КАРНИТИНОВАЯ СИСТЕМА И ОПТИМИЗАЦИЯ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО МЕТАБОЛИЗМА
ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Карнитин участвует не только в окислении жирных кислот, но также вносит заметный вклад и в метаболизм углеводов. Это дает основание использовать его в лечении ишемической болез­ни сердца наряду с группой метаболических модуляторов, таких как ранолизин, триметазидин, дихлорацетат, глюкозо-инсулино-калиевая смесь, механизм действия которых отличается от тако­вого для традиционных противоишемических препаратов [54]. Действие этих веществ направ­лено на установление баланса в использовании миокардом пирувата (глюкозы) и жирных кис­лот в качестве источника энергии. Сердце пред­ставляет собой своеобразный насос, энергию для которого поставляют свободные жирные кисло­ты и углеводы, однако в нормальных физиоло­гических условиях жирные кислоты являются предпочтительным источником энергии. В обо­их случаях конечным продуктом окисления яв­ляется ацетил-СоА, который в митохондриях включается в ЦТК с образованием энергии в фор­ме АТР. В обычных условиях при нормальном поступлении кислорода жирные кислоты явля­ются основным субстратом для выработки энер­гии в миокарде (до 60-80%), при этом суще­ствует равновесие между окислением жирных кислот и гликолизом. В случае ишемии кислород используется в основном для окисления жирных кислот как основного источника ацетил-СоА, при­чем окисление в условиях недостаточности кис­лорода происходит не полностью, что приводит к накоплению жирнокислотных производных СоА, включая ацетил-СоА. Последний является ингибитором пируватдегидрогеназного комплек­са (ПДК). При нарушении кровообращения (ише­мии) повышается активность анаэробного гли­колиза, в котором глюкоза превращается в лактат с образованием двух молекул АТР. В экспе­риментальных работах показано, что стимуляция анаэробного гликолиза дает возможность мио­карду лучше использовать остаточный кислород и положительно влиять на работу сердца в усло­виях ишемии [54]. Таким стимулятором и явля­ется карнитин, который способствует удалению ацетил-СоА из митохондрий.

Как это происходит? Как уже отмечалось, карнитин, взаимодействуя с СоА, оказывает за­метное влияние практически на все СоА-зависимые процессы. В частности карнитин участвует в превращении ацетил-СоА в ацетилкарнитин и таким образом удаляет мощный ингибитор ПДК. Это было подтверждено в экспериментах на изо­лированных митохондриях сердца, где добавле­ние карнитина в среду инкубации активировало ПДГ [55]. Повышение активности ПДК увели­чивает скорость окисления глюкозы и улучшает сопряжение процессов гликолиза и аэробного окисления глюкозы. Поэтому неудивительно, что при высокой биодоступности карнитина окисле­ние жирных кислот в сердце снижается и усили­вается окисление глюкозы. Часть такой стимуляции проис­ходит благодаря образованию малонил-СоА, который снижает вход ацил-СоА в митондриальный матрикс путем ингибирования КПТ I [56]. Снижение активности КПТ I огра­ничивает транспорт жирных кислот в митохонд­рии и, следо­вательно, их окисление. Малонил-СоА образуется в результате карбокси­лирования ацетил-КоА, ацетильные группы которому дос­тавляет ацетил­карнитин. Таким образом, карни­тин, стимулируя образование ацетилкарнитина, в конечном счете снижает окисление жирных кислот в сердце и этот эффект оказывает поло­жительное влияние на различные нарушения в ишемизированном миокарде. Действительно, было показано, что улучшению сократительной функции ишемического миокарда способствует высокая степень окисления глюкозы, в то время как повышенный уровень окисления липидов ее подавляет [57,58]. По-видимому, введение кар­нитина может быть весьма полезным не только при гипоксии, но и при других состояниях, ког­да низкий уровень CoASH тормозит окисление пирувата, как это имеет место, например, в ситуа­циях лактат-ацидоза, повышенной физической на­грузки и интоксикации этанолом.

Гипоксия или ишемия приводит также к повышению соотношения этери­фици­рованный/ свободный карнитин [59]. Этот метаболический сдвиг, который воспроизводит аналогичную мо­дификацию статуса СоА, вызывается ингиби­рованием митохондриальных дегидрогеназ из-за избытка восстановленных флавиновых и пири­диновых коферментов. Сниженная скорость І-окисления и ЦТК приводит к тому, что СоА сохраняется в форме его ацильных производных, а весь доступный карнитин действует как акцеп­тор ацилов, освобождая СоА. По-видимому, та­кое поведение карнитина будет благоприятным для утилизации пирувата. Действительно, в гипоксической ткани пируват главным образом пре­вращается в лактат вследствие ингибирования ПДГ. Снижая соотношение ацетил-СоА/СоА, карнитин может стимулировать активность ПДГ, отвлекая пируват от его восстановления в лактат и вызывая его окисление в ацетил-СоА, а за­тем — превращение в ацетилкарнитин.

Участвуя в модуляции соотношения ацил-СоА/СоА, карнитин позволяет избежать небла­гоприятного эффекта накопления жирных кис­лот в гипокси­ческих тканях. Глубокие измене­ния в митохондриях, которые накапливаются при ишемии, вызываются действием ДЦАСоА. Эти эфиры могут войти в двойной фосфолипидный слой, изменяя как архитектуру мембран, так и ее проницаемость [60]. Такие изменения более ве­роятны в тех условиях, когда концентрация ДЦА-СоА выше критической клеточной концентрации, которая в случае пальмитоил-СоА составляет ~ 30 мкМ. При более низких концентрациях ДЦАСоА может специфически влиять на актив­ность различных транспортных систем внутрен­ней митохондриальной мембраны без нарушения ее прони­цаемости. Добавление карнитина спо­собно восстановить митохондриальные функции, превращая ДЦАСоА в ДЦАКар, который не об­ладает ингибиторным эффектом.

В изолированных митохондриях, также как и в интактном сердце, токсич­ность ДЦАСоА мо­жет быть связана, по крайней мере частично, с уменьшением доступности CoASH. Роль соотно­шения CoASH/ацил-СоА и карнитин / ацил­карни­тин в развитии ишемических повреждений была изучена на различных экс­пери­ментальных моделях, в частности на перфузированном сердце крысы [55].

В ряде исследований показано, что фарма­кологические агенты, оказы­вающие прямое бла­готворное влияние на энергетический метаболизм миокарда, являются эффективным средством для лечения ишемической болезни сердца. Среди них имеются такие агенты, которые сдвигают мета­болизм кардио­миоцитов с жирнокислотного на углеводный путь благодаря ингибированию КПТ I. Как было показано, ингибиторы КПТ I предох­раняют от нежелательных эффектов, вызванных механическими перегрузками, например при кардиальной гипертрофии и сердечной недостаточ­ности. Поэтому регулирование активности КПТ I с помощью ее ингибиторов открывает широкие возможности еще одного метаболического под­хода для лечения сердечно-сосудистых заболева­ний и, в частности, сердечной недостаточности на основе карнитиновой системы. Поскольку при сахарном диабете замедление окисления жирных кислот препят­ствует ишемическому повреждению миокарда, ингибиторы КПТ I могут быть также эффективными при лечении диабетической кардиомиопатии [61].

Эффективность препаратов карнитина в ле­чении некоторых сердечно-сосу­дистых заболева­ний, включая ишемическую болезнь сердца, под­твержденная в значительном числе эксперимен­тальных и клинических исследований, по-види­мому не связана с более интенсивной утилиза­цией жирных кислот, как часто указы­вается в ряде работ, а вызвана более сложными биохими­ческими меха ­низмами.

Итальянские исследователи первыми про­демонстрировали, что введение карнитина может снизить образование лактата у больных с коро­нарными забо­леваниями или перемежающейся хромотой [62]. У здоровых добровольцев во вре­мя физической нагрузки на велоэргометре было также отмечено, что уровень лактата находится в обратно пропорциональной зависимости от уровня ацетилкарнитина [63]. В дальнейшем было пока­зано, что фармакологическая коррекция энерге­тического метаболизма миокарда с использова­нием карнитина приводит к выраженному пози­тивному эффекту как в условиях ишемии, так и в условиях реперфузии.

Таким образом, положительное влияние кар­нитина на течение инфаркта миокарда обуслов­лено как улучшением энергетического метаболиз­ма, так и уменьшением зоны ишемических пора­жений. Это открывает новые возможности при­менения карнитина для лечения ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. Установ­лено, что при стенокардии прием карнитина по­вышает устойчивость к нагрузкам, уменьшает частоту приступов и уменьшает потреб­ность в нитроглицерине и других антиангинальных сред­ствах. Американская ассоциация кардиологов по лечению больных со стабильной стенокардией относит карнитин к антиангинальным препара­там. При инфаркте миокарда карнитин улучшает динамику ЭКГ, уменьшает площадь некроза, сни­жает количество эпизодов аритмии.

По данным ряда исследований [64] установ­лено, что при нарушениях сердечного ритма при­ем карнитина позволяет уменьшить количество исполь­зуемых антиаритмических препаратов, а также значительно снижает количество желудоч­ковых экстрасистол. Учитывая, что карнитин яв­ляется хорошо переносимым и безопасным агентом и не влияет на показатели гемодинами­ки, он может быть использован в качестве до­полнительного препарата к традиционной противоишемической терапии без какого-либо риска.

Кардиомиопатии, особенно у детей, отно­сятся к тяжелой форме патологии миокарда. Во многих исследованиях показано, что кардиомио­патии сочетаются с резким снижением уровня карнитина в митохондриях. Назначение карни­тина в дозе 50-100 мг/кг в течение 3-6 месяцев при карнитиновой кардиомиопатии позволяет нормализовать размеры сердца, компенсировать сердечную недоста ­точ­ность [30]. При митохондриальных кардиомиопатиях, сопровождающихся нарушениями митохондрий и обусловленных де­фектами синтеза и транспорта карнитина, а так­же органическими эпидемиями, применение кар­нитина способ­ствует значительному клиническому улучшению, а в ряде случаев и обратному разви­тию кардиомиопатий. По мнению ведущих рос­сийских кардиологов, применение карнитина должно обязательно входить в комплексную те­рапию сердечной недостаточности у больных с различными видами кардиомиопатий [65].