Институт общей и неотложной хирургии
Академии медицинских наук Украины, г.Харьков

РЕАМБЕРИН
В ПРОГРАММЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ
С ТЯЖЕЛОЙ ФОРМОЙ ПАНКРЕАТИТА
И ПАНКРЕОНЕКРОЗОМ

Т.В. Козлова, В.Е. Мушенко, В.Б. Сивоволов,
Р.М. Смачило, Е.Ю. Гай, Ю.В. Калашникова

В статье приводится протокол лечения пациентов с тяжелой формой панкреатита и панкреонекрозом, включающий в своем составе 1,5% раствор янтарной кислоты (Реамберин). Обсуждаются обоснование его применения при данной патологии и используемые дозировки, результаты лечения, возможные прогностические критерии.

Введение

Лечение пациентов с тяжелой формой панкреатита до настоящего времени остается актуальной проблемой в связи с сохраняющимся высоким уровнем летальности, несмотря на достигнутые в последнее время успехи в терапии этого заболевания [1, 2, 3, 4, 5]. Диагностика панкреатита, а особенно стадии воспа­лительного процесса представляет довольно большие трудности в связи с анатомическими особенностями локализации железы, с одной стороны, и универсальностью воспалительной реакции, быстро приводящей к развитию шока и полиорганной недостаточности, с другой. Вопросы назначения анти­бактериальной терапии, ингибиторов протеаз, объемы и состав инфузионной терапии достаточно четко сформулированы [1, 2, 3], разработаны стандарты диагностики и лечения [5, 6, 7, 8]. Тем не менее, смертность от тяжелых форм панкреатита остается достаточно высокой. Это обусловлено тем, что основным фактором, определяющим неэффективность применяемой терапии, является блокада энергетических процессов на клеточном уровне. Наличие интенсивного воспалительного процесса в поджелудочной железе приводит к выбросу в кровь провоспалительных медиаторов, производных арахидоновой кислоты, эффектами которых на уровне микроциркуляции являются повышение проницаемости межклеточных мембран, увеличение адгезии эритроцитов, нарушение синтеза эндотелиального NO, что, в конечном итоге, приводит к резкому замедлению кровотока на уровне микроциркуляции и развитию тканевой гипоксии. Недостаток поступления кислорода в клетки приводит в первую очередь к активации анаэробного гликолиза, который может покрывать кратковременные энергетические нагрузки, однако происходит с накоплением пировиноградной и молочной кислот. Биохимическим эквивалентом гипоксии считается изменение концентрации субстратов в основных метаболических путях клеток, в результате чего возникает нарушение фосфорилирующих процессов в клетках в целом [5, 9, 10, 11]. Общим механизмом энерго­дефи­цит­ных состояний является недостаточность акцепторов электронов дыхательной цепи, из-за чего никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) и убихинон не могут окисляться повторно [12]. Это нарушение биохимических процессов приводит к расстройству всего обмена веществ в митохондриях: в результате накопления НАДН блокируется цикл Кребса, активность пируватдегидрогеназы, скорость β-окисления. Как известно, тяжесть гипоксических повреждений на клеточном уровне пропорциональна длительности ишемии тканей. Повреждающее действие реперфузии обусловлено восстановлением кровотока на уровне микроциркуляции и выбросом недоокисленных продуктов метаболизма в общий кровоток. Как правило, состояние больных при этом ухудшается, поскольку для полного окисления накопившихся недоокисленных продуктов необходимо повышенное количество кислорода, что требует хорошей компенсации сердеч­но-сосудистой и дыхательной систем пациента, которые как раз и страдают от гипоксии и воздействия факторов воспаления (клинически проявляющееся гипоксией миокарда и развитием респираторного дистресс-синдрома). Разви­ваю­щийся кислородный долг приводит к дальнейшей блокаде метаболических процессов в клетке и, в конечном итоге, к смерти пациента.

Применяемые до настоящего времени методы лечения направлены были на блокаду воспалительных процессов (антибактериальная терапия), протео­литических (ингибиторы протеаз), дезагрегацию (антикоагулянты), выведение недоокисленных продуктов, продуктов перекисного окисления липидов, токсичных циркулирующих молекул средней массы (плазмаферез). Наиболее эффективными методами лечения являлись: своевременная интенсивная терапия шока, направленная на адекватное восстановление микроциркуляции, нормали­зация потребления и доставки кислорода. С целью нормализации соотношения доставки и потребления кислорода рекомендуется своевременный перевод пациента на ИВЛ, преследующий с одной стороны, уменьшение работы дыхания и, соответственно, потребления кислорода, а с другой, обеспечение повышенной его доставки; применение октрестатина с целью уменьшения потребления кис­ло­рода за счет снижения магистрального мезентериального кровотока [13,14]. Однако оставалась нерешенной проблема восстановления клеточного энерго­дефицита.

Янтарная кислота (ЯК) является универсальным промежуточным метаболитом цикла Кребса как в животных, так и в растительных клетках. В физиологических условиях она диссоциирована, поэтому название ее аниона «сукцинат» часто применяют как синоним термина «янтарная кислота». Эндо­генный уровень ЯК в плазме крови человека колеблется от 1 до 6 мкг/мл [15]. Мощность системы образования энергии, которую обеспечивает превращение ЯК в организме, в сотни раз превосходит все системы энергообразования [15]. Окисление сукцината в цикле Кребса осуществляется с помощью сукцинат­дегидрогеназы, характерной особенностью которой является локализация на внутренней поверхности мембран митохондрий и независимость ее активности от концентрации окисленной и восстановленной формы НАД / НАДН, что позволяет сохранить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии и ишемии даже при нарушении НАД-зависимого дыхания клеток [12,16]. ЯК снижает в крови концентрацию других интермедиаторов цикла Кребса – лактата, пирувата и цитрата, накапливающихся в клетке на ранних стадиях гипоксии. В условиях стресса и гипоксии ЯК образуется в реакции окислительного дезаминирования a-кетоглютаровой кислоты в печени, а в нервной ткани – из γ-аминомасляной кислоты через промежуточную стадию янтарного альдегида (шунт Робертса). Антигипоксическое действие ЯК обус­лов­лено его влиянием на транспорт медиаторных аминокислот, а также увели­чением содержания в мозге g-аминомасляной кислоты за счет шунта Робертса. ЯК в организме в целом нормализует содержание гистамина и серотонина и повышает микроциркуляцию в органах и тканях, прежде всего в тканях мозга, не оказывая влияния на показатели центральной гемодинамики. Противо­ише­ми­ческий эффект янтарной кислоты связан не только с активацией сукцинат­дегидрогеназного окисления, но и с восстановлением активности цито­хром­оксидазы [16]. Это свойство ЯК известно достаточно давно, однако лишь в последнее время появилась возможность ее внутривенного введения в виде 1,5% раствора для инфузий («Реамберин», производства НТФФ «Полисан», Россия).

1л раствора Реамберин содержит: ЯК в виде натрия сукцината 15,0 г; хлорида калия 6,0 г; хлорида калия 0,3 г; хлорида магния 0,12 г. Осмолярность раствора 322 мосм/л; рН 7,4 – 7,8.

С целью коррекции развивающегося при тяжелых формах панкреатита клеточного энергодефицита мы начали использование препарата Реамберин в комплексе лечения у данной категории пациентов. Полученные результаты позволили разработать методику лечения пациентов с этой тяжелой патологией, которая и приводится в данной статье.

Материалы и методы

Больных с острым панкреатитом госпитализируют в ИОНХ АМНУ либо в отделение патологии печени и поджелудочной железы, либо в отделение анестезиологии с палатами интенсивной терапии в зависимости от степени тяжести воспалительного процесса, ориентируясь на ниже приведенную класси­фикацию [5,6]:

I. Острый панкреатит.
- Легкая (умеренно тяжелая) форма: минимальное нарушение функции органов; хорошо поддается консервативной терапии.
- Тяжелая форма (собственно панкреонекроз), при которой развива­ется шок и в дальнейшем полиорганная недостаточность.

II. Острое накопление жидкости (отечная форма).

III. Стерильный панкреонекроз.

IV. Инфицированный панкреонекроз.

V. Псевдокиста поджелудочной железы

VI. Абсцесс поджелудочной железы.

Больных с острым панкреатитом легкой / умеренно тяжелой формы госпи­та­лизировали в отделение; больных с псевдокистой и абсцессом поджелудочной железы оперировали в плановом порядке; остальных пациентов госпитализировали в отделение интенсивной терапии для лечения.

Терапия назначалась в зависимости от тяжести и стадии воспалительного процесса.

В исследование включены больные с тяжелой формой панкреатита и панкреонекрозом, поступившие в отделение анестезиологии с палатами интен­сивной терапии в течение 2006 г. Всего обследовано 27 пациентов в возрасте от 21 до 65 лет (средний возраст 34±2 года). Мужчин было 19, женщин 8. Всем пациентам при поступлении производился забор крови для лабораторного обследования, которое включало: клинический анализ крови, биохимический (определяли уровень глюкозы, белка, электролитов, мочевины, креатинина, билирубина, α-амилазы), исследование состояния свертывающей системы кро­ви, белковых фракций, уровень холестерина и β-фосфолипидов, исследование кислотно-основного (КОС) и газового состава крови, дыхательного коэффи­циента (RI). Также при поступлении проводилась рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости, при необходимости дифференциальной диагностики проводилась лапароскопия. После подтверж­дения диагноза больным назначалась следующая интенсивная терапия.

Жировые эмульсии не используются, так как при панкреонекрозе выра­жены нарушения жирового обмена. Из аминокислот предпочтительнее Амино­плазмаль-Гепа, т.к. у больных есть признаки печеночной недостаточности.

Длительность лечения составляла от 5 до 10 дней, объем инфузии умень­шался по мере восстановления энтерального питания.

Результаты и их обсуждение

1. С целью контроля эффективности проводимой терапии в динамике оценивались:
   - Клинические данные:
   - Уровень сознания.
   - Показатели гемодинамики.
   - Темп диуреза.

2. Лабораторные показатели: КОС и газы крови, RI, уровень a-амилазы и состояние свертывающей системы крови, электролиты, билирубин, мочевина, креатинин и глюкоза, общие липиды и холестерин крови, концентрация альбумина, клинический анализ крови (по степени информативности в динамике).

Из 27 пациентов выжили 22; 5 умерли.

Оценка лабораторных данных проводилась как в динамике, так и ретро­спективно. Обращает на себя внимание диагностическая ценность показателей липидного обмена и RI, который косвенно также его отражает, и их динамика на фоне проводимой терапии. Терапия пациентов с предельно низкими исходными показателями холестерина (ниже 2 ммоль/л при норме 3,3-5,5 ммоль/л) оказа­лась неэффективной, все пациенты умерли. Показатель RI – более вариабельная величина, его высокие значения отражают крайнюю степень тяжести воспали­тельного процесса, однако на фоне проводимой терапии при ее эффективности этот показатель нормализовался, при значениях ниже 1,0 пациентов переводили на спонтанное дыхание; эти больные выжили. Было также отмечено, что этот показатель четко коррелирует с состоянием микроциркуляции, так как на фоне инфузии Реамберина клинически у пациентов отмечалось улучшение микроциркуляции, четкая положительная неврологическая симптоматика, а при исследовании КОС и RI после окончания инфузии определялось снижение рСО₂ и повышение рО₂ артериальной крови, после инфузии 800,0 мл в сутки отмечалось снижение RI. Учитывая тот факт, что Реамберин является сравнительно новым препаратом, максимально допустимая доза в сутки которого пока не установлена, мы ориентировались на средние дозировки (800,0 мл/сутки). Темп инфузии устанавливался в среднем 100,0-150,0 мл/час в зависимости от переносимости пациентом (у пациентов в сознании отмечалось ощущение чувства жара, что не позволяло увеличивать темп инфузии). Ни у кого из пациентов не отмечено снижение артериального давления. Если пациент получал симпатомиметики, инфузия проводилась в отдельную вену (как правило, инфузия симпатомиметиков проводилась через инфузомат в периферическую вену), дозу симпатомиметиков при этом увеличивать не приходилось. Отмечено, что применение Реамберина даже у пациентов, впоследствии умерших из-за обширности патологического процесса (тотальный геморрагический панкреонекроз), позволило достаточно долго поддерживать адекватный уровень сознания.

Выводы

1. Интенсивная терапия пациентов с тяжелой формой панкреатита / панкрео­некроза должна проводится как можно раньше от начала заболевания.

2. Назначение препаратов, таких как антибиотики, ингибиторы протеаз, октрео­тид (октрестатин) должно проводиться дифференцированно, в зависимости от стадии патологического процесса, что обязательно должно быть подтвер­ждено рядом лабораторных данных и УЗИ.

3. Учитывая особенности патологического процесса при панкреатите, развитие системного воспалительного ответа в ранние сроки заболевания, всем паци­ен­там с подтвержденным диагнозом панкреатита, а особенно панкрео­некроза, следует включать в терапию инфузию 1,5% раствора янтарной кислоты (Реамберин).

Перечень ссылок

1. А.Б. Канючевский, В.И. Сидоренко, В.Л. Кассиль и др. Случай успеш­ного лечения больного с панкреонекрозом, осложненным полиорганной недоста­точностью // Вестник интенсивной терапии. – 2002. - №2. – С.81-85.

2. И.В. Иоффе. Сравнительная оценка эффективности применения ингиби­торов протеаз, цитостатиков и октрестатина в профилактике острого послеопера­ционного панкреатита у больных, перенесших операцию на желудке и двенадцатиперстной кишке // Український медичний альманах – 2006. – т.9. - №7. – С. 99-106.

3. Ю.М. Гаин, С.А. Алексеев, С.В. Шахрай, В.Г. Богдан. Реамберин в комплекс­ном лечении больных с тяжелой интраабдоминальной инфек­цией // Эпиде­мио­логия, дагностика, клиника и профилактика инфек­ционных заболеваний. – 2005. - №1 (6). – С. 145-149.

4. Е.Е. Фуфаев, А.Н. Тулупов. Реамберин в комплексном лечении острых инфекционных деструкций легких // Эпидемиология, дагностика, клиника и профилактика инфекционных заболеваний. – 2005. - №1 (6). – С. 136-139.

5. Стандарти діагностики і лікування гострого панкреатиту (Методичні реко­мен­дації під загальною редакцією к.м.н. Є.П. Коновалова). – Київ. - 2005. – 26с.

6. H.G. Beger., B. Rau., J. Mayer., U. Pralle. Natural course of acute pancreatitis // World J. Surgery. – 1997. – V.21. – pg. 130-135.

7. J.H.C. Ranson. Diagnostic standards for acute pancreatitis // World J. Surgery. – 1997. – V.21. – pg. 136-142.

8. Б.А. Гельфанд, М.И. Филимонов, С.З. Бурневич и др. Оценка эффектив­ности различных режимов антибактериальной профилактики и терапии при панкреонекрозе // Анестезиология и реаниматология. – 2001. - №1. – С.55-58.

9. Г.А. Рябов, Ю.М. Азизов. Роль оксида азота как регулятора клеточных про­цес­сов при формировании полиорганной недостаточности // Анестезиология и реаниматология. – 2001. - №1. – С. 8-12.

10. Т.А. Шуматова, В.Б. Шуматов, Е.В. Маркелова, Л.Г. Сухотеплая. Роль оксида азота и цитокинов в развитии синдрома острого повреждения легких // Вестник интенсивной терапии. – 2001. - №1. – С. 15-19.

11. В.В. Мороз, В.К. Неверин, С.В. Галушка и др. Клиническая оценка кисло­родного долга у больных с полиорганной недостаточностью // Анестезио­логия и реаниматология. – 2000. - №6. – С. 29-34.

12. В.В. Афанасьєв. Клиническая фармакология реамберина. – Санки-Петербург. – 2005. – 44с.

13. Е.А. Ушкалова. Применение октреотида в гастроэнтерологии // Фар­матека. – 225. - №1. – С.17-24.

14. Fiedler F., Jauernig G., Keim V. et al. Octreotide treatment in patient with necrotizing pancreatitis and pulmonary failure // Intensive Care Medicine. – 1996. - №22. – pg. 909-915.

15. Реамберин – новый органопротектор при критических состояниях. Методи­ческие рекомендации под ред. д.мед.наук, проф. Е.Н.Клигуненко. – Днепропетровск. - 2004. – 28с.

16. В.В. Лазарев, И.А. Хелимская, Г.И. Клебанов и др. Влияние раствора «Реамберин 1,5% для инфузии» на антиоксидантную активность плазмы крови в постнаркозном периоде у детей // Вестник интенсивной терапии. – 2004. - №4. – С.28-31.

Терапия	Панкреатит / панкрео­некроз без клинич. признаков шока	Панкреатит / панкрео­некроз с клинич. признаками шока	Панкреонекроз, осложн. полиорганной недост.
Доступ кислорода	Носовой катетер	Носовой катетер	ИВЛ
Антибиотики	1. цефалоспорины III + аминогликозид 2. офлоксацины III-IV	Карбапенемы	Карбапенемы (меронем 3 г/сутки)
Кристал­лоидные растворы	Раствор Рингера / 0,9% NaCl / Рингер-лактат 25-35 мл/кг/сутки	Раствор Рингера / 0,9% NaCl / Рингер-лактат 20-25мл/кг/сутки	Раствор Рингера / 0,9% NaCl / Рингер-лактат 15-20 мл/кг/сутки
Коллоидные растворы	Как правило, нет необходимости	Гелофузин 500,0-1500,0 /сутки	Гелофузин 500,0-1500,0 /сутки
Гиперосмо­лярные растворы	Как правило, нет необходимости	Как правило, нет Необходимости	Реосорбилакт /Сорбилакт 400,0 /сутки
Реамберин	400,0 /сутки	800,0 / сутки	800,0-1200,0 / сутки
Корриги­рующие растворы	7,5% KCl под контролем К+ крови	7,5% KCl под контролем К+ крови	7,5% KCl под контролем К+ крови
Симпато­миметики	Как правило, нет необходимости	Дофамин 5-10 мкг/кг/мин	Дофамин 5-10 мкг/кг/мин, иногда + адреналин
Ингибиторы протеаз	Трасилол 500 т. ЕД/сутки или гордокс 1 млн. ЕД	Трасилол /гордокс 1 млн. ЕД	Как правило, уже неэффективны
Октре­статин	0,5 мг (5 ампул) в течение 3 часов через дозатор	0,5 мг (5 ампул) в течение 3 часов через дозатор	Как правило, уже неэффективны
Антикоа­гулянты	Низко­молеку­лярные гепарины в лечебной дозе под контролем АЧТВ	Низкомоле­кулярные гепарины в лечебной дозе под контролем АЧТВ	Низко­молекуляр­ные гепарины в лечебной дозе под контролем АЧТВ. Если при поступлении пациента уже есть признаки коагулопатии потребления, то они назначаются только после коррекции факторов свертывания.
Антиокси­данты	Рибоксин / милдронат/ вит.С в максимальной дозе	Рибоксин / милдронат / вит. С в максималь­ной дозе	Рибоксин / милдронат / вит.С в максимальной дозе
Свеже­заморо­женная плазма	Нет показаний	Нет показаний	В зависи­мости от дефицита факто­ров свертывания
Плазма­ферез	Эксфузия 400,0-600,0 плазмы через сутки 2-3 раза. Восполнение кристаллоидными растворами	Эксфузия 400,0-600,0 плазмы через сутки 2-3 раза. Воспол­нение кристал­лоидными растворами + альбумин 5-10%	Эксфузия 300,0-400,0 плазмы еже­дневно в зависи­мости от показа­телей гемодина­мики и уровня белка. Воспол­нение альбумином 5-10%.
Паренте­ральное питание	нет	Аминокислоты* (аминоплазмаль 10%) + глюкоза	Аминокислоты* (аминоплазмаль 10%) + глюкоза
Профилак­тика острых язв	Блокаторы протонной помпы (нексиум 40 мг в/в)	Блокаторы протонной помпы (нексиум 40 мг в/в)	Блокаторы протонной помпы (нексиум 40 мг в/в)