Показания к использованию препарата должны определяться его влиянием на основные звенья патогенеза критических состояний, которые невзирая на полиэтиологичность их возникновения (кровопотеря , асфиксия, шок, эндо-токсикоз и др.), имеют единую патофизиологическую основу, состоящую из 3 основных процессов:

• гипоксии,
• интоксикации,
• иммуносупрессии.

Основную роль играет гипоксия и интоксикация, которые сами по себе, т.е по отдельности, могут привести к развитию критических и терминальных состояний, сопровождающихся нарушением метаболизма и энергообмена в клетках организма. Учитывая, что гипоксия и интоксикация взаимосвязаны и взаимообусловлены (эффект взаимного потенцирования или отягощения"), и являются основными факторами танатогенеза, то изучение антигипоксичес-кого и антитоксического действия реамберина и его влияния на иммунную систему, представляется актуальным.

Антигипоксанты являются новой действенной группой средств метаболической коррекции критических состояний в клинике. Сукцинат натрия (янтарная кислота) по клинической классификации относится к субстратным антигипоксантам.

Конечным эффектом гипоксии является дефицит кислорода в тканях, что приводит к снижению ресинтеза макроэргических соединений.

Повышение устойчивости к гипоксии проявляют энергообеспечивающие интермедиаты цикла Кребса - фумаровая, лимонная и янтарная кислоты. Включаясь в энергетический обмен как субстраты, они направляют процессы окисления по наиболее экономичному пути. Так, фумаровая кислота входит в состав крове­заменителя мафусола, успешно применяемого в медицинской практике при гипо­волемических и гипоксических состояниях различной этиологии (кровопотеря, травма, шок, интоксикация).

При гистотоксической гипоксии, вызванной фторидом натрия, происходит блокада гликолиза, но при этом дыхательная цепь продолжает функционировать. Реамберин, как субстрат цикла Кребса, активирует процессы окисления, поставляю­щие электроны для дыхательной цепи митохондрий. Можно полагать, что реам­берин удлиняет продолжительность жизни животных, находящихся в условиях гистотоксической гипоксии, обеспечивая необходимый для жизнедеятельности клеток синтез макроэргов.

Выявленная антигипоксическая активность реамберина на тканевом уровне послужила основанием для его изучения при локальной гипоксии-ишемии миокарда в условиях эксперимента.

Проведенные исследования дали возможность заключить, что:

реамберин проявляет доза-зависимый антигипоксический эффект на модели гистотоксической гипоксии, вызванной введением фторида натрия;

реамберин в дозах 250 и 500 мг/кг не оказывает влияния на величину зоны некроза в условиях ишемии миокарда;

реамберин в дозе 250 мг/кг по показателям ЭКГ-исследования проявляет противоишемическое действие на ранней фазе инфаркта миокарда;

реамберин в дозах 250 и 500 мг/кг устраняет дефицит КФ в сердечной мышце, улучшая тем самым энергообеспечение миокарда;

реамберин в дозе 250 мг/кг проявляет отчетливую тенденцию выживания животных в условиях ишемии миокарда.

Анализируя полученные данные, можно полагать, что реамберин будет оказывать более благоприятное влияние на течение ранних постишемических аритмий. Инфузионный способ введения Реамберина в течение первых часов может усилить ранний антиишемический эффект препарата.

Одним из ведущих синдромов интоксикации различными ксенобиотиками является всё та-же гипоксия, поэтому изучение антигипоксантов в качестве средств патогенетической терапии экзогенной и эндогенной интоксикации актуально.

Как известно, печень является основным местом метаболизма ксенобиотиков, поэтому этот орган становится мишенью токсического действия ядов с первичным нарушение функции мембран с последующим развитием синдрома острой полиорганной недостаточности (СОПОН).

Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что реамберин в дозах 100 и 250 мг/кг оказывает гепатозащитное действие, сопоставимое с эффектами известного гепатопротектора карсила. Реамберин снижает продолжительность процессов ПОЛ, препятствует истощению запасов гликогена гепатоцитов и препятствует повышению концентрации билирубина в сыворотке крови.

Антитоксическое действие Реамберина при отравлении барбамилом, оказа­лось более эффективным, чем действие пирацетама и мафусола. Реамберин снижал продолжи­тельность гексеналового сна в 2,8 раза и предотвращал гибель животных. Таким образом, реамберин в дозах 100 и 250 мг/кг оказывал положительное и влияние при интоксикации барбамилом. Эти данные могут свидетельствовать о защитном действии реамберина на микросомальную ферментативную систему метаболизирующую ксенобиотики.

Накопленные к настоящему времени сведения о биологической активности янтарной кислоты позволяют отнести ее к адаптогенам. Использование реамберина в дополнение к традиционной терапии сопровождается улучшением клинической картины, снижением летальности, нивелированием и ускорением регрессии разнообразных лабораторно-диагностических отклонений.

На основании проведенных исследований в соответствии с Методическими указаниями Фармакологического государственного комитета МЗ России по тестированию препаратов на стадии их доклинического токсикологического изучения сделан вывод о том, что реамберин в концентрациях 0,1-1000 мкл/чашку не обладает мутагенным действием в тесте Эймса. Не выявлено и достоверных различий в уровне хромосомных обераций в клетках костного мозга под действием препарата.

По результатам проведенных исследований Реамберин не обладает мутагенным действием, а также не является канцерогеном по прогнозу канцерогенности.

Изучение фармакокинетики 1,5% раствора реамберина показало, что при внутривенном введении препарата в дозе 5 мг/кг массы тела максимальный уровень реамберина в крови наблюдается в течение первой минуты после введения с последующим быстрым снижением до уровня 9 - 10 мкг/мл и через 40 минут после введения концентрация препарата в крови возвращается к значениям близким к фоновым (от 1 до 6 мкг/мл) и остается на таком уровне до конца наблюдения.

Результаты доклинического исследования, проведенного в соответствии с утвержденным Фармакологическим Комитетом МЗ РФ протоколом изучения общетоксического действия препарата реамберин, позволяют заключить, что он относится к 5 классу практически нетоксичных лекарственных средств, является безопасным и безвредным препаратом, что позволило разрешить его применение в клинической практике.

Основанием для проведения клинических исследований явилось решение ФГК МЗ РФ № 211-15-1301 о разрешении проведения клинических исследований в качестве дезинтоксикационного средства на здоровых добровольцах (волонтерах).

Задачи клиничесского исследования:

• изучить клинические особенности переносимости и безвредности препа- рата при парентеральном введении здоровым добровольцам;
• выявить побочные эффекты препарата;
• изучить влияние Реамберина на различные стороны жизнедеятельности организма.

Исследование переносимости Реамберина проведено в группе практически здоровых лиц в возрасте 18-33 лет, включающей 20 мужчин и 10 женщин. Обследование включало врачебный осмотр и наблюдение до, в процессе вливания и после введения реамберина.

Реамберин – 1,5% раствор для инфузий представляет собой хорошо сбалансированный полиионный раствор с добавлением янтарной кислоты содержащий:

• Натрия хлорида – 6,00 г
• Калия хлорида – 0,3 г
• Магния хлорида – 0,12
• N – (1 – дезокси – D – глюцитол – 1 – ил) – N – метиламмония натрия сукцината – 15,00 г
• Вода для инъекций – до 1 л.

Ионный состав раствора:


• Натрия – 142,4 ммоль
• Калия – 4,0 ммоль
• Магния – 1,2 ммоль
• Хлорида – 109,0 ммоль
• Сукцината – 44,7 ммоль
• N –метилглюкаммония – 44,7 ммоль.

Нормальная осмолярность плазмы крови человека колеблется от 275 до 310 мосм/кг, составляя в среднем – 290 мосм/кг. Реамберин в виде 1,5% раствора является сбалансированным препаратом с осмолярностью, приближенной к нормальной осмолярности плазмы крови человека, т.е. изотоническим раствором и слабощелочным, в пределах нормальных значений pH для крови.

Биохимические показатели крови после введения реамберина достоверно не изменялись. Показатели основных электролитов в крови также достоверно не изменялись, однако отмечена тенденция к увеличению осмолярности плазмы у 9 (30%) человек. При этом показатели осмолярности плазмы никогда не выходили за верхние пределы нормальных колебаний.

Введение реамберина сопровождалось достоверным увеличинем рН и буферной емкости крови (изменение BE, BEecf, BB). Это сопровождалось ощелачиванием мочи (увеличение рН мочи). Следует отметить, что при сохранении концентрационной способности почек на фоне введения реамберина отмечалось достоверное снижение выделения натрия с мочой.

Препарат Реамберин в виде стерильного раствора только для внутривенного введения изначально применялся в объеме 400 мл капельно в дозе 3-4 мл/мин в среднем в течение 2 часов.