Применение препарата РЕАМБЕРИН 1,5%
у эндокринологических больных

Сборник

2008

РАЗРАБОТКА ИНДИВИДУАЛЬНЫХ РЕЖИМОВ ДОЗИРОВАНИЯ РЕАМБЕРИНА

И.В. Сарвилина

Южный научный центр РАН, г. Ростов-на-Дону

Сегодня на фармацевтическом рынке Рос­сии представлено большое количество средств метаболической направленности действия, ко­торые в зарубежной медицинской литературе определяются как “модификаторы биологичес­кого ответа”. Основной проблемой в примене­нии их в клини­ческой практике является от­сутствие доказательных режимов дозиро­вания при каждой конкретной патологии и у каждого конкретного паци­ента. Эта проблема связана как с отстутствием многоцентровых рандоми­зированных исследований эффективности и бе­зопасности применения данной группы лекарс­твенных средств, так и разработанной техноло­гической платформы для проведения фармако-кинетических исследований и оценки фармакодина мических эффектов на молеку­лярном уровне.

В настоящем исследовании (на примере по­пуляции пациентов с сахар­ным диабетом (СД) тип 1, находящихся в стадии декомпенсации) разра­ботана схема оценки фармакодинамических эффектов и предложена новая методика оценки фармакокинетических показателей инфузионной среды «Реамберин 1,5% для инфузий» в состав которой входит активное вещест­во – смешанная натрий N-метилглютаминовая соль янтарной кисло­ты, электро­литы в опти­мальных для солевого кровезаменителя кон­центрациях.

СД относится к распространенным заболе­ваниям. Им страдает около 3-4% населения. Ожидаемая распространенность СД к 2010 году составит около 215 млн человек [1]. СД тип 1 составляет 15-20% от всех больных диабетом. В настоящее время, несмотря на появляющиеся эпидемио­логи­ческие данные и результаты мно­гоцентровых исследований, свидетель­ствую­щих о наличии патогенетической взаимосвязи между метаболи­ческими расстройствами при СД и его осложнениями, современные кли­ни­­ческие руководства и международные рекомен­дации не уделяют доста­точного внимания но­вым методам лечения СД, эффективно воздейс­твующим на метаболомные процессы. В связи с интенсивным развитием новых знаний в облас­ти геномики, транскриптомики, метаболомики стано­вятся возможными разработка и примене­ние лекарственных средств с целенаправлен­ным воздействием на молекулярные процессы, происхо­дящие на уровне клетки при СД. СД со­провождается структурными изме­нениями сосудов и ткани почек, сердца, головного мозга. В основе этих изменений лежит энергодефицит, нарушение ресинтеза белка, фосфо­липидов и других структурных компонентов клетки, ак­тивация сво­бодно­радикального окисления. Дискуссионным остается вопрос, касаю­щийся применения лекарственных средств, обладаю­щих метаболическим действием и способствую­щих улучшению нейронального метаболизма, стабилизации физиологических механизмов ауторегуляции мозгового, кардиального и по­чечного кровообращения, которые нарушены в условиях энергетического дисбаланса при СД тип 1.

Цель работы – разработка нового подхода к индивидуализации дозирования лекарствен­ных средств с метаболической направленнос­тью действия у пациентов с СД тип 1 на примере инфузионной среды «Реамберин 1,5% раствор для инфузий» в условиях клинико-фармаколо­гического исследования с разработкой новых методов оценки регуляции и функционирова­ния метаболических шунтов, связанных с про­дукцией и трансформацией янтарной кислоты.

Материал и методы

Настоящее исследование являлось про­спективным сравнительным с параллельным дизайном. В исследование было включено 36 паци­ентов с СД тип 1, находившихся в ста дии декомпенсации, согласно клинико-анам­нестической характеристике, представленной в таблице 1. Контрольную группу пациентов со­ставили 17 человек, принимавших интенсифи­цированный режим инсулинотерапии (ИИ), исследуемую группу – 19 человек, получавших ИИ и Реамберин 1,5% раствор, внутри­венно ка пельно, со скоростью 60 капель в минуту, 400 мл, в 17.00, через 48 часов, количество внутривенных введений ­ 5. Категория пациен­тов с СД тип 1 соответствовала критериям СД тип 1 подтип Б, отли­чающегося от пациентов с СД тип 1 подтип А длительностью заболевания к моменту появления потребности в инсулине (не превышает 3-4 лет). Конечной точкой ис­следования являлись критерии компенсации СД [2]. В стадии декомпенсации больной полу­чал ИИ, включавшую введение инсулина ко­роткого действия (Хумулин R, Eli Lilly, США) и инсулина продленного действия дважды в день (вместо базальной секреции, Хумулин Н, Eli Lilly, США). Доза инсулина короткого действия опреде­лялась из расчета 1 ЕД на каждые 1,7 ммоль/л. постпрандиальной гликемии выше 7,8 ммоль/л. Инсулин средней продолжитель­ности действия назначался в начальной дозе из расчета 0,2-0,5 Ед/кг веса и корригировался по уровню гликемии: натощак 1 ЕД инсулина на каждые 1,1 ммоль/л, превышающие 7,7 ммоль/л.

Для оценки влияния Реамберина на фоне ИИ на глюкодинамику у больных определяли содержание глюкозы натощак и в 9.00, 13.00, 17.00 (гликемический профиль больного) на биохимическом диализаторе BioStat Fax+ (США). Для оценки характера изменений кон­центрации глюкозы исполь­зовались критерии диагностики СД и других нарушений толерант­ности к глюкозе, предложенных американской ассоциацией диабета. Определялся уровень НbА1_c, являвшийся косвенным подтверждени­ем наличия метаболического эффекта у Реамбе­рина на фоне ИИ. Нормальный уровень НbА1_c не превышал 8,3%. О степени компенсации уг­леводного обмена в процессе лечения инсули­ном и Реамберином судили по следующим пока­зателям HbA1_c: HbA1_c до 9% – хорошая ком­пенсация; HbA1_c 9-10 – удовлетворительная компенсация; HbAlc более 10% – плохая ком­пенсация. Концентрация креатин и на определя­лась кинети­ческим методом по реакции Яффе. Регистрировались уровнь адрено­кортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, иммунореактивного инсулина (ИРИ), тиреотропного гормо­на (ТТГ), тироксина (T₄), трийодтиронина (Т₃) методом радиоиммунологического анализа (РИА). Концентрация глутамата в сывротке крови определялась с целью анализа роли янтарной кислоты в реализации активности глутамата в организме пациентов с СД тип 1 на фо­не приема Реамберина (биохимический анали­затор BioStat Fax+, США). Для оценки актив­ности ПОЛ определяли содержание МДА по реакции с ТБК в кислой среде. Норма составля­ет 3,4-6,8 мкмоль/л. Определение активности СОД основано на способности фермента подав­лять реакцию восстановления нитросинего тетра­золия супероксидным анион радикалом, ге­нерированным in vitro в системе ксантин: ксантиноксидаза. Динамика содержания Na⁺, K⁺, Са ⁺⁺, Mg⁺⁺в сыворотке крови больных СД тип 1 оценивалась методом пламенной спектро­фотометрии. Определение ионов хлора в сыворот­ке крови выполнялось меркури­метрическим методом с индикатором дифенилкарбазоном. Регистри­ровали степень протеинурии и уровень креатинина в моче_. Применялась методика S. M. Marshallв оценке соотношения альбумин/креатинин мочи (ДСА - 2000, «Вауеr». [3, 4, 5].

В настоящее время разрабатывается техно­логическая платформа для фармакокинетического анализа Реамберина на основе концентра­ций янтарной кислоты (уровня концентрации янтарной кислоты в крови пациента до назначе­ния и на фоне приема Реамберина) в биологи­ческих жидкостях у данного контингента боль­ных. В программе ADAPT II рассчитываются индивидуальные значения оптимальных мо­ментов измерений концентрации сукцината в крови в популяции пациентов с СД тип 1.

В качестве внутреннего стандарта применя­лась янтарная кислота (сукцинат, Sigma Aldrich, Германия).

Условия LC/MS-анализа . Электроспрейная ионизация (ESI), скорость по­тока через колонку 1,5 мл/мин, температура ге­нератора азота 3500єС со скоростью потока азо­та 12 л/мин, давление распылителя 172 кПа, хроматографическая колонка Hypersil Amino Acid(5јm, 250x4,6 mm), температура на колон­ке подвижные фазы ацетонитрил: аммония аце­тат (Sigma Aldrich) (70:30 от объема соответс­твенно). Диапазон m/zсоставляет 50-200. Вво­димый объем образца 5 мкл.

Качество жизни (КЖ) пациентов оценива­ли по опроснику theDiabetes Quality of Life (низкий бал – дискомфорт и беспокойство, вы­сокий – удовлетворительное КЖ). Длитель­ность исследования составила 1 месяц.

Первичную и вторичную статистическую обработку материала исследования проводили на персональном IBM совместимом компьютере с процессором Pentium IV с использованием па­кета статистических программ для биомеди­цинских исследований «Statisticа 6.0». В клиническом исследовании определялись следую­щие параметры описательной статистики; сред­няя (М), стандартная ошибка средней (SEM), t-критерий Стъюдента. Проводилась оценка нор­мальности распределения полученных данных.

Результаты и их обсуждение

В конт­рольной группе пациентов отмечено достовер­ное снижение среднесуточного, максимального уровней глюкозы при отсутствии досто­верных изменений ее минимального уровня и уровня HbA1_c, концен­трации МДА в крови, скорости образования сопряженных диенов и концентра­ции глутаминовой кислоты в крови. Зарегист­рировано значи­мое увеличение уровня СОД в крови и продолжительности лаг-периода (табл. 2).

` – недостоверные различия; * – р < 0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001

Применение Реамберина приводило к досто­верному снижению среднесуточного, макси­мального и минимального уровней глюкозы, HbA_1с концентрации МДА, уменьшению про­должительности лаг-периода и скорости образо­вания ДК с увеличением СОД и содержания глу­таминовой кислоты в крови (табл. 3).

` – недостоверные различия; * – р < 0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001

` – недостоверные различия; * – р < 0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001

` – недостоверные различия; * – р < 0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001

` – недостоверные различия; * – р < 0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001

В контрольной группе пациентов с СД тип 1 и в исследуемой группе обнаружены микро-, макроальбуминурия и протеинурия, при этом уро­вень креатинина сыворотки крови находился на верхней границе нормальных значений (табл. 4, 5). Применение Peaмберина сопровождалось достоверным уменьшением выраженности протеи­нурии, при статистически значимом снижении концентрации креатинина в сыворотке крови в пределах нормальных значений по сравнению с контрольной группой (таблица 5). В контрольной группе пациентов выявлено увеличение коэф­фициента альбу­минурия/креатинин мочи > 10 мг/ммоль, что свидетельствовало о существо­ва­нии стабильной микроальбуминурии (таблица 6). В группе больных, принимавших Реамберин зарегистрировано статистически достоверное уст­ранение микроальбуминурии с последующим снижением отношения альбумин/креатинин мо­чи  (табл. 6).

В контрольной группе отмечено достовер­ное уменьшение концентра­ции ионов Na⁺, ио­нов хлора в сыворотке крови при увеличении содер­жания ионов Са⁺⁺ и соотношения Na⁺/K⁺ (табл. 7). В группе пациентов, получавших ИИ и Реамберин, отмечалось достоверное и более выраженное уменьшение ионов Na⁺, K⁺ и хлора в сыворотке крови при значимом увеличении соотношения Na⁺/K⁺, Mg⁺⁺ и Са⁺⁺ в сыворотке крови (табл. 8).

` – недостоверные различия; * – р < 0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001

` – недостоверные различия; * – р < 0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001

Анализ результатов исследований содержания гормонов гипофи­зарно-надпочечниковой оси, оси гипофиз-щитовидная железа и инсу­лина в течение суток в состоянии покоя, а также АКТГ у пациентов с СД тип 1, обнаружил, что уровни этих гормонов значительно выше, чем вечерние, за исключением ТТГ (табл. 9, 10). Сравнительный анализ содер­жа­ния гормонов в крови пациентов контрольной группы продемон­стрировал следующие закономерности

У больных, принимавших Реамберин, значитель­но уменьшался процент лиц с неудовлетвори­тельным КЖ и увеличивалось количество паци­ентов с удовлетворительным КЖ по шкале the Diabetes Quality of Life по сравнению с конт­рольной группой пациентов.

В ходе исследования обнаружен высокий терапевтический эффект янтарной кислоты («Реамберин 1,5% для инфузий»), связанный с гормонально-метаболическим (обменномодифицирующим) и антиоксидантным действием вещества. Как известно, основной причиной по­ражения органов-мишеней (сердце, головной мозг, почки, глазное дно) при СД тип 1 является поражение сосудов этих органов. Основная роль в развитии сосудистых осложнений СД прина­длежит неферментативному аутоокислительному гликозилированию и окислительному стрес­су. При терапии Реамберином, вероятно, увели­чивается чувствительность инсулиновых ре­цепторов к инсулину и уменьшается гипергликемия, что устраняет механизмы ак­тивации окислительного стресса. Увеличение чувствительности к экзогенному инсулину мо­жет быть связано с положительным действием сукцината на оксигенацию внутриклеточной среды, стабилизацию структуры и функции ми­тохондрий, ионный обмен в клетке, о чем косвенно могут свидетельствовать внеклеточные изменения Na⁺/K⁺, Ca⁺⁺, хлора, Mg⁺⁺. Обнару­жены сопряженные изменения функциониро­вания оси гипофиз-надпочечники и системы ПОЛ-АОС на фоне приема Реамберина. Наибо­лее вероятной мишенью представляются глюкокортикоидные рецепторы II и III типа. Меха­низм их ингибирования (концепция G. Vailette) может быть связан со взаимодействием со вто­рым неспецифическим локусом, расположен­ным вне пределов специфического глюкокортикоидного локуса глюкокорти­коидного рецепто­ра II и III типа, что вызывает трансформацию специфического глюкокортикоидного локуса, которая является причиной снижения глюко-кортикоидсвязывающей способности рецепто­ра II и III типа. В конечном итоге, снижается уровень активности Са⁺⁺-кальмодулинзависимой NО-синтазы с вос­ста­новлением физиологи­ческого уровня N0. Возможными механизмами реали­зации кардио- и вазопротективного эф­фекта Реамберина у пациентов с СД тип 1 являются:

1. устранение неблагоприятных эффектов гипергликемии – угнетение актив­ности гликозилирования, пероксидации белков и радикала N0;

2. влияние на биохимические процессы – бета-окисление жирных кислот, окислительное фосфорилирование глюкозы в миокарде, синтез АТФ, синтез коллагена в сер­дце;

3. опосредованное изменение уровня функ­ционирования нейроэндокрин­ной регуляции (инсулин, кортизол, Т₃).

Достоверное уменьшение активности ПОЛ и снижение концентрации НbА_1су пациентов с СД тип 1 в ходе приема Реамберина может сви­детель­ствовать о снижении образования про­дуктов неферментативного гликозили­рования белков-оснований Шиффа (обратимых), слабо обратимых (продуктов Амадори) и необрати­мых конечных продуктов гликозилирования. На уровне нефроцита представляется вероят­ным возникновение на фоне приема Реамберина явления адаптационного резерва, который свя­зан с активностью глу­таматдегидрогеназного комплекса: происходит снижение активности глута­мат­дегидрогеназы, что может быть вызва­но увеличением содержания NAD·H₂ в резуль­тате торможения активности ферментов NAD·H-дегидрогеназы и цито­хромоксидазы в митохондриях почек. Возможно накопление пиридиннуклео­тида за счет генетически опосредованного синтеза, являющегося аллостери­ческим регулятором глутаматдегидрогеназы, что обращает ферментативную реакцию в сто­рону образования глутаминовой кислоты, которая способна связать аммиак в этот период. Другим важным следствием обращения этой ре­акции является генерирование окисленного NAD, наличие которого обеспе­чивает возмож­ность катализа дегидрирования субстратов. На уровне нефроцита происходит убывание глутамата в цикле Робертса, что способствует предох­ранению сукцинатдегидрогеназы от ингибирующего действия оксалоацетата и обеспечивает достаточно высокий уровень энергопродукции для клеток органа. Увеличение окисления глутамата может приводить к шунтированию α-кето­глутарата с преобразовнием последнего в цикле Кребса. Наблюдающаяся акти­вация гли­колиза является одним из механизмов, способс­твующих поддержанию уровня АТФ, а также служит поставщиком субстратов окисления для цикла Кребса. С другой стороны, не исключен рост глутаминсинтетазы, что может спо­соб­ство­вать накоплению N-ацетилглутамата, активи­рующего карбомоил­синтетазу.

Механизмами антиоксидантного эффекта Реамберина в отношении нейронов головного мозга являются:

1. увеличение активности про­цессов глико­лиза при снижении активности бе­та-окисления жирных кислот посредством пря­мого воздействия на транспортные системы пе­реноса глюкозы в клетку;

2. усиление активнос­ти окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ в митохондриях сопровождается повыше­нием активности креатинфосфокиназной систе­мы, что сопряжено с нормализацией окисли­тельно-восстановительных процессор наруша­емых при дисциркуляторной энцефалопатии;

3. усиление окисления NAD·H и генерации NAD⁺;

4. усиление метаболизма накапливающегося при нарушении мозгового кровотока лактата, который используется для синтеза глюкозы и гликогена и способствует ускорению метаболиз­ма пирувата путем присоединения низкомолекулярных радикалов в оксалоацетат с даль­нейшим включением последнего в цикл Кребса.

5. созда­ние физиологических концентраций глутамата, близких к верхней границе нормы, может опре­делять ингибирование синтеза N0` в связи с бло­кадой индуцибельной синтазы N0;

6. восстанов­ление уровня глутатиона в результате блокады S – нитрози­лирования и уменьшение активности пентозофосфатного пути.

Механизмы реализации психокоррегирующего эффекта Реамберина, лежащего в основе улучшения КЖ, могут быть связаны с основны­ми путями синтеза ГАМК с учетом эффекта Бэлша (компартментализация метаболизма глутамата, глутамина и ГАМК)_. Возможна актива­ция γ-глутамильного цикла. Представляется возможным влияние Реамберина на активность окислительного декарбоксилирования α-кетоглутарата с образованием сукцинил-КоА, так как данная реакция обеспечивает подде­ржание суммарной концентрации метаболитов цикла на стационарном уровне. Образование α-кетоглутарата способствует его дальнейшему участию как в ЦТК, так и в глутамат­дегидро­геназной и трансаминазной реакциях. Сукцинатдегидрогеназная реакция играет большую роль в энергетическом метаболизме при хрони­ческой гипоксии и обеспечивает поддержание энергетического баланса ткани, особенно на пи-ридиннуклеотидном участке дыхательной це­пи. Основными энергозависимыми процессами, функция которых улучшается при приеме Ре­амберина, являются: проведение нервных им­пульсов; поддержание пространственной ори­ентации и конформации структурных единиц нейрона; образование синаптических структур, функционирование синапсов; нейрологическая память; трансмембран­ный перенос субстратов, нейромедиаторов; аксональный и ретроград­ный ток.

Выводы

Продемонстрирована необходимость разра­ботки «стратегии» оптими­зации режимов мета­болической биорегуляции на примере одной но­зологии (СД тип 1) на основе комплексной сис­темы анализа фармакодчнамических эффектов инфузионного раствора «Реамберин 1,5%» Разработана новая платформа для фармакоки-нетического анализа при применении Реамбе­рина 1,5% для инфузий.

Список литературы

1. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В., Рыжкова С.Г. Эпиде­мио­логия инсулинзависимого сахарного диабета // Кардиология.- 1998.-№3.-C- 47-55.

2. Claasification and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Other Categories of Glucose Intolerance //Diabetes,- 1979,-Vol. 28,- P, 1039- 1057.

3. Hoffman G.F. Organic acid analysis // Blau N., Du ran M., Blaskovics M.E., eds. Phisician`s guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases,- Chapman & Hall London, 1996,- P. 31-40.

4. Holleland G.,. Schneede J,. Ueland P.M., Lund P.K., Ref'sum H., Sandberg S. Cobalamin deficiency in general practice. Assessment of the diagnostic utility and cost-benefit analysis of methylmalonic acid determination in relation to current diagnostic strategies//Clin.Chem,- 1999,- Vol. 45.- P_.189-198.

5. Pfeiffer С.М., Smith S.J., Miller D.T., Gunter E.W., Comparison of serum and plasma methylmalonic acid measurements in 13 laboratories: an international study // Clin.Chem. - 1999,- Vol. 45_. – P2236-2242.

АУТОИММУННЫЙ ТИРЕОИДИТ.
СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Н.И. Ковалева, Н.А. Корнеева

Кафедра внутренних болезней
педиатрического и стоматологического факультетов ВолГМУ

Аутоиммунный тиреоидит.
Проблемы, этиопатогенез, клиническая картина

Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) представ­ляет собой аутоагрессивное заболевание, морфо­логическим субстратом которого является лимфоидная и плаз­мо­цитарная инфильтрация щито­видной железы с последующим ее разру­шением и замещением соединительной тканью; процесс обусловлен ауто­имму­низацией тиреоидными ан­тигенами. При АИТ генетическая предрасполо­женность окончательно не доказана.

Аутоиммунный тиреоидит относится к од­ной из важнейших и актуальных проблем со­временной эндокринологии с недостаточной ясностью патогенети­ческих механизмов, отсут­ствием объективных и надежных методов диа­гностики, включая иммунологические. В патоге­незе могут лежать как нарушения процессов им­мунологического контроля, так и изменения в клетках самих эндокринных желез, которые мо­гут быть генетически детерминированы либо ин­дуцироваться внешними факторами: ухудшени­ем экологических условий обитания; дефицитом или избытком йода; радиоактивным загрязнени­ем местности; нарастающей общей аллергиза цией населения и инфицированностью его виру­сами. АИТ страдают 3-4% населения земного шара. Согласно литературным данным, АИТ чаще встречается у женщин в возрасте 40-50 лет (соотношение женщин и мужчин составляет 10 – 15:1), но может отмечаться и в более моло­дом возрасте. Клиническими симптомами явля­ются значительная локальная или диффузная (чаще симметричная) плотность щитовидной железы, умеренные боли. Размеры щитовидной железы (ЩЖ) могут быть различными. В зави­симости от размеров железы выделяют: 1) ги­пертрофическую форму АИТ (ЩЖ диффузно-плотная, ее функция не нарушена или нару­шена умеренно – гипотиреоз или тиреотоксикоз); 2) атрофическую форму (ЩЖ никогда не была увеличенной или ранее было некоторое умерен­ное ее увеличение), в момент обследования ЩЖ уменьшена, отмечается гипотиреоз. АИТ обыч­но развивается постепенно. Иногда вначале про­являются признаки тиреотоксикоза, генез кото­рого неясен. Он или связан с разрушением фол­ликулов, или объясняется сочетанием АИТ и диффузного токси­ческого зоба (ДТЗ). Позднее нередко развивается гипотиреоз.

АИТ может сочетаться с другими аутоим­мунными болезнями и синдро­мами: диффуз­ным токсическим зобом, инфильтративной (аутоиммунной) офталь­мо­патией, миастенией, синдромом Шагрена, витилиго, аллопецией, лимфоидно-клеточным гипофизитом, коллагенозами. Многие авторы не разграничивают ДТЗ и АИТ, считая, что их клинические проявле­ния составляют единый спектр с нечетким пере­ходом.

Клиническая симптоматика АИТ обуслов­лена не только местными жало­бами, но и де­фицитом тиреоидных гормонов, возникающими вследствие этого общеметаболическими сдвига­ми. С последними связаны различные кардиаль-ные, сосудистые, неврологические, желудоч­но-кишечные нарушения. В ряде случаев опре­деляющими в клинической картине являются нарушения сердечно-сосудистой системы.

Гипотиреоз прогрессирует постепенно. В ос­нове развития гипотиреоза лежит длительный и выраженный дефицит тиреоидных гормонов со снижением окислительных процессов и термо-генеза, накоплением продуктов обмена, что ве­дет к функциональным нарушениям ЦНС, сер­дечно-сосудистой, пищеварительной и других систем, а также своеобразному слизистому отеку различных тканей и органов, включая слизистый выпот в полости плевры и перикарда.

АИТ является составляющим аутоиммунных полигландулярных синдромов (АПС). АПС – это первичное поражение аутоиммунным процессом двух и более желез. Выделяют АПС первого и второго типа. АИТ входит в АПС-П в виде соче­тания АИТ и ДТЗ. Частота встречаемости от 69 до 97%.

Связи между аутоиммунным процессом в щитовидной железе и гемато­ло­гическими забо­леваниями стали изучать в последнее десятиле­тие, хотя о влиянии некоторых заболеваний ЩЖ на систему гемопоэза известно давно. Особенно замет­ными эти связи оказались при нарушении функции ЩЖ. При тенденции к гипертиреозу нередко наблюдается эритроцитоз. При выра­женном тиреотоксикозе обнаруживаются ане­мия, лимфоцитоз, лимфаденопатия и увеличение селезенки, а также эозинофилия, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Встречаются лим­фа­ти­че­ские и другие опухоли. Имеются отдельные све­дения о сочетании АИТ и аутоиммунных процес­сов в системе гемопоэза.

Вторичное вовлечение ЩЖ в патологиче­ский процесс при генера­лизо­ванных лимфомах наблюдается нередко – частота поражения среди больных достигает 20%. Лимфомы ЩЖ бывают обычно диффузного типа, нередко лимфоплазматические, часто они возникают на фоне уже имевшегося лимфоцитарного тиреоидита. Нодулярные лимфомы редки. АИТ может сочетаться и с раком ЩЖ.

У беременных женщин достаточно часто определяется повышенный уро­вень антител к щитовидной железе. При этом обязательно сле­дует оценивать функцию ЩЖ. Если антитела к тиреоидной пероксидазе положительны, то у 20% беременных имеется нарушение функции ЩЖ, и в данном случае мы говорим об АИТ. От­мечено, что у больных, страдающих аутоиммун­ным тиреоидитом с явле­ния­ми гипотиреоза, в пе­риод беременности наблюдается спонтанная ре­миссия. Одна­ко имеются наблюдения, когда у больных с АИТ, у которых до и в течение бере­мен­ности отмечалось эутиреоидное состояние, после родов развивались явления гипотиреоза.

У детей от матерей с повышенным уровнем антител к тиреоидной перо­ксидазе даже при нор­мальной функции ЩЖ имеется повышенный риск задержки умственного развития.

У 12% женщин имеются в послеродовом пе­риоде те или иные отклонения в состоянии ЩЖ, и лишь у половины из них тиреоидный статус нормализуется спустя 3 года после родов. Данные свидетельствуют о выявлении нового белка – фер­мента, с помощью которого йод по­ступает в ЩЖ, – Na-J-simporter (NJS), кото­рый, связываясь с Na-K-АТФ-азой, обеспечивает и выделение йода с молоком в молочной железе в период лактации. У людей с АИТ наряду с анти­телами к тиреоглобулину (ТГ) и тиреопероксидазе (ТРО) могут быть антитела и к NJS.

Верификация диагноза при патологии щито­видной железы основывается преимущественно на трех критериях: оценка функционального со­стояния ЩЖ, морфологические изменения в ней, этиологическая или патогенетическая сущ­ность заболевания.

Единой морфологической классификации АИТ не существует. Принято вы­де­лять три гис­тологических варианта: лимфоидный, лимфоцитарный, фиброз­ный.

Диагностика АИТ

Лабораторно-инструментальные методы диагностики АИТ включают неспецифические лабораторные и инструментальные тесты, иссле­дование гормо­нального статуса, иммунного ста­туса, онкомаркеров, радиоизотопное сканирова­ние (сцинтиграфию), динамическую тиреоидолимфосцинтиграфию, лучевые методы в виде бесконтрастной рентгенографии и пневмотиреоидографии, компьютерную и магнитно-резонан­сную томографию, артериографию, реографию, полярографию, термографию, ультразвуковые методы диагностики, морфологические методы –тонкоигольную биопсию.

Для диагностики заболеваний следует выби­рать наиболее значимые в каждом конкретном случае методы. Современные иммунологиче­ские исследо­вания с определением титра тиреоидстимулирующих или тиреоидингибирующих антител и Fas-антигена особенно важны для проведения дифференциальной диагностики АИТ, которая только на первый взгляд представляется простой, а суждения многих исследователей о частоте АИТ сильно отличаются, что в значи­тельной степени связано с различной оценкой существующих методов.

Лечение АИТ

Специфической терапии АИТ не сущест­вует.

В тиреотоксической фазе АИТ целесообраз­на симптоматическая терапия р-блокаторами.

На фоне применения тиреостатиков при гипертиреоидной форме АИТ, неправильно трак­туемой как диффузный токсический зоб (особен­но при значительном увеличении щитовидной железы), уже через 7-10 дней у больных полно­стью исчезают явления тиреотоксикоза и появля­ются симптомы гипотиреоза. При истинном диффузном токсическом зобе эутиреоидное со­стояние развивается не ранее третьей недели от начала лечения. Указанные особенности эффек­та тиреостатиков позволяют верифицировать диагноз и адекватно изменить тактику лечения. Сочетание ДТЗ и АИТ медикаментозно ведется тиреостатическими препаратами, соединениями йода, карбонатом лития, перхлоратом калия, Р-блокаторами, терапией радиоактивным йодом. Йодиды в дозе 0,1 мг на кг веса тела угнетают внутритиреоидальный транспорт йода, биосин­тез тиронинов и снижают высвобождение тире-оидных гормонов из ЩЖ. Йодиды применяют для лечения тиреотоксического криза и в пред­операционной подготовке больных. Традицион­но используется раствор Люголя, эффективная доза 2-4 мг йода на 1 кг веса в сутки. Терапев­тические дозы йодидов 180-200 мг в сутки. Эф­фект от применения йодидов проявляется через 2-3 недели и сопровождается снижением уровня ТЗ и Т4 в сыворотке крови. По достижении тера­певтического эффекта, который сохраняется в течение 10-14 дней, в дальнейшем, несмотря на продолжающийся прием йодидов, ЩЖ усколь­зает из-под блокады биосинтеза тиреоидных гор­монов, поэтому препараты йода не могут приме­няться в качестве самостоятельного средства те­рапии в течение длительного времени.

Препараты лития в виде карбоната лития в суточной дозе 900-1500 мг успешно используют для длительного лечения. Литий стабилизирует мембраны и тем самым снижает стимулирующее действие ТТГ и тиреоидостимулирующих анти­тел на ЩЖ, а также содержание ТЗ, Т4 в сыво­ротке крови. Для лечения легкой формы тирео­токсикоза целесообразно применение карбоната лития в суточных дозах 900-1200 мг; при сред-нетяжелой – 1200-1500 мг; при тяжелой –1500-1800 мг. После 3-4-недельной терапии карбонатом лития показатели иммун­ного стату­са имели тенденцию к нормализации независимо от наличия или отсутствия к этому времени компенсации тиреотоксикоза. Полной компенсации тиреотоксикоза удается достичь, как правило, только у больных с легкими формами заболева­ния. Через указанное выше время ЩЖ ускольза­ет из-под блокирующего влияния карбоната ли­тия, и отмечается рецидив заболевания, в связи с чем больные нуждаются в переводе на лечение тиреостатиками. Не отмечено существенного влияния карбоната лития на размеры ЩЖ и про­явление офтальмопатии.

Тиреостатическая терапия использует тио-намиды (производные имидазола: мерказолил, карбимазол, метимазол) и тиоурацила (пропилтиоурацил). Мерказолил назначают в суточной дозе 60 мг (при легкой форме – 30 мг), пропил-тиоурацил – в дозе 400-600 мг в сутки, деля на четыре приема. При нормализации уровня тиреоидных гормонов в крови дозу тиреостатиков снижают до 10-20 мг в сутки для мерказолила и 100-200 мг в сутки для пропилурацила. В после­дующем дозы уменьшают до 5-10 мг и 50-100 мг в сутки соответственно (поддерживающая доза) и продолжают лечение в течение 1-1,5 лет. Применение тиреоидных гормо­нов при гипертиреозе способствует снижению высвобож­дения антигенов из щито­вид­ной железы, умень­шению секреции ТТГ. Целесообразен прием не­больших доз тиреоидных гормонов (0,05-0,1 мг тироксина в день). Доза препарата подбирается с расчетом на поддержание эутиреоидного состоя­ния.

Р-блокаторы являются препаратами, сохра­няющими жизнь при тяжелом тирео­токсикозе, тиреотоксическом кризе. Установлено, что они уменьшают пери­ферическую конверсию тиро­ксина в трийодтиронин. После введения р-блока торов уже через час концентрация ТЗ в крови снижается, І-блокаторы не являются средством этиотропного лечения и используются как до­полнительная патогенетическая терапия.

При явлениях гипотиреоза назначают препа­раты гормонов щитовидной железы (L-тироксин). Назначение тиреоидных препаратов, осо­бенно у лиц пожилого возраста, имеющих ИБС, необходимо начинать с небольших доз (25 mkg), увеличивая дозу каждые 2,5-3 недели на 25 mkg под контролем клинической симптоматики и со­держания ТТГ в сыворотке крови, добиваясь нормализации его уровня. Контроль уровня ТТГ в сыворотке крови следует проводить не чаще чем через 1,5-2 месяца. Что касается применения препаратов тиреоидных гормонов при АИТ на фоне эутиреоидного состояния, то это спорный вопрос. Лечение АПС полностью основано на за­местительной терапии недостаточности пора­женных эндокринных желез. Ведение гипотире­оза, особенно при сочетании АИТ и хронической надпочечниковой недостаточности (I – ХНН) на высоких дозах L-тироксина, может спровоциро­вать декомпенсацию ХНН. На практике необхо­димо останавливаться на дозах, не достигающих полной заместительной терапии. Терапия недостаточности нескольких эндокринных желез тре­бует осторожного подбора всех препаратов.

В попытке повлиять на аутоиммунные процессы, особенно на гуморальный иммунитет в щитовидной железе, длительное время реко­мендовалось назначение глюкокортикоидов в достаточно высоких дозах. В настоящее время четко показана неэффективность использования кортикостероидов при АИТ. Глюкокортикоиды назначают только при сочетании АИТ с под-острым тиреоидитом, что нередко.

Современным направлением в терапии АИТ является применение препа­ратов с антиоксидантным действием, к числу которых можно отнести реамбе­рин. Реамберин обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, уменьшая продук­цию свободных радикалов и восстанавливая ак­тивность ферментов антиоксидантной защиты. После проведения лечения с помощью препара­тов L-тироксина в дозе 50 мг ежедневно в тече­ние 2 месяцев и реамберина 1,5%-ного – 400 мл раствора капельно в течение 15 дней у пациен­ток наблюдалось значительное улучшение кли­нических, электрофизиологических показателей. В частности, регрессировали головные боли, уменьшалась отечность периорби­тальных обла­стей глазниц и конечностей, улучшались память и внимание, наблюдались признаки реинерва ции.

Полученные данные позволяют рекомендо­вать проведение пациентам с ауто­иммунным ти­реоидитом, гипотиреозом комплексной гормо­нальной, анти­окси­дантной и метаболической терапии с помощью L-тироксина и инфузионно-го препарата реамберина.

В последнее время на фоне общего роста аутоиммунных заболеваний обра­щает на себя внимание частое сочетание эндокринных ауто­иммунных патологий, из которых наибольший интерес (в силу частоты проявления) пред­ставляет комбинация сахарного диабета I типа и аутоиммунного тиреоидита.

Развитие патологического аутоиммунного процесса при сочетании вышеука­занных заболе­ваний сопровождается медленно прогрессирую­щим взаимозависимым нарушением иммунного, эндокринного и метаболического компонентов гомео­стаза, неизбежно ведущим к хронизации, утяжелению патологий, развитию ослож­нений. Традиционная терапия, как правило, не способна полностью устранить данные нарушения, она лишь снижает интенсивность проявлений. Все это предопределяет поиск новых подходов к ле­чению сочетанных аутоиммунных патологий и подталкивает к необходимости разработки ком­бинированных методов лечения, воздействую­щих на основные звенья патогенеза данных забо­леваний, т.е. активно и избирательно влияющих на иммунную систему и восстанавливающих нормальное течение метаболических процессов.

Для решения данной задачи предложено ис­пользовать иммуномодулятор деринат в комп­лексном лечении вышеуказанной категории боль­ных. Деринат - иммуномодулятор, влияющий на клеточный и гуморальный иммунитет, стимули­рующий репаративные процессы и гемопоэз, об­ладает противовоспалительным и противоопу­холевым действием.

Иммуномодулирующее действие дерината заключалось в статистически достоверном уве­личении общего числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов. Воздействие на систему фагоцитоза проя­вилось в повышении исходно сниженного фа­гоцитарного числа и нормализации индекса активации. Рекомендуемые дозы: 75 mg (5 ml 1,5%-ного раствора) внутримышечно взрос­лым пациентам с интервалом 24-72 часа, всего 3-10 инъекций.

Иммуномодулятор деринат, используемый в комплексном лечении больных с сочетанием аутоиммунных заболеваний, не только активно и избирательно воздей­ствует на иммунную систе­му, но и восстанавливает нормальное течение мета­болических процессов, значительно повы­шая эффективность базисной терапии.

Однако необходимо отметить, что эффект иммуномодулирующей терапии недостаточно стойкий, в связи с чем возникает необходи­мость в повторных курсах иммунокоррекции (раз в 3 месяца).

Использование рекомбинированного І-лейкина. В ходе защитных реакций во многом осуще­ствляется посредством растворимых медиато­ров, действующих как местно, так и на систем­ном уровне. Данные биологически активные вещества впервые были описаны как посредники межклеточной кооперации лейкоцитов и полу­чили наименование "интерлейкины", а затем бо­лее широкое название – "цитокины". Обладая плейотропным характером биологической ак­тивности, ИЛ-1 регулирует все стороны воспа­лительной реакции и иммунного ответа. Задача современной иммунотерапии – использовать высокий потенциал ИЛ-1 для лече­ния заболева­ний человека, в первую очередь связанных с нарушениями иммунной и гемопоэтической систем.

Беталейкин выпускается в ампулах по 0,001 мг (1 терапевтическая доза). Курс лечения состоит из 5 инъекций препарата. Аналог бета-лейкина – лейкомакс выпускается в дозировках 0,15-0,4 мг, курс лечения состоит из 7 инъекций.

Лечение препаратом ИЛ-1 заключает в себе принцип иммунозаместительной терапии, когда в организм больного вводится естественный за­щитный медиатор, обеспечивающий активацию противоинфекционного иммунитета. ИЛ-1 явля­ется новым шагом на пути развития фармаколо­гии, восполняет дефицит эндогенных медиато­ров иммунитета, в первую очередь самого эндо­генного ИЛ-1, и оказывает прекрасное лечебное действие.

Йоддефицитное состояние у беременных и кормящих матерей наблю­дается в настоящее время (по данным Международного совещания по проблемам йода в продуктах питания), пище­вая суточная потребность составляет 200мкг (в виде йодида калия или поливитаминных препа­ратов, содержащих 150 мкг йода). Эффектив­ным является применение комбинации йода с ле-вотироксином.

При гипертрофической форме АИТ и выра­женном сдавлении органов средостения увели­ченной щитовидной железой рекомендуется опе­ративное лечение. Хирургическое лечение пока­зано также в тех случаях, когда ранее умеренное увеличение щитовидной железы начинает быст­ро прогрессировать в объеме (размерах).

Хирургические методы лечения АИТ

Показания к хирургическому лечению АИТ. Определены три группы показаний к операции: онкологические (связанные с риском возникно­вения и развития злокачественного процесса), хирургические (которые определяются патоген­ным влиянием гипертрофированной щитовид­ной железы на окружающие ткани) и показания, обусловленные декомпенсацией иммунопатоло­гического процесса.

Объем операций у больных АИТ определяет­ся показаниями к операции: онкологические – тиреоидектомия, хирургические – резекция щитовидной железы, а при декомпенсации – удаление максимально измененной ткани орга­на. Коррекция объема операций производится на основании результатов срочного исследова­ния микропрепарата и морфологии удаленной ткани щитовидной железы. Проведенными ис­следованиями установлено, что тиреоидектомия (предельно-субтотальная резекция щитовидной железы) при декомпенсации иммунопатологиче­ского процесса устраняет, резко уменьшает пато­генное влияние локальной лимфоидной ткани на общую иммунологическую реактивность орга­низма больного.

Перспективным направлением патогенети­ческой терапии заболеваний АИТ считается комплексная терапия, включающая препараты, моделирующие функциональную активность клеток иммунной системы. Для иммунокоррек­ции в лечении АИТ был применен препарат рос­сийского производства милайф фирмы "Дижа", иммуномодулятор и адаптоген растительного происхождения. Доза для взрослого пациента со­ставляла max 400 mg/сут, min 50 mg/сут. Имму-нокоррекцию также осуществляли препаратами иммунал и тималин, которые целесообразно со­четать с препаратом милайф при высокой кон­центрации аутоантител к структурам ЩЖ. Им­мунал применяют по 10 капель официального раствора один раз в день в течение 10 дней, затем десятидневный перерыв и повторный курс, коли­чество курсов зависит от степени агрессии процесса. Тимолин рекомендуется в дозе 10 мг внут­римышечно ежедневно № 10. В зависимости от уровня повышения аутоантител рекомендуется пять схем лечения.

• Схема 1. При повышении уровней аутоанти­тел в 2 раза достаточно монотерапии милайфом (рассасывание в полости рта) в дозе 200 мг два раза в день, после завтрака и ужина, в течение 4-5 недель.

• Схема 2. При повышении уровня аутоанти­тел в 2-4 раза дополнительно назначается имму-нал по 30 капель два раза в 30-50 мл воды (расса­сывать в полости рта) в течение 4-5 недель.

• Схема 3. При повышении уровней аутоанти­тел в 4-6 раз дополнительно к схеме 2 осущест­вляется ежемесячное чередование вышеуказанных препаратов по 2 курса каждого. Всего 4 ме­сяца.

• Схема 4. При повышении уровней ауто­антител в 6-8 раз дополнительно по схеме 3 на­значают препараты вилочковой железы, напри­мер, тималин по 10 мг ежедневно внутримышеч­но № 10.

• Схема 5. При повышении уровней аутоанти­тел в 8 и более раз проводятся три курса инъек­ций тималина с интервалом 20 дней одновремен­но с проведением схемы 3.

Данные схемы лечения сочетаются с коррек­цией функционального состояния ЩЖ L-тироксином в дозе 1,2-1,5 мкг с постепенным увели­чением дозы от 12,5 мкг в сутки и использовани­ем вегетотропных и седативных препаратов.

Литература

1. Балаболкин М.И. Эндокринология. - М.: Универсум паблишинг, 1996. - 581 с.

2. Гринева Е.Н., Малахова Т.В., Говюшкин Е.В. IIЖурн. Проблемы эндокринологии. - 2005. - № 1(51). - С. 11-14.

3. Данилова А.И. Болезни щитовидной железы и ассоциированная с ними патология. - Минск, 2005. - 235 с.

4. Данилова А.И. Аутоиммунный тиреоидит: схемы лечения и иммуно­реабилитация: Метод, рекомендации. - Минск, 1997.-58с.

5. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Герасимов Г.А. и др. //Журн. Проблемы эндокринологии. -2003. - № 6(49). - С. 50-60.

6. Калинин А.П., Котов СВ. Неврологические расстройства при эндокрин­ных заболеваниях. - М.: Медицина, 2001. - 281с.

7. Карлович К.В., Мохорт Т.В., Воронцова Т.В. IIЖурн. Проблемы эндокри­нологии. - 2005. - № 1(51). - С. 19-25.

8. Кондрор В.И. Журн. Проблемы эндокринологии. - 1999. - № 1(45). - С. 3-7.

9. Мельниченко Г.А., Лесникова СВ. IIЖурн. Проблемы эндокринологии. - 2004. - № 4(50). - С. 47-53.

10. Мишунина Т.М. Журн. Проблемы эндокринологии. - 2004. - № 2(50). - С. 15-23.

11. Муковецкий А.В. Журн. Проблемы эндокринологии. - 2004. - № 4(50). - С. 10-15.

12. Пинский С.Б. Редкие опухоли и заболевания щитовидной железы. - М.: Медицина, 1999. - 185 с.

13. Старкова Н.Т. Руководство по клинической эндокринологии. - С.-Петербург, 1996. - 463 с.

14. Свириденко Н.Ю. Журн. Проблемы эндокринологии. - 2005. - № 1(51). - С. 40-42.

15. Фадеев В.В. Журн. Проблемы эндокринологии. - 2004. - № 2(50). - С. 47-53.

16. Фадеев В.В., Шевченко И.В., Мельниченко Г.А. II Журн. Проблемы эндокринологии. - 1999. - № 1 (45). - С. 47-54.