Введение

Заболевания печени остаются серьезной социально-экономической и клинико-эпидемиологической проблемой здравоохранения всех стран мира. Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) и циррозы печени занимают значи­тель­ное место в структуре заболеваний органов пищеварения. По данным ВОЗ в мире насчитывается более 2 млрд. людей, имеющих признаки текущей или завершившейся инфекции вирусом гепатита В, более 170 млн. больных хрони­ческим гепатитом С. В Европе наиболее высокая заболеваемость хрони­чес­кими гепатитами встречается в Молдове, Венгрии, Италии, Германии и Франции, где уровни смертности от данных заболеваний колеблются от 32,7 (Франция) до 127,4 (Молдова) на 100000 населения. По нашим данным, в Ленинграде – Санкт-Петербурге многолетняя динамика регистрируемой заболеваемости имеет тенденцию к росту с 1,0 в 1962 г., до рекордной цифры 29,3 в 1995 г. на 100000 населения. Рост заболеваемости в 1990-е годы обусловлен в основном за счет вирусного гепатита В и вирусного гепатита С [8].

Общепризнанно, что лечение больных хроническими вирусными гепати­тами В и С представляет довольно сложную задачу для практического врача, требует от него профессиональных навыков ведения таких больных, дифферен­ци­рованного подхода в зависимости от клинической формы заболевания, а также от состояния иммунной системы пациента. В терапии ХВГ В и С используют противовирусные препараты, иммуномодуляторы, интерфероны и их индукторы, антиоксиданты в различных сочетаниях. Приходиться констати­ровать, что даже комплексная терапия больных ХВГ В, С в большинстве случаев, к сожалению, не приводит к желаемым результатам.

В последние годы важная роль в механизмах поражения печени различной этиологии придается синдрому цитолиза, в основе которого, как полагают, лежит интенсификация процессов перекисного окисления липидов биомембран гепатоцитов и нарушения антиокислительной защиты [8].

По результатам многих экспериментальных и клинических исследований, увеличение признаков мезенхимального воспаления в печени, а также выражен­ность гепатоцеллюлярной недостаточности ассоциируется с активацией процес­сов перекисного окисления липидов и дисбалансом некоторых нефер­мент­ных систем антиоксидантной защиты сыворотки крови при хронических вирусных гепатитах. Активность протекания свободно-радикальных реакций и тяжесть эндогенной интоксикации взаимосвязаны, и в значительной степени определяют адаптационно-компенсаторные возможности организма.

При ХВГ наблюдается дли­тельная активация системы мононуклеарных фагоцитов, сопровождающаяся гиперпродукцией активных форм кислорода, что следует рассматривать в качестве факторов риска раз­вития антиоксидантной недостаточности, которая во многом определяет характер и тяжесть течения заболевания. В момент максимальной активации энергетичес­кого обмена макрофаги печени генерируют активные формы кислорода, которые обладают мощным антимик­робным и цитотоксическим действием и запускают процессы свободнорадикального биологического окисления. В ряде случаев при ХВГ активация макрофагов имеет защитный характер и нуждается в восполнении резервов антиоксидантной защиты.

Срыв антиоксидантной защиты характеризуется развитием свободно­ради­кальных повреждений разных компонентов клетки и тканей, составляющих синдром пероксидации и включающий следующие изменения: повреждение мембран, инактивацию или трансформацию ферментов, подавление деления клеток, накопление в клетке инертных продуктов полимеризации. Периодически повторяющийся синдром пероксидации составляет фактор патогенеза ряда забо­ле­ваний, в том числе и при хронических вирусных гепатитах.

Многоступенчатость процессов регуляции свободнорадикального и перекисного окисления реализуется при помощи системы антирадикальной и антиперекисной защиты, которая включает два основных звена: ферментативное и неферментативное. Важное место в системе ферментативной защиты занимает супероксиддисмутаза (СОД), представляющая собой Cu, Zn или Mn-содержащий металлофермент. СОД катализирует реакцию дисмутации супероксидрадикала с образованием перекиси водорода. Дальнейшее расщепление перекиси водорода осуществляет каталаза (КАТ) – гемсодержащий фермент, активно участвующий в нерадикальном разложении перекиси водорода до воды либо по каталазному, либо по пероксидазному механизму. Наряду с СОД и КАТ активными компо­нен­тами антиоксидантной системы (АОС) являются некоторые металло­фер­менты печени, глутатионпероксидаза и др. [3].

Неферментативное звено антирадикальной и антиперекисной защиты, представлено низкомолекулярными антиоксидантами, среди которых описаны система глутатиона, аскорбатная система, другие водорастворимые и липидо­раство­римые витамины, растительные фенолы, серосодержащие соединения и др.

Участие низкомолекулярного глутатиона в восстановительной регене­ра ­ции двух других высокоактивных низкомолекулярных антиоксидантов: токофе­рола и аскорбиновой кислоты обеспечивает в определенных условиях поддер­жание буферной емкости АОС на относительно стабильном уровне. Глутатион­пероксидаза макрофагов функционирует только при условии постоянной регене­рации восстановленного глутатиона в клетке. Поэтому в макрофагах обнаружи­вается высокая активность НАДФН-зависимой глутатион-редуктазы. В то же время восстановленный глутатион является маркером дефицита НАДФН в клетке и стимулирует гексозомонофосфатный шунт (ГМФШ) [7].

Главный итог окисления глюкозы в ГМФШ сводится к генерации восста­новленных эквивалентов в форме НАДФН [16]. Наиболее эффективным путем коррекции гипоксических нарушений в организме является комплексная активация дыхательной цепи: активация альтернативного сукцинатоксидазного окисления через повышение активности сукцинатдегидрогеназы и улучшение проникновения экзогенного сукцината в митохондрии клеток, стимуляция НАД-зависимого окисления и подавление радикальных процессов в клетке. Таким обра ­зом, функционирование ряда антиоксидантных систем зависит от уровня восстановленного глутатиона в клетке и общего фонда восстановительных эквивалентов НАДН и НАДФН.

Многолетние исследования, выполненные в период с 1970 по 1989 гг. под руководством Соколовского В.В. научными коллективами кафедры биохимии и биохимического отдела ЦНИЛ Ленинградского санитарно-гигиенического меди­цин­ского института свидетельствуют об участии тиол-дисульфидной системы в механизмах неспецифической резистентности и адаптации организма человека и животных к экстремальным воздействиям внешней среды. Соколовский В.В. предложил определение содержания сульфгидрильных и дисульфидных групп в крови методом обратного амперометрического титрования [11].

Использованию антиоксидантов в комплексной терапии ХВГ посвящены многочисленные сообщения [1,2]. Природные и синтетические антиоксиданты предупреждают активацию свободнорадикальных реакций, играют существен­ную роль в активации эффекторных клеток, опосредующих иммунные реакции, поэтому они могут обладать иммуномодулирующими свойствами.

В фармакологической и клинико-биохимической практике янтарная кисло­та (ЯК), ее соли и эфиры рассматривают как универсальный внутриклеточный метаболит. ЯК, содержащаяся в органах и тканях, является продуктом пятой реакции и субстратом шестой реакции цикла трикарбоновых кислот. Окисление янтарной кислоты в шестой реакции цикла Кребса осуществляется с помощью сукцинатдегидрогеназы, характерной особенностью которой является локали­зация на внутренней поверхности мембран митохондрий и независимость ее активности от концентрации окисленной и восстановленной форм НАД/НАДН, что позволяет сохранить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии и ишемии при нарушении НАД-зависимого дыхания клеток [14].

Выполняя каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса, янтарная кислота снижает концентрацию в крови других интермедиаторов цикла – лактата, пирувата, цитрата, накапливающихся в клетке на ранних стадиях гипоксии. Феномен быстрого окисления ЯК сукцинатдегидрогеназой, сопровож­дающийся АТФ-зависимым восстановлением пула пиримидиновых динуклео­тидов, получил название “монополизация дыхательной цепи”, биологическое значение которого заключается в быстром ресинтезе АТФ. Кроме того, сукцинат положительно влияет на ионный обмен в клетке, на оксигенацию внутренней среды, стабилизирует структуру и функциональную активность митохондрий, является индуктором синтеза некоторых белков. Противоишемический эффект ЯК связан не только с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и с восстановлением активности ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной цепи митохондрий клеток – цитохромоксидазы [14].

ЯК по клинической классификации относится к субстратным антигипо­ксантам. Основной фармакологический эффект препарата обусловлен способ­ностью усиливать компенсаторную активность аэробного гликолиза, снижать сте­пень yгнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипо­ксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата.

Среди зарегистрированных лекарственных форм янтарной кислоты, содержащих ее в качестве основного компонента, на настоящий момент извес­тен Реамберин. Реамберин проявляет дозозависимый антигипоксический эффект на модели гистотоксической гипоксии, вызванной введением фторида натрия. В эксперименте получены данные, свидетельствующие о защитном действии реам­берина на микросомальную ферментативную систему печени при отравлении ксенобиотиками. Реамберин 1,5% для инфузий проявил высокий клини­ческий эффект в качестве дезинтоксикационного средства у больных с тяжелыми фор­мами эндогенной интоксикации. Отмечена высокая эффективность Реамберина в комплексной терапии больных синдромом полиорганной недостаточности. Отме­чен высокий клинический эффект Реамберина в качестве дезинтокси­кационного средства у больных, страдающих ХВГ В и С [9,10,12,13].

Клиническая значимость указанных систем, их связь с морфо-функцио­наль­ным состоянием печени, все больше находит отражение в усовершен­ство­вании патогенетических методов лечения, воздействующих на молекулярные основы патологии гепатоцитов. В соответствии с этим патологические состо­яния, характеризующиеся длительной активацией системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) и гиперпродукцией активных форм кислорода, следует рассматривать в качестве факторов риска раз­вития антиоксидантной недоста ­точности, которая во многом определяет характер и интенсивность раз­личных патологических процессов, в том числе и при хронических вирусных гепатитах [5].

Терапия хронических вирусных гепатитов в настоящее время разраба ­тывается в двух направлениях: 1 – усовершенствование патогенетических мето­дов, направленных на профилактику затяжных и хронических форм заболе­вания, 2 – поиск противовирусных методов лечения. В схеме лечения больных хроническим вирусным гепатитом базисная дезинтоксикационная инфузионная терапия является первым этапом лечения и предшествует проведению этиологи­ческой противовирусной терапии. В настоящее время ведется поиск активных препаратов, обладающих антиоксидантным, цитопротективным действием.