Джерело: Медичні перспективи, 2012 – №4

Хіміотерапія в сучасній онкології наряду з хірургічним втручанням та променевою дією є одним з найважливіших компонентів лікування злоякісних пухлин [1]. Проведення хіміотерапії у разі онкологічних і онкогематологічних захворювань у частини пацієнтів супроводжується низкою ускладнень, які можуть розвинутися як під час лікування, так і в перервах між курсами або після їх завершення [2, 3]. Найчастішими ускладненнями медикаментозного лікування раку є нудота та блювання [1], синдром лізису пухлин, тромбо­емболічні ускладнення [2], нейтропенія, фебрильна нейтропенія, інфекційні ускладнення, кардіотоксичність, пульмотоксичність, нефротоксичність, гепатотоксичність, алопеція, вплив на статеву систему [3], нейротоксичность [4, 5] та ін. Нині не існує стандартів лікування ускладнень хіміотерапії [5]. Тому питання адекватної та ефективної терапії супроводу є надзвичайно важливим.

На фармацевтичному ринку України добре відомий препарат «Реамберин» – розчин сполуки янтарної кислоти N-(1дезокси-Dглюцитол-1ил)-N-метиламонію сукцинат натрію для внутрішньовенної інфузії. Препарат має протигіпоксичні, дезінтоксикаційні, антиоксидантні, кардіо-, гепато-, нефро­протекторні властивості за рахунок впливу на обмінні процеси в організмі. Реамберин інгібує реакції перекисного окислення ліпідів в умовах гіпоксії та ішемії тканин, стимулює ферментний антиоксидантний захист. Тим самим препарат стабілізує клітинні мембрани життєво важливих органів - нирок, печінки, головного мозку та серцевого м’язу. N-(1дезокси-Dглюцитол-1ил)-N-метиламонію сукцинат натрію значно збільшує компенсаторні можливості гліколізу аеробним шляхом за рахунок його активації, чинить м’яку діуретичну дію. Препарат впливає на цикл Кребса в мітохондріальних структурах клітин за рахунок інгібування окисних реакцій та збільшенню енергетичного потенціалу завдяки накопиченню креатинфосфату і аденозинтрифосфату. Реамберин не акумулюється в організмі після введення, оскільки витрачається в процесі обміну речовин. У випадку ураження гепатоцитів стимулює регенераторні можливості клітин печінки. Після виникнення ділянки ішемії в серцевому м’язі N-метиламонію сукцинат натрію активує репаративні процеси [6]. В основі лікувально профілактичної дії янтарної кислоти та її сполук лежить також модифікуючий вплив на процеси тканинного метаболізму – клітинне дихання, іонний транспорт, синтез білків. При цьому амплітуда та направленість модифі­кацій залежить від початкового функціонального стану тканин, а її кінцевий результат виражається в оптимізації параметрів їх функціювання. Такі власти­вості дозволяють віднести янтарну кислоту до лікувально-профілактичних препаратів нового покоління – так званих «розумних ліків» [7]. Завдяки таким властивостям реамберин добре зарекомендував себе в практиці лікування критичних станів [7, 8]. Застосування препарату обумовлюється його впливом на основні ланцюги патогенезу критичних станів, які, не зважаючи на поліетіологічність їх виникнення (крововтрата, асфіксія, шок, ендотоксикоз, та ін.) мають єдину патофізіологічну основу, що складається з трьох основних процесів – гіпоксії, інтоксикації, імуносупресії. Головну роль відіграють гіпоксія та інтоксикація, які самі по собі можуть привести до критичних та термінальних станів, що супроводжуються порушенням метаболізму та енергообміну в клітинах організму [7].

Хіміотерапія злоякісних пухлин є не що інше, як медикаментозно індукований критичний стан організму, оскільки усі хіміопрепарати є отрутою, що застосовується з метою отримання циторедуктивного, цитостатичного чи цитоелімінативного ефекту. Максимальна пошкоджуючи дія хіміопрепаратів направлена на пухлинні клітини. На жаль, не існує хіміопрепаратів, які б не мали хоча б мінімального негативного впливу на нормальні клітини. Більшість хіміопрепаратів, діючи циклоспецифічно, максимально шкідливу дію чинять на клітини, що швидко діляться. У цю категорію, крім пухлинних, потрапляють нормальні клітини-попередники гемопоезу, епітелій кишечника і волосяних фолікулів, а також клітини деяких інших тканин з високою регенеративною активністю. Як наслідок, серед найпоширеніших побічних ефектів застосування цитостатиків є мієлотоксичність, мукозити, алопеція, а також нудота та блю­вання [1]. Мієлотоксичність здебільшого коригується призначенням грануло­цитарних колонієстимулюючих факторів (філграстим, пегфілграстим), еритро­поетинів (епоетин альфа, дарбепоетин альфа). Нудота та блювання коригуються антагоністами 5-НТ₃-рецепторів серотоніну (ондансетрон, палоносетрон) [1], антагоністами NK₁ рецепторів (еменд) [9]. Алопеція не потребує яких ось медикаментозних втручань та зазвичай повністю проходить після лікування.

Більш підступними є такі побічні дії цитостатиків, як кардіотоксичність, гепатотоксичність, нейротоксичність, нефротоксичність.

Кардіотоксичний вплив здебільшого мають препарати антрациклінового ряду. Кардіотоксичний ефект антрациклінових антибіотиків проявляється розвитком кардіоміопатії. Так, субклінічні форми порушення систолічної функції лівого шлуночка, за даними електрокардіографії, виявляють у 14% хворих через 4-6 років по закінченню хіміотерапії доксорубіцином, в 24% випадків – через 7-9 років та у 38% – на протязі 10 років. Клінічні ознаки застійної серцевої недостатності появляються у 8% хворих через 7-9 років і у 15% – через 10 років [10]. Саме тому в інструкції до доксорубіцину зазначено, що сумарна доза препарату не повинна перевищувати 550 мг/м². За такої кумулятивної дози застійна серцева недостатність розвивається менш ніж у 7% хворих, проте «критична доза» доксорубіцину, що може визвати застійну серцеву недостатність, може бути набагато нижчою загальноприйнятої 550 мг/м², а якраз 300 мг/м² [11].

В клінічній практиці при використанні антрациклінів ризик кардіотоксич­ності далеко не завжди проявляється та осмислюється в період лікування, виявля­ється непорівнянним з ефективністю лікування. Намагання зниження разової та кумулятивної доз приводять до зниження частоти об’єктивної від­повіді на лікування. Зменшення разової дози препарату за рахунок розділення курсової дози, що зазвичай вводиться за один раз, на три введення призводить до зменшення частоти гострої серцевої токсичності, та ніяк не впливає на хронічну чи пізню. Більш тривалі інфузії (на протязі доби чи довше) призводять до розвитку інших видів токсичності, як, наприклад, мукозитів, що є неприпустимим [11].

Механізми протипухлинної дії антрациклінів полягають, перед усім, в пригніченні синтезу ДНК, формуванні її розривів, утворенні вільних радикалів кисню, інгібуючому впливі на ключовий фермент репарації ДНК – топоізо­меразу ІІ та індукцію апоптозу. З перерахованих механізмів найменше значення для цитостатичної дії на пухлину і, навпаки, найбільше для розвитку кардіо­токсич­ної, має утворення вільних радикалів кисню. Відмінність в механізмах протипухлинної і кардіотоксичної дії антрациклінів слугують передумовою засто­сування патогенетичних діючих протекторів кардіотоксичної дії цих препа­ратів без втрати протипухлинного ефекту [11]. Якраз профілактиці та лікуванню кардіотоксичного впливу реамберину при проведенні хіміотерапії присвячено більше досліджень, ніж іншим ускладненням хіміотерапії [11, 15, 16].

Сучасним кардіопротектором, розробленим для профілактики кардіо­токсичної дії антрациклінів є Дексразоксан (Кардіоксан) – комплексоутворююча сполука, що є аналогом етилендіамін тетраоцтової кислоти. В міокарді препарат піддається гідролізу, в результаті чого утворюється сполука, яка сприяє зни­женню кількості заліза та перешкоджає утворенню радикалів кисню. Ця сполука утворює комплекси «доксорубіцин-залізо», які захищають структурні компо­ненти кардіоміоцитів. Кардіоксан не впливає на протипухлинну активність антрациклінового препарату. Селективність дії Кардіоксану пояснюється відмінністю в механізмах внутріклітинного метаболізму активної речовини препарату в пухлинній тканині та в міокарді [12]. Висока вартість Кардіоксану суттєво обмежує його застосування.

Можливість застосування реамберину у якості кардіопротектора вивча ­лася російськими авторами [11, 13, 14, 15]. Кардіопротекторний ефект реамбе­рину досліджений на 103 хворих віком 18-55 років, з гістологічно верифі­кованим місцево розповсюдженим раком молочної залози (T3-4N1-3M0), що дали письмову згоду на участь у дослідженні. Авторами до початку лікування окрім стандартного для раку молочної залози обстеження проводилося вивчення стану серцево-судинної системи: ЕКГ, ЕхоКГ, холтерівський моніторинг. В дослідження були включені хворі, у яких не було виявлено достовірно значимої серцево-судинної патології. Одна група хворих (51 хвора) отримала по 4 курси хіміотерапії за схемою CAF. Інша група (52 хворих) отримувала чередування схем CAF та AVCMF, всього 4 курси. В кожній групі хворі були розділені на 2 підгрупи, в одній з яких застосовували Реамберин по 400мл внутрішньовенно крапельно на протязі 5 днів після хіміотерапії, в іншій – реамберин не застосовували.

У хворих, що застосовували ремберін, кардіальних скарг не було. За даними ЕКГ ознак перевантаження лівого шлуночка не зареєстровано. На ЕхоКГ у 3 хворих групи CAF (26 хворих в групі) та у 4 групи чередування схем CAF та AVCMF (26 хворих в групі) зареєстроване зниження фракції викиду лівого шлуночка. Суправентрикулярна екстрасистолія за даними холтерівського моніторингу зареєстрована 7 хворих групи CAF та у 10 хворих групи череду­вання схем CAF та AVCMF. Зниження вольтажу шлуночкового комплексу в групі CAF зареєстровано у 3 хворих, в групі чередування схем CAF та AVCMF – у 6.

У хворих, що не застосовували реамберин клінічні прояви серцевих проблем зареєстровані уже після першого курсу лікування. Так в групі CAF (25 хворих) у 7 хворих відмічали прискорення серцебиття, епізоди підйому артеріального тиску, біль за грудиною і т.і., в групі чередування схем CAF та AVCMF (26 хворих в групі) 10 хворих після першого курсу мали біль у серці після незначних фізичних навантажень. За даними ЕКГ у 3 хворих групи CAF після 3-го курсу мали місце ознаки перевантаження лівого шлуночка. Серед хворих групи чередування схем CAF та AVCMF після 3-го курсу хіміотерапії перевантаження лівого шлуночка виявлене у 5. Зниження фракції викиду за даними ЕхоКГ в групі CAF після 4-го курсу мало місце у 5 хворих, в групі чередування схем CAF та AVCMF – у 6. Холтерівський моніторинг у 11 хворих групи CAF показав суправентрикулярні екстрасистоли та у 10 хворих – метаболічні зміни в кінцевій частині шлуночкового комплексу у виді зниження вольтажу і інверсії зубця Т. В групі інтермітуючого введення хіміопрепаратів у 15 хворих мали місце суправентрикулярні екстрасистоли та 7 хворих – метаболічні зміни, ідентичні групі CAF.

Таким чином, застосування реамберину дозволило в значній мірі знизити Кардіотоксичний вплив антрациклінів при фоні хіміотерапії у хворих на місцево розповсюджений рак молочної залози

З появою нових високоефективних протипухлинних препаратів, настанням ери високодозової хіміотерапії порушення функції печінки провід­ними серед токсичних ефектів хіміотерапії. Найбільш серйозним порушенням функції печінки є пригнічення детоксикуючої функції печінки, коли збіль­шується період напіврозпаду цитостатиків та їх активних метаболітів в крові, що приводить до пролонгованої підтримки в організмі високих концентрацій препаратів. Основну роль в перетворенні лікарських засобів грають моно оксидази, які одночасно забезпечують детоксикуючу функцію. Зниження ефективності вказаної ферментної системи, що наступає при пошкодженні клітин печінки внаслідок низької селективності дії протипухлинних засобів, призводить до збільшення токсичності цих препаратів[17].

Деякі препарати (наприклад метотрексат) посилюють наявні порушення функціонального стану печінки, спричинюють розвиток холестазу, при цьому не впливають на білково- та ліпідосинтезуючу функцію печінки, а також не приводить до статистично значимих збільшень в крові показників ендотокси­козу [18]. Слід, проте, зазначити, що ця робота стосується хіміотерапії псоріазу, при якій доза цитостатику значно менше, ніж при лікуванні пухлин. Та якраз застосування більш високих доз хіміопрепаратів тим більше сприяє підсиленню проявів існуючих патологічних змін печінки при лікуванні раку.

Важливе місце в розвитку цитостатичного ураження печінки мають активація процесів перекисного окислення ліпідів, зниження антиоксидантного захисту та підвищення ліпосомальних ферментів. Тому застосування гепато­протекторних засобів з антирадикальною активністю для корекції цитостатичної гепатотоксичності є очевидною [17, 19]. До таких препаратів відносяться похідні янтарної кислоти, в т.ч. реамберин.

Реамберин досить активно застосовується в клінічній практиці для ліку­вання токсичних уражень печінки різного ґенезу [8, 19, 20]. Мембрано­стабілізуючий ефект сукцинатвмісних препаратів супроводжується зниженням рівня гідроперекисів ліпідів, метаболічний ефект проявляється в зменшенні ендогенної інтоксикації та інтенсивності ліпоперокисидації, зниженню цитолізу [19]. Оскільки біохімічними маркерами цитолізу є печінкові трансамінази (АлАТ, АсАТ), тому їх моніторинг в процесі хіміотерапії є обов’язковим. Індикаторами холестазу є рівень білірубіну та лужної фосфатази. Сукцинат­вмісні препарати знижують рівень трансаміназ, білірубіну, лужної фосфатази, що вказує на їх детоксикуючу функцію. Рівень глутатіонтрансферази при цьому може збільшуватися, що вказує на збільшення активності антиоксидантного захисту [19].

Гепатопротекторна ефективність реамберину більш вивчена у хворих на туберкульоз, які отримують специфічну хіміотерапію [20,21]. Та спільність патогенезу ушкодження печінки при хіміотерапії туберкульозу та хіміотерапії раку дозволяє рекомендувати застосування похідних янтарної кислоти в тому числі для профілактики та лікування гепатологічних ускладнень медикаментоз­ного лікування пухлин.

Периферійна нейропатія є одним з актуальних питань хіміотерапії пухлин. Моторна та сенсорна нейропатія притаманна для таксанів, алкалоїдів барвінку, кселоди та інших протипухлинних засобів. Широке поширення високодозової хіміотерапії та нейротоксичних комбінацій препаратів іноді призводять до центральної нейротоксичності: порушення свідомості, коми, мозочкової дисфункції, ототоксичності [22]. Доцільність застосування реамберину у хворих з клінічними проявами нейротоксичності вивчена при цукровому діабеті [23,24], в токсикології [25, 26]. Основний ефект реамберину оснований на зниженні проявів гіпоксії тканин, що проявляється збільшеним споживання кисню, коефіцієнта використання і утилізації кисню та артеріовенозної різниці по кисню. В свою чергу це приводить до більш швидкого оновлення антиокси­дантного захисту і зниженню активності перекисного окислення ліпідів. Реалі­зація такого механізму дії є надзвичайно актуальною також при хіміотерапії злоякісних пухлин [26, 27].

Нефротоксична дія цитостатиків проявляється перш за все у зниженні кліренсу креатиніну, що в свою чергу збільшує тривалість циркуляції в крові агентів, що екскретуються нирками або метаболізуються в них. Це, в свою чергу, підвищує час дії препаратів на органи і тканини і, як наслідок, сприяє посиленню усіх видів токсичності цитостатиків [28]. Найбільш виражений негативний вплив на нирки має цисплатин, дещо менший – іфосфамід, циклофосфамід, ще менший – гемцитабін, мітоміцин С, похідні метил­тіо­сечовини. У кожного препарату свій механізм пошкоджуючої дії, проте ігнорування нефротоксичної дії може коштувати хворому життя або внаслідок неможливості подальшого лікування, або внаслідок смертельно небезпечного ступеня ускладнення. Для цисплатина основним методом профілактики нефротоксичних ускладнень є достатня гіпергідратація, тобто інфузія 1,5 – 2 літрів 0,9% розчину натрію хлориду на протязі 4 – 8 годин перед введенням препарату, достатня гідратація в процесі інфузії цитостатика (введення разової дози препарату в 0,5 – 1,0 літрі фізіологічного розчину) та постгідратація (інфузія 10% 200 мл або 20% 100мл манітолу) після інфузії цисплатину. Менш бажаним є стимуляція діурезу фуросемідом, оскільки останній може посилювати токсичність цисплатину. Необхідність великого водного навантаження в деяких випадках може стати на заваді застосування цисплатину, особливо у хворих з супутньою серцевою патологією. Для попередження пошкоджуючої дії іфосфаміду застосовується адекватна гідратація і 2-меркаптоетансульфонат натрію – уромітексан. Для профілактики побічної нефротоксичної дії циклофосфаміду необхідна оральна прегідратація – 2 – 3 л води на добу. Високі дози циклофосфаміду потребують інтенсивної внутрішньовенної гідратації, призначення уромітексану. Застосування гемзару (незалежно від дози) та мітоміцину С (при перевищенні кумулятивної дози більше 50 мг/м²) у хворих з порушенням функції нирок може ускладнитися розвитком гемолітико-уремічного синдрому. Похідні метилтіосечовини (при застосуванні доз більше 1500 мг/м²) можуть спричинити інтерстиціальний нефрит, тубулярну атрофію, утворення мікроаневризм, що проявляються гіпокалійемією, проксимальним тубулярним ацидозом. Якихось стандартних рекомендацій щодо профілактики та лікування нефротоксиних ефектів гемцитабіну, мітоміцину С та похідних метилтіосечовини немає [28].

Реамберин знижує інтенсивність ацидозу, проявляє діуретичну дію, покращує транспорт кисню, що приводить до зменшення проявів гіпоксії та зрушення кривої дисоціації оксигемоглобіну вліво та підвищення споживання кисню практично у всіх тканинах, підвищує пул натуральних антиоксидантів та гальмує процеси пероксидації власних ліпідів.

Механізм дії реамберину дає можливість профілактики та лікування легеневої токсичності (метотрексат, антрациклінові антибіотики), гастроінтесті­нальних ускладнень (більшість хіміопрепаратів) і т.і.

Таким чином, приведений огляд літератури окреслює можливості застосування похідних янтарної кислоти, передусім реамберину, у профілактиці та лікуванні ускладнень хіміотерапії злоякісних пухлин та інших захворювань, для лікування яких застосовуються хіміопрепарати.

Список літератури

1. Птушкин В.В. Профилактика осложнений химиотерапии
2. Ускладнення хіміотерапії у разі онкологічних і онкогематологічних захворювань/ І.А. Крячок, І.Б. Титоренко, О.М. Алексик [та ін.]//Здоров’я України. – 2009. - №1/1. - С. 34.
3. Ускладнення хіміотерапії у разі онкологічних і онкогематологічних захворювань/ І.А. Крячок, І.Б. Титоренко, О.М. Алексик [та ін.]//Здоров’я України. – 2009. - №1/2. - С. 29.
4. Шахнович Е.Б., Челнокова Е.В. Нейротоксичность при противоопухолевой химиотерапии//Мед. вестник. – 2011. - №30(571),
5. Фактори прогнозу гастроінтестинальної токсичності хіміотерапії у хворих на рак грудної залози/ Л.А. Сивак, Н.М. Майданевич, Г.О Губарєва [та ін.]//Клин. онкология. – 2012. - №6(2). - С.1 – 3.
6. Оболенский С.В. Реамберин - новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний.
7. Яковлев А.Ю. Реамберин в практике инфузионной терапии критических состояний: практ. рекомендации/ А.Ю. Яковлев. - С-Пб., 2009. - 32 с.
8. Tht use of aprepitant for the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting. Wolfson Unit Claremont Place Newcastle upon Tyne NE2 4HH. – 2009. - 27p
9. Fisher B. Doxorubicin – containing regimens for the stage 2 breast cancer/ В. Fisher, С. Redmond // J.Clin. Oncology. – 1989. - №7. -Р.572.
10. Влияние препарата реамберин на кардиотоксическое действие антрациклинов в лечении местно-распространённого рака молочной железы/ Е.А. Резникова, В.К. Косенок, Г.И. Нечаева [и др.]//
11. Резникова Е.А., Влияние антрациклинсодержащих схем на сердечно-сосудистую систему при лечении местнораспространённого рака молочной железы: автореф. дис. на соискание учён. степени канд. мед наук/ Е.А. Резникова. - Омск, 2005. – 19с.
12. Оценка кардиотоксических эффектов химиотерапии рака молочной железы и возможности их коррекции/ В.Н. Меркулов, В.К. Косенок, Г.И. Нечаева [и др.]// Эксперим. и клинич. Фармакология. – 2010. - №7. - С.36 – 39.
13. Нечаєва Г.И., Рєзникова Е.А., Друк И.В. Оценка клинической эффективности применения реамберина при проведении полихимиотерапии местнораспространённого рака молочной железы. //
14. Применение реамберина для снижения опухолевой интоксикации при циторедуктивной полихимиотерапии рака яичников III – IV стадии/ В.Г. Черенков, А.Б. Петров, А.А. Шпенкова [и др.]// Вопр. Онкологии. - 2012. - №1. – С. 110-114.
15. Ермолаева Л.А. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов растительного происхождения паклитаксела и этопозида и ее фармакологическая коррекция: автореф. дис. на соискание учён. степени канд. мед наук/Л.А. Ермолаева. – Томск, 2008. - 20с.
16. Угрюмова Е.В. Оптимизация терапии больных псориазом при многократном применении метотрексата. Автореф. дис. на соискание учён. степени канд. мед наук/ Е.В.Угрюмова . – М., 2010. - 27с.
17. Эффективность сукцинат содержащих препаратов при хронических диффузных поражениях печени (экспериментальные исследования) Л.Н. Александрова, Д.С. Суханов, А.Ю. Петров [и др.]/
18. Суханов Д.С. Эффекты гепатопротектора при поражении печени у больных туберкулёзом органов дыхания/ Д.С. Суханов, М.Г.Романцов //Успехи соврем. естествознания. – 2008. – № 10. – С. 40-50
19. Баласанянц Г.С. Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения/ Г.С. Баласанянц, Д.С. Суханов, Д.Л. Айзиков.- СПб., 2011, - 88с.
20. Противоопухолевая химиотерапия: Руководство/ под ред. Роланда Т. Скила; [пер. с англ. В.С. Покровского]; под ред. С.В. Орлова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 1032с.
21. Фармакоэкономический анализ применения реамберина в комплексном лечении диа­бе­тической макроангинопатии нижних конечностей и синдрома диабетической стопы/ В.П. Сухоруков, Н.К. Мазина, С.В. Иванов, А.А. Соболев // Вестник Санкт-Петербургской мед. академии им И. И. Мечникова. – 2005. - № 1. - С. 193–194.
22. Волчегорский И.А., Москвичева М.Г., Чащина Е.Н. Влияние антиоксидантов на проявления сенсомоторной полиневропатии и аффективные нарушения при сахарном диабете/ Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова/
23. Коррекция гипоксии тканей реамберином в лечении тяжелых форм острых отравлений нейротропными ядами/ Г. А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов, А.Н. Лодягин [и др.]// Клинич. Медицина. – 2010. -№5. - С. 1-4
24. Коррекция гипоксии ее последствий у больных с острой церебральной недостаточностью вследствие острых отравлений /В.В. Шилов, Б.В. Бытоцыренов, М.В. Александров [и др.] //Терапевт. архив. – 2011. - №10,
25. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина (очерк): пособие для врачей/ В.В. Афанасьев. - СПб., 2005. - 44 с.
26. Онкология: руководство для врачей. В 2 т. Т.1. Общая онкология/ под ред. Б.Е. Шахова, А.В. Алясовой, И.Г. Терентьева. – Н. Новгород: Изд-во Нижегород. гос. мед. академии, 2010. – 480 с.

| Версия для печати |
| Документ в формате PDF |