Биологическое действие
и фармакологическая активность
янтарной кислоты

А.Л. Коваленко, А.Ю. Петров, М.Г.Романцов

Биологическая активность экзогенного сукцината зависит от дозы, режима введения препарата, его химической формы (кислота, соль, сложный эфир) и функционального состояния организма.

При применении физиологических доз янтарной кислоты можно выделить две группы эффектов:

• прямое действие ЯК на клеточный метаболизм,
• влияние ЯК на транспорт свободного кислорода в ткани.

Добавление небольших количеств фумарата, малата или сукцината к суспензии измельченной мышечной ткани приводит к приросту потребления тканью кислорода, многократно большему, чем можно было бы объяснить только окислением добавленных субстратов до диоксида углерода и воды.

Процесс носит каталитический характер, поскольку одна молекула добавленной к ткани дикарбоновой кислоты обеспечивает окисление многих эндогенных субстратов. Однако, стимулирующее действие какой-либо из наз­ван­ных карбоновых кислот на потребление кислорода отменяется ингибитором сукцинат дегидрогеназы (СДГ) – малонатом. Иными словами, окисление сукцината является необходимым условием каталитического действия любой другой из карбоновых кислот на усвоение тканью кислорода.

Этот феномен был объяснен Кребсом, который показал, что последова­тельность реакции окисления ряда три- и дикарбоновых кислот замкнуты в цикл, позже названный его именем. Для поддержания нормального тканевого дыхания теоретически достаточно лишь активированной уксусной кислоты (ацетил-КоА), а другие субстраты не расходуются.

Однако в действительности ди- и трикарбоновые кислоты постоянно отвлекаются из цикла Кребса в качестве субстратов анаболических реакций.

Потеря интермедиатов цикла возрастает при острых и хронических отравлениях аммиаком. Пополнение пула кислот цикла Кребса нарушается при алкоголизме, гиповитаминозе В и при отравлениях ингибиторами пиридоксаль­фосфат зависимых ферментов. Поэтому пополнение пула интермедиатов цикла Кребса, в том числе и из пищевых источников, является необходимым. Для пополнения пула всех органических кислот цикла Кребса оказалось достаточным экзогенного введения лишь одного сукцината

Сукцинат является стимулятором синтеза восстановительных экви­валентов в клетке. Феномен быстрого окисления сукцината в цитоплазме клеток, сопровождающийся восстановлением пула динуклеотидов, отмечаемый при внесении избытка ЯК, получил название - "монополизация дыхательной цепи сукцинатом". Биологическое значение данного явления заключается в быстром ресинтезе клетками АТФ и в повышении их антиоксидантной резистентности.

Кроме того, сукцинат положительно влияет на оксигенацию внутренней среды, стабилизирует структуру и функциональную активность митохондрий, являясь индуктором синтеза некоторых белков, влияя на ионный обмен в клетке.

Введение здоровым людям или лабораторным животным сукцината натрия приводит к снижению уровня органических кислот в крови и экскреции кислых продуктов обмена из организма (частично – в виде аммонийных солей), что указывает на нормализацию аэробной фазы тканевого дыхания.

Преимущества сукцината в скорости окисления перед другими субстратами клеточного дыхания наиболее выражено в условиях гипоксии, когда НАД-зависимый транспорт электронов в дыхательной цепи тормозится, а активность СДГ и продукции эндогенного сукцината возрастает.

Способность экзогенной янтарной кислоты существенно интенсифи­цировать диффузию кислорода в клетке различных тканей in vitro свидетельствует о возможном повышении сукцинатом трансмембранного градиента концентрации кислорода и, соответственно, снижения оксигенации ядра и цитоплазмы.

Исследования показали наличие у янтарной кислоты биологической активности с уникальным сочетанием проявлений: по отношению к здоровому организму сукцинаты выступают в роли адаптагенов и актопротекторов, а при наличии патологических проявлений проявляют нетипично высокий для адаптагенов терапевтический эффект. Особенно перспективно лечебное применение сукцинатов при заболеваниях сердечно-сосудистой (острая и хроническая ишемическая болезнь сердца), дыхательной, эндокринной систем, при желудочно-секреторной недостаточности и поражениях печени различной этиологии, онкологических, психических заболеваниях, в качестве стимуляторов посттравматической регенерации.

С профилактической целью янтарная кислота используется в спортивной медицине, для профилактики состояния пониженной иммунологической реактивности и для повышения устойчивости к неэлектролитному действию алкоголя. Перспективно ее применение для формирования статуса повышенной резистентности организма к ионизирующим излучениям, алкилирующим ядам и биологическим агентам.

В основе лечебно-профилактических свойств янтарной кислоты и ее соединений лежит модифицирующее влияние на процессы тканевого метаболизма - клеточное дыхание, ионный транспорт, синтез белков. При этом амплитуда и направленность модификаций зависят от исходного функционального состояния тканей, а ее конечный результат выражается в оптимизации параметров их функционирования.

Такие свойства позволяют отнести сукцинаты к лечебно-профилакти­ческим препаратам нового поколения - так называемым "умным лекарствам".

Учитывая уникальную разносторонность проявлений биологической активности ЯК, сфера ее применения в медицинской практике является пока еще - чрезмерно узкой. Поэтому направление по созданию препаратов на основе ЯК является весьма перспективным.

Янтарная кислота (рис. 1) и е. соли и эфиры - сукцинаты представляют собой универсальный внутриклеточный метаболит, широко участвующий в обменных реакциях в организме, являясь малотоксичным соединением и не обладает мутагенным и тератогенным действием.

Содержание ЯК в тканях организма человека и животных, составляет 0.2-0.8 ммоль/кг, а ее концентрация в плазме крови значительно меньше и не превышает 0.04 ммоль/л.

Окисление ЯК в шестой реакции цикла Кребса осуществляется с помощью специфического фермента - сукцинат дегидрогеназы, характерной особенностью которой является локализация на внутренней мембране митохондрий и независимость е. активности от концентраций окисленной и восстановленной форм НАДН+/НАД, что позволяет сохранить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии при нарушении НАД-зависимого дыхания клеток; выполняя каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса ЯК снижает концентрацию в крови других интермедиатов цикла - лактата, пирувата и цитрата, накапливающихся в клетках на ранних стадиях гипоксии.

В нервной ткани функционирует, так называемый g-аминобутирантный шунт (цикл Робертса), в ходе которого ЯК образуется из g-аминомаслянной кислоты через промежуточную стадию янтарного альдегида. Следует заметить, что в условиях стресса и гипоксии органов и тканей образование ЯК возможно в реакции окислительного дезаминирования a-кетоглутаровой кислоты в печени .

ЯК в организме нормализует содержание гистамина и серотонина в крови и повышает микроциркуляцию в органах и тканях, не оказывая влияния на артериальное давление и показатели работы сердца. Экспериментально показано при остром инфаркте миокарда в крови, вытекающей из зоны ишемии, происходит резкое уменьшение содержания ЯК, усугубляя гипоксию миокарда. Экзогенное поступление в организм ЯК нормализует активность сукцинат дегидрогеназы, ограничивает зону некроза в миокарде, при этом усиливается биоэлектрическая активность сердца (под действием ЯК), улучшается гемодинамика и увеличивается толерантность сердца к физическим нагрузкам.

Противоишемический эффект ЯК связан не только с активацией сукцинат дегидрогеназного окисления, но и с восстановлением активности ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной цепи митохондрий клеток - цитохромоксидазы.

Антиаритмическое действие ЯК обусловлено улучшением метаболических процессов в миокарде, подавлением процессов перекисного окисления липидов в кровотоке и стабилизацией коронарного кровоснабжения. Потенцирующее действие ЯК на противоаритмическую эффективность новокаинамида обусловлено, помимо влияния на метаболические процессы в миокарде, влиянием на калиевый/кальциевый обмен в кардиомиоцитах. Кардиопротекторное действие ЯК связано с активацией сукцинат дегидрогеназного пути окислительного ресинтеза АТФ в кардиомиоцитах, с одновременным снижением уровня жирных кислот и НАД-зависимых субстратов цикла Кребса в зоне ишемии.

В условиях экспериментального шока, вызванного 10-минутной остановкой сердца, ЯК снижала уровень свободнорадикальных процессов в мозге и сыворотке крови, ослабляла деструкцию мембраных элементов нейронов и способствовала полному восстановлению функций и структуры мозга. В постреанимационном периоде ЯК способствовала нормализации функций центральной нервной системы, снижала чувствительность животных к стрессу, накопление свободно-радикальных продуктов и восстанавливала морфологические изменения в крови и головном мозге. Избирательное действие ЯК на гипоталамические структуры мозга позволяет усиливать действие эстрогенов на гормонозависимые органы и ткани.

При экспериментальном шоке, вызванном массивной кровопотерей ЯК повышала выживаемость животных и восстанавливала функциональную активность почек; способствовала растворению камней при экспериментальном уролитиазе, подавляя синтез оксалатов.

При экспериментальной острой гипоксии мозга ЯК ограничивала объем ишемических повреждений, уменьшала количество продуктов перекисного окисления липидов и увеличивала выживаемость животных.

Повышение трансмембранного градиента концентрации кислорода и сни­жение оксигенации ядра и цитоплазмы кислорода свидетельствует о способ­ности ЯК интенсифицировать диффузию кислорода в различные ткани и органы, стимулируя при этом клеточное дыхание: так, прирост скорости потребления кислорода клетками печени при добавлении ЯК увеличивается в 60 раз. Способность ЯК интенсифицировать утилизацию кислорода тканями и восстановление НАД-зависимого клеточного дыхания характеризуют е. антигипоксическое действие.

Восстановление пула пиримидиновых динуклеотидов приводит к увеличению концентрации восстановленного глутатиона и усилению устойчивости митохондрий к перекисной деградации, стимулированной ксенобиотиками, при этом , ЯК под действием сублетальных доз активного генератора радикальных частиц - нитрита натрия полностью нивелирует блокирование дыхательной цепи митохондрий.

Гепатотропное действие ЯК обусловлено повышением соотношения НАДН+/НАД, стимуляцией синтеза мочевины и энергетического обмена в гепатоцитах. Активация сукцинат дегидрогеназы в митохондриях гепатоцитов под действием ЯК нормализует печеночный холестаз и препятствует жировой дистрофии печени и образованию коллагенозной ткани. При поражении печени ксенобиотиками ЯК стимулирует ее метаболизирующую функцию с одновре­менным повышением устойчивости мембран гепатоцитов к радикальному окислению.

Несмотря на известные фармакологические эффекты ЯК, зарегистри­рованных лекарственных форм, содержащих в качестве основного компонента ЯК, немного.

В составе комплексных лекарственных препаратов, ЯК потенцирует фармакологические эффекты многих активных субстанций (антигипоксическую активность 1, 2, 4-тиадиазола). Высокая алкопротекторная активность ЯК реали­зована в таблетках "Лимонтар", содержащих комбинацию янтарной и лимонной кислот и в антиоксидантном препарате "Мексидол".

Комбинация ЯК с ацетилсалициловой кислотой предложена в качестве противоспалительного, а сорбитом (ксилитом) в качестве противодиабети­ческого лекарственного средства. В качестве противоастматического средства и бронходилататора разработана комбинация ЯК с сальбутамолом.

Исследователями (Галенко-Ярошевский с соавт., 1998; Малюк В.И. с соавт., 1981; Морозова К.И., 1990) показана стимуляция мерцательного эпителия бронхов, нормализация состава бронхолегочного лаважа и функциональной активности альвеолярных макрофагов, под воздействием ЯК, при бронхолегочной патологии.

Таким образом, ЯК являясь фармакологически высоко активным соединением может быть использована для получения новых лекарственных препаратов с улучшенными фармакологическими свойствами.

Высокая антигипоксическая и антиоксидантная активность ЯК нашла применение в дезинтоксикационном растворе "Реамберин 1,5% для инфузий" в состав которого входят: активное вещество - смешанная натрий N-метил-глюкаминовая соль янтарной кислоты, микроэлементы в оптимальных концентрациях.

Препарат разрешен ФГК МЗ РФ к клиническому применению и показан при экзо- и эндогенных интоксикациях.

Как показали экспериментальные исследования на животных при изучении обще токсического действия на доклиническом этапе изучения препарата Реамберин в остром, подостром и хроническом эксперименте продемонстрировано, что во всех исследуемых дозах не выявлено патологических сдвигов со стороны основных жизненно важных функций органов и систем; также установлено, что препарат не вызывает дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиме и строме изучаемых органов; не отмечено местно-раздражающего действия препарата при внутривенном способе введения.

При изучении подострой и хронической токсичности показано, что препарат не оказывает токсического воздействия на функционирование сердечно - сосудистой системы, на морфологический состав и биохимические показатели периферической крови и костного мозга, на функциональное состояние печени, почек, а также на белковый, углеводный, жировой и электролитный виды обмена веществ.

Результаты доклинического исследования, проведенного в соответствии с утвержденным Фармакологическим Комитетом МЗ РФ протоколом изучения обще токсического действия препарата Реамберин, позволяют заключить, что он относится к 5 классу практически нетоксичных лекарственных средств, является безопасным и безвредным препаратом, что позволило разрешить его применение в клинической практике.

На основании полученных данных можно заключить, что препарат Реамберин удовлетворительно переносится и не приводит к развитию осложнений и побочных эффектов при его пролонгированном использовании.

Исследования проводились на основании решения ГФК МЗ РФ "О разрешении клинических испытаний Реамберина 1,5% для инфузий" в качестве метаболического средства при интоксикациях различного генеза (протокол N11 от 30.12.99)."

Таким образом, Реамберин препарат, содержащий натрия сукцинат, магния хлорид, калия хлорид, натрия хлорид, обладающий дезинтоксикационным, антигипоксическим, антиоксидантным, гепато, нефро и кардиопротекторным действием. Основной фармакологический эффект препарата обусловлен способностью усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в дыхательной цепи митохондрий клеток с увеличением внутриклеточного фонда макроэнергетических соединений аденозинтрифосфата (АТФ) и креатинфосфата.

Реамберин активирует антиоксидантную систему ферментов и тормозит процессы перекисного окисления липидов в ишемизированных органах, оказывая мембраностабилизирующее действие на клетки головного мозга, миокарда, печени и почек. Препарат способствует процессам репаративной регенерации гепатоцитов, что проявляется снижением уровня в крови маркерных ферментов поражения ткани печени.

Показания:

• Интоксикации различной этиологии: отравление ксенобиотиками, инфекционно-токсический шок, лекарственные, токсические и холестатические гепатиты, желтушные формы вирусных гепатитов;
• Гипоксические состояния различного генеза: искусственный наркоз, ранний постоперационный период, массивная кровопотеря, острая сердечная и дыхательная недостаточность и другие нарушения кровообращения органов и тканей.