ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТА РЕАМБЕРИН
НА КАРДИОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТРАЦИКЛИНОВ В ЛЕЧЕНИИ
МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА
МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Антрациклины и, в особенности, доксорубицин, являются едва ли не самыми востребо­ванными цитостатиками, используемыми в хи­миотерапии местно-распространенного (ТЗ-4N1-3M0) рака молочной железы, несмотря на кардиотоксический эффект, впервые выявлен­ный у рубомицина еще в клинической практике в конце 60-х годов [1, 2, 3, 4]. Известно, что уве­личение кумулятивной дозы антрациклинов ве­дет к повышению кардиотоксического эффекта. В то же время, больные с местно-распространенным раком молочной железы вынуждены полу­чать до 8-10 курсов полихимиотерапии с при­менением антрациклинов.

В сравнении с остальной популяцией лю­дей, с выживаемостью более 5 лет после лече­ния злокачественных опухолей с применением антрациклинов, риск смертности, связанной с сердечной патологией возрастает в 10 раз [6]. Так, при кумулятивной дозе антрациклинов менее 400 мг/м² застойная сердечная недоста­точность регистрируется у 3% больных, менее 550 мг/м² - в 7% и более 700 мг/м²-в 18% слу­чаев [5]. Причем, общая «критическая доза» доксорубицина, способная вызвать застойную сердечную недостаточность, может быть гораз­до ниже общепринятой 550 мг/м, а именно - менее 300 мг/м.

Кардиотоксический эффект антрацикли­нов проявляется развитием кардиоми­опатии. Субклинические формы нарушения систоли­ческой функции левого желудочка, по данным эхокардиографии, выявляются у 14% пациентов спустя 4-6 лет после окончания химиотера­пии антрациклинами, в 24% случаев — через 7-9 лет и у 38% — в течение 10 лет. Клиничес­кие признаки застойной сердечной недостаточ­ности появляются у 8% больных через 7-9 лет и у 15% - спустя 10 лет [6].

Выделяют 3 формы кардиотоксичности, вызванной антрациклинами. Острая форма - проявляется нарушениями ритма, клинически­ми проявлениями перикар­дита, миокардита или острой левожелудочковой недостаточнос­тью в период лечения или в течение месяца пос­ле окончания терапии. Встречается сравнитель­но редко. Клинические проявления хроничес­кой формы аналогичны острой форме, возника­ют в течение года, встречаются чаще. Поздние формы антрациклиновой кардиотоксичности соответствуют проявлением острой и хроничес­ких форм с наличием или отсутствием эхокардиографических признаков левожелудочковой дисфункции; регистрируется спустя годы после окончания химиотерапии.

Так или иначе, любая из форм кардиоток­сичности, вызываемая антрациклинами (пре­жде всего, доксорубицином), представляет се­рьезную клиническую проблему.

К факторам риска, повышающим вероят­ность возникновения кардиотоксического дейс­твия антрациклинов относят: женский пол, воз­раст более 65 лет, наличие в анамнезе заболева­ний сердечно-сосудистой системы (гипертони­ческой болезни, атеросклероза и др.), нарушение коронарного и периферического кровообращения, превышение разовой дозы доксорубицина 50 мг/м и общей — 550 мг/м , назначение сов­местно с другими цитостатиками [7].

Изучены различные пути предупреждения кардиотоксического действия антрациклинов, включая ограничение сферы их применения в химиотерапии злокачественных опухолей, что немедленно сказалось на общей эффективности этого метода и оказалось неприемлемым. В кли­нической практике при использовании антра­циклинов риск кардиотоксичности далеко не всегда проявляется и осознается в период лече­ния, оказывается несопоставимым с эффектив­ностью лечения. Попытки снижения разовой и, в особенности, кумулятивной дозы антрацик­линов, от которой явно зависит частота кардио­токсичности, приводят к снижению частоты объективного ответа на лечение. Интенсив­ность химиотерапии (дозы препаратов, получа­емые в пересчете на одну неделю), являющаяся важнейшим фактором лечебного эффекта, при­вела к идее снижения концентрации антрацик­линов в крови в единицу времени за счет про­лонгированного введения. Действительно, раз­деление дозы, планируемой на весь 3-х неде­льный цикл, на 3 введения, уменьшает частоту острой, но не хронической или поздней кардио­токсичности. Более длительные инфузии (в те­чение суток и более) препаратов привели к более резкому возрастанию других видов токсичнос­ти и, в частности, мукозитов, что оказалось не­приемлемым.

Современным кардиопротектором является препарат Кардиоксан. Его механизм действия связан с удалением железа из комплекса Fe-доксорубицин с помощью соединений, обладаю­щих свойствами хелатов (связывающихся с ме­таллами и способствующими их удалению из организма), что, как было выяснено, ведет к об­рыву цепи реакций, приводящих к образова­нию свободных радикалов и, соответственно, предупреждению их повреждающего действия на миокард. К сожалению, применение Кардиксана для рутинного использования ограничено его стоимостью.

Механизмы противоопухолевого действия антрациклинов заключаются, прежде всего, в подавлении синтеза ДНК, формировании ее разрывов, образовании свободных радикалов кислорода, ингибирующего влияния на ключе­вой фермент репарации ДНК – топоизомеразу II с индукцией программы клеточной гибели -апоптоза. Из перечисленных механизмов на­именьшее значение для цитостати­ческого дейс­твия на опухоль и, наоборот, наибольшее для кардиотоксического, имеет образование свобод­ных радикалов кислорода. Различия в механиз­мах противоопухолевого и кардиотоксического действия антрациклинов создают принципи­альные предпосылки для применения патогенетических действующих протекторов кардио­токсического действия этих препаратов без ущерба для противоопухолевого эффекта.

В целях снижения кардиотоксического действия антрациклинов в качестве «ловушки» свободных радикалов кислорода был применен 1,5% раствор для инфузий «Реамберин» (НТФФ «Полисан», г. Санкт-Петербург, номер регистрации № 001048/01-2002, область дейс­твия сертификата: территория Российской Фе­дерации). «Реамберин» представляет собой 1,5% полиионный раствор натрия - сукцината для инфузии с добавлением солей калия, на­трия, магния, N-метиламмония. Основной фар­макологический эффект препарата обусловлен способностью усиливать компенсаторную акти­вацию аэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, дыхательной цепи в цепи митохондрий клеток. С увеличением внутриклеточного фон­да макро­эргических соединений (АТФ и КФ) и стабилизацией клеток (кардиомиоцитов, гепатоцитов и других клеток организма). Примене­ние физиологических доз натрий-сукцината вызывает следующие эффекты: прямое дейс­твие на клеточный метаболизм, на транспорт свободного кислорода в ткани, нормализует аэ­робную фазу тканевого дыхания. «Реамберин» обладает антигипоксическим и антиоксидант-ным действием, оказывая положительный эф­фект на аэробные процессы в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанав­ливая энергетический потенциал клеток. Пре­парат способствует утилизации жирных кислот и глюкозы клетками, нормализует кислотно-основной баланс [8].

Превращение янтарной кислоты в организ­ме связано с продукцией энергии, необходимой для жизнедеятельности. При возрастании на­грузки на любую систему организма поддержа­ние ее работы обеспечивается преимущественно за счет окисления янтарной кислоты. Мощ­ность системы энергопродукции, использую­щей янтарную кислоту, в сотни раз превосходит все другие системы энегообразования организ­ма.

При применении физиологических доз ян­тарной кислоты выявлены 2 ведущие группы эффектов:

1. Влияние янтарной кислоты на транс­порт свободного кислорода в ткани;

2. Прямое действие янтарной кислоты на клеточный метаболизм.

Антиоксидантное действие «Реамберин» обусловило увеличение потребления кислорода при его применении за счет окисления добав­ленных субстратов до конечных продуктов — уг­лекислоты, воды и тепла. Иными словами, окисление янтарной кислоты является необхо­димым условием каталитического действия других карболовых кислот для усвоения тка­нью кислорода (цикл три- и дикарбоновых кис­лот).

В проводимом нами исследовании у 200 больных местно-распространенным (ТЗ-4N1-3M0) раком молочной железы до начала химиотерапии данных о наличии сердечно-со­судистой патологии, исходя из жалоб, данных анамнеза, пальпации, перкуссии, аускультации, ЭКГ, ЭХоКГ, холтеровского мониторирования не было.

После проведения 4 курсов полихимиоте­рапии (ПХТ) по схеме CAF (циклофосфан 100 мг/м² 1-14 день в/м, адриамицин 30 мг/м² в 1 и 8 день в/в, фторурацил 500 мг/м в 1 и 8 день в/в) у больных местно-распространен­ным раком молочной железы без «Реамберина» (100 больных) уже после первого курса ПХТ 54 пациента (54,0%) отмечали учащенное серд­цебиение, эпизоды подъема АД, боли за груди­ной и др. По данным ЭКГ после 3-го курса ПХТ по схеме CAF у 26 пациентов (26,0%) были вы­явлены признаки перегрузки левого желудоч­ка. По данным ЭХоКГ после 4 курса у 36 пациентов (36,0%) определялось снижение фракции выброса левого желудочка (Рис. 1).

Рис. 1. Сравнительная характеристика кардиальных изменений
при проведении химиотерапии с использованием препарата Реамберин и без него

По данным холтеровского мониторирования у 82 пациентов (82,0%) после 4 курса ПХТ была выявлена суправентрикулярная экстрасистолия, у 64 пациентов (64,0%) - метаболи­ческие изменения в конечной части желудочко­вого комплекса в виде снижения вольтажа и ин­версии зубца Т.

Пациенты, получающие химиотерапию по схеме CAF с «Реамберином» (100 больных), не имели кардиальных жалоб. По ЭКГ признаков перегрузки левого желудочка не было. На ЭХоКГ зарегистрировано снижение фракции вы­броса левого желудочка у 24 пациентов (24,0%). Суправентрикулярная экстрасистолия по данным холтеровского мониторирования отмечена у 42человек (42,0%), метаболи­ческие изменения в конечной части желудочко­вого комплекса в виде снижения вольтажа и ин­версии зубца Т - у 23 больных (23,0) (Рис. 2).

Следует отметить, что кумулятивные дозы доксорубицина за время проведения четырех курсов по схеме CAF были довольно высокими – в среднем 500 мг/м². Среди 100 больных, полу­чивших полную дозу доксору­бицина, не было ни одного случая застойной сердечной недоста­точности или снижения фракции выброса лево­го желудочка (LVEF) менее 45% от исходного. Также не было отмечено влияния препарата «Реамберин» на уровень противоопухолевого эффекта.

Методика применения «Реамберина», обеспечивающая протекторный эффект против кардиотоксичности антрациклинов. Рекомен­дуется использовать «Реамберин» внутривенно капельно медленно со скоростью 2 мл/минуту по 400 мл в течение 5-ти дней во время проведе­ния полихимиотерапии местно-распространен-ного рака молочной железы.

Рис. 2. Сравнительная характеристика кардиальных изменений
при проведении химиотерапии с использованием препарата Реамберин и без него

Среди побочных эффектов у 1 пациентки отмечена аллергическая реакция в виде зало­женности носа, исчезнувшая самостоятельно при снижении скорости введения препарата.

Все представленное выше позволяет заклю­чить, что «Реамберин» действительно является безопасным протектором кардиотоксичности антрациклинов. Применение «Реамберина», не сопровождающееся ослаблением противоопу­холевого эффекта антрациклинов, позволяет проводить лечение без риска инвалидизирующих кардиальных последствий больных местнораспространенным раком молочной железы. Вероятно, использование «Реамберина» позво­лит повысить интенсивность химиотерапии антрациклинами в моно режиме или в комбина­ции с другими цитостатиками у взрослых и де­тей со злокачественными опухолями раз­личных локализаций и тем повысить ее эффек­тивность. Совокупность сведений о «Реамбе-рине» показывает, что имеются все основания не только для широкого применения препарата в онкологической практике, но и для дальней­шего клинического углубленного изучения по­лезных свойств препарата в различных направ­лениях.

Список литературы

1. Гершанович МЛ. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей.— М.: Медицина, 2004.- 15 с.

2. Epirubicin Hydrochloride: Integrated Summary of efficacy. Data on file, Pharmacia, November 19, 1998.

3. Smith P., Soues S. Multilevel therapeutic targeting by topoisomerase inhibitors. Br J Cancer 1994; 23: S 47.

4. Cersosimo R.G. Hong W.K. Epirubicin: a review of farmacology, clinical activity and adverse effect of an adriamicin analogue. J Clin Oncol 1986; 4: 425-39.

5. Launcbbury A.P., Habboubi N. Epirubicin and doxorubicin: a comparison of their characneristics, therapeutic activity and toxicity. Cancer Treat Rev 1993;19:197.

6. Fisher В., Redmond C. et al. Doxorubicin - con­taining regimens for the stage 2 breast cancer: J Clin Oncology 1989; 7: 572.

7. Стенина М.Б. Эпирубицин (Фармарубицин) в адъювантной терапии рака молочной железы. // Сов­ременная онкология.- 2004.- № 1.-Т6.- С. 20.

8. Романцов М.Г. Реамберин - инфузионный раствор для интенсивной терапии в педиатрической практике. // Сборник статей НТФФ «Полисан» -2002,-СПб.-С. 6-9.

Summary

In article cited the data on reduction cardiotoxice effect of polychemotherapy of the local-widespread can­cer mammary gland with the Reamberinum. Reamberinum really is a safe protector cardiotoxice effect anthracyclines. Application Reamberinum, is not accompanied by easing of antineoplastic effect anthracydines, allows to carry out treatment without risk of development cardial complications at patients with the local-widespread cancer mammary gland. Use Reamberinum allows to increase intensity of chemotherapy with anthracyclines in monotherapy or in a combination with others cytostatics at adults and children with malignant tumours of various localizations promoting increase its efficiency.