканях, не оказывая, влияния на артериальное давление и показатели работы сердца |93]. Экспериментально показано при остром инфаркте миокарда в крови, вытекающей из зоны ишемии, происхо­дит резкое уменьшение содержания ЯК [89], усугубляя гипоксию миокарда. Эк­зогенное поступление в организм ЯК нормализует активность сукцинатдегидрогеназы, ограничивает зону некроза в миокарде [86], при этом усиливается био­электрическая активность сердца (под действием ЯК), улучшается геодинамика и увеличивается толерантность сердца к физическим нагрузкам [3, 16, 45, 98].

Противоишемический эффект ЯК связан не только с активацией сукцинат­де­гидрогеназного окисления, но и с восстановлением активности ключевого окис­лительно-восстановительного фермента дыхательной цепи митохондрий клеток – цитохромоксидазы [84, 103].

Антиаритмическое действие ЯК обусловлено улучшением метаболических про­цессов в миокарде, подавлением процессов перекисного окисления липоидов в кро­вотоке [63] и стабилизацией коронарного кровоснабжения [1, 2, 6, 7, 90, 117]. Потен­цирующее действие ЯК на противоаритмическую эффективность ново­каинамида обусловлено, помимо влияния на метаболические процессы в миокарде, влиянием на калиевый/кальциевый обмен в кардиомиоцитах [87, 91, 112]. Кардио­протекторное действие ЯК связано с активацией сукцинат­дегидро­ге­назного пути окислительного ресинтеза АТФ в кардиомиоцитах, с одновременным снижением уровня жирных кислот и НАД-зависимых суб­стратов цикла Кребса в зоне ишемии [94,110,125].

В условиях экспериментального шока, вызванного 10-минутной остановкой сер­дца, ЯК снижала уровень свободно радикальных процессов в мозге и сыворотке кро­ви, ослабляла деструкцию мембранных элементов нейронов и способствовала пол­ному восстановлению функций и структуры мозга [24, 57]. В пост реанима­ционном периоде ЯК способствовала норма­ли­зации функций центральной нервной системы, снижала чувствитель­ность животных к стрессу, накопление свободно-радикальных продуктов и восста­навливала морфологические изменения в крови [85] и головном мозге [108]. Избирательное действие ЯК на гипотала­ми­чес­кие структуры мозга по­зволяет усиливать действие эстрогенов на гормонозависимые органы и ткани [99].

При экспериментальном шоке, вызванном массивной кровопотерей ЯК повы­шала выживаемость животных и восстанавливала функциональную актив­ность почек [41, 42, 53]; способствовала растворению камней при экспери­мен­тальном уролитиазе, подавляя синтез оксалатов [58, 129].

При острой экспериментальной гипоксии мозга ЯК ограничивала объем ишемических повреждений, уменьшала количество продуктов перекисного окисления липидов и увеличивала выживаемость животных [14].

Повышение трансмембранного градиента концентрации кислорода и сниже­ние оксигенации ядра и цитоплазмы кислорода свидетельствует о способности ЯК интенсифицировать диффузию кислорода в различные ткани и органы, стимули­руя при этом клеточное дыхание[4, 32]: так, прирост скорости потребления кисло­рода клетками печени при добавлении ЯК увеличивается в 60 раз [107, 123]. Спо­собность ЯК интенсифицировать утилизацию кислорода тканями и восстановление НАД-зависимого клеточного дыхания [4, 14, 32, 45] характеризуют её антигипо­кси­ческое действие.

Восстановление пула пиримидиновых динуклеотидов приводит к увели­чению концентрации восстановленного глутатиона и усилению устойчивости митохонд­рий к перекисной деградации, стимулированной ксенобиотиками [81, 94, 126], при этом, ЯК под действием сублетальных доз активного генератора ради­каль­ных час­тиц – нитрита натрия полностью нивелирует блокирование дыхатель­ной цепи ми­тохондрий [124].

Антигипоксическое действие ЯК позволяет использовать ее для стимуляции ре­генерации роговицы глаз, профилактики пневмопатий и некротических осложне­ний при кожно-пластических операциях [28, 64, 65].

Инсулинотропный эффект ЯК, связанный с существенным увеличением актив­ности сукцинатдегидрогеназы, показан на модели экспериментального сахарного диабета [5, 134], при этом установлено, что синтез инсулина под действ­ием ЯК обус­ловлен усилением метаболических процессов в островковой ткани поджелудочной железы, а стимуляция секреции инсулина І-клетками обеспе­чивается за счет ак­тивации фермента Na(+) К(+)-аминотрансферазы, которые не зависят от концен­трации глюкозы во внеклеточной среде [112, 113, 115].

В литературе имеются данные о стимулирующем действии ЯК на синтез белка [25, 32], гемоглобина [101], порфиринов [22], гликогена в печени [133].

Гепатотропное действие ЯК обусловлено повышением соотношения НАДН⁺/ НАД, стимуляцией синтеза мочевины и энергетического обмена в гепатоцитах [52, 83, 116]. Активация сукцинатдегидрогеназы в митохондриях гепа­то­цитов под действием ЯК нормализует печеночный холестаз [33, 34] и препятствует жировой дистрофии печени и образованию коллагенозной ткани [62]. При поражении пече­ни ксенобиотиками ЯК стимулирует ее метаболи­зи­рую­щую функцию с одновре­менным повышением устойчивости мембран гепатоцитов к радикальному окисле­нию [26, 38, 81, 94, 120, 126,].

Радиозащитное действие ЯК, невысоко и обусловлено преимущественно влия­нием на метаболические процессы в клетках (снижение оксигенации ядра и ци­топлазмы, активация клеточного дыхания, стимуляция синтеза белка и АТФ, ингибирование процессов перекисного окисления липидов) [4, 13, 23, 29, 30, 37, 40, 122].

Описано адаптогенное действие ЯК, проявляющееся при тяжелых физических нагрузках [46, 54, 106], на моделях экспериментального иммобили­зи­рованного стресса [80, 97, 132] и стресса, вызванного вибрацией [80], ожогом [60], электри­ческим шоком [24] и острым охлаждением [9, 12].

Несмотря на известные фармакологические эффекты ЯК, зарегистри­ро­ванных лекарственных форм, содержащих в качестве основного компонента ЯК, немного.

В составе комплексных лекарственных препаратов, ЯК потенциирует фарма­кологические эффекты многих активных субстанций (антигипоксическую актив­ность 1,2,4-тиадиазола) [79]. Высокая алкопротекторная активность ЯК реализо­вана в таблетках "Лимонтар", содержащих комбинацию янтарной и лимонной кислот [39, 66, 100] и в антиоксидантом препарате "Мексидол" [114].

В качестве лекарственного средства с улучшенным всасыванием сульфат двух­валентного железа ЯК комбинируют с аскорбиновой кислотой [119], а натриевая соль ЯК входит в состав противоанемического препарата "Конферон" [22, 56].

В качестве антигипоксического и антиоксидантного компонента, натриевая соль ЯК, входит в состав противокатарактальных глазных капель "Офтан-Катахром" и "Витафакол" [56] и препарата "Кератоник", для лечения эрозий роговицы [92].

На основе литиевой соли ЯК предложено лекарственное средство для стимуля­ции лейкопоэза [71, 118], а на основе аммонийной соли – актопротектора для лече­ния ишемии мозга [78]

Для купирования абстинетного синдрома предложены тонизирующие раство­ры ЯК с сахаром [67] и мелассой [68]. Для улучшения обмена веществ разработаны лекарственные композиций ЯК с сахарами [69] и различными аминокислотами [70].

Комбинация ЯК с ацетилсалициловой кислотой предложена в качестве противовоспалительного [72], а сорбитом (ксилитом) в качестве противо­диабе­ти­ческого лекарственного средства [73]. В качестве противоастматического средства и бронходилататора разработана комбинация ЯК с сальбутамолом [76, 77].

Исследователями (Галенко-Ярошевский с соавт., 1998; Малюк В.И. с соавт., 1981; Морозова К.И., 1990) [15, 52, 58] показана стимуляция мерцательного эпителия брон­хов, нормализация состава бронхолегочного лаважа и функциональ­ной активности альвеолярных макрофагов, под воздействием ЯК, при бронхоле­гочной патологии.

Соль янтарной кислоты с двухвалентным железом является активной субстан­цией [20] для ряда выпускаемых за рубежом противоанемических препаратов Ceveron и Ferromyn S (Wellcom, Англия), Ferrlecit 2 (Natterman, Германия).

ЯК, проявляя антиоксидантные свойства ингибирует, индуцируемые ионами Fe²⁺, процессы перекисного окисления липидов. В присутствии ЯК отмечается по­вышение усвояемости железа за счет образования хорошо растворимых в воде ком­плексов, которые быстро всасываются в тонком кишечнике, не разрушаясь и не образовывая не усваиваемых гидратов трехвалентной окиси железа [61,101].

В качестве адаптогенного и алкопротекторного средства ЯК используется в пи­щевых добавках "Янтарная кислота в таблетках", "ЯНА", "Янтовит", "Бизон", "Ян­тарный эликсир".

Таким образом, ЯК являясь фармакологически высоко активным соединением может быть использована для получения новых лекарственных препаратов с улуч­шенными фармакологическими свойствами.

Высокая актигипоксическая и антиоксидантная активность ЯК нашла примене­ние в дезинтоксикационном растворе "Реамберин 1.5% для инфузий" [79], в состав которого входят: активное вещество - смешанная натрий N - метил-глюкаминовая соль янтарной кислоты, микроэлементы в оптимальных концентрациях.

Препарат разрешен ФГКМЗ РФ к клиническому применению и показан при экзо- и эндогенных интоксикациях.