Источник: ХИРУРГИЯ. Журнал им. Н.И. Пирогова, Номер: 2, Год: 2012, Страницы: 64-69

Изучены эффективность и безопасность использования реамберина, как сбалансированного раствора с антиоксидантной направленностью, у пациентов с острой непроходимостью кишечника и перитонитами различной этиологии. Исследование проведено у 80 пациентов различного пола в возрасте 35,7±1,2 лет. В I основную группу (n=20) вошли пациенты с гнойно-фибринозным перитонитом, где в программу инфузионной терапии включали введение реамберина в дозе 500 мл дважды в сутки в течение 2-х послеоперационных дней. Во всех группах проводилась рандомизация по возрасту, полу, срокам заболевания, исходной тяжести общего состояния и сопутствующей патологии, объему предоперационной, интраоперационной и послеоперационной инфузионной подготовки, а также по объему оперативного вмешательства. Выявлено, что инфузия реамберина в объеме 1000 мл в сутки в ранние сроки при различных формах перитонита и кишечной непроходимости является патогенетически обоснованной и безопасной, что подтверждается динамичным улучшением общего состояния пациентов. Это в большей степени связано: со снижением активности свободно-радикального окисления; восстановлением антиоксидантного статуса; стабилизацией гемодинамических расстройств и электролитного обмена; ранним восстановлением моторики кишечника. Эффект реамберина при указанной патологии во многом связан с устранением гипоксии и анаэробного пути окисления на уровне тканей кишечника, что способствует своевременной коррекции имеющейся энтеральной недостаточности и ранней профилактике полиорганной дисфункции.

Введение

В настоящее время одной из актуальных проблем медицины критических состояний является качество проводимой инфузионной терапии, которая преследует несколько принципиальных целей. В первую очередь это увели­чение объема циркулирующей крови и улучшение ее реологических свойств [16]. Это позволяет восстановить функционирование микроциркуля­торного сосудистого русла. Во вторую – увеличение доставки кислорода и питательных веществ, что способствует интенсификации метаболической кор­рек­ции на клеточном уровне [1, 5, 8, 13]. Арсенал современных лекарственных средств, используемых в медицине критических состояний для достижения указанных целей, достаточно широк.

Однако, большинство препаратов в большей степени решают только про­блему восстановления микроциркуляции, но по ряду причин не могут адекватно влиять на метаболические процессы, которые при критических состо­яниях находятся в состоянии декомпенсированных расстройств и не обеспечивают энергетическим компонентом будущие репаративные процессы [9, 16, 20]. Об этом свидетельствуют возрастающие в период реперфузи концентрации лактата, трудно управляемая гипергликемия, а так же активация свободно-радикального окисления, и на что указывают, в свою очередь, высокие концентрации малонового диальдегида (МДА) и других продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [3, 11, 12].

Вместе с тем на сегодняшний день существует ряд препаратов, так или иначе обладающих антиоксидантной направленностью и возможностью восста­нав­ливать энергетических процесс с «рельсов» анаэробного (энерго­затратного), на аэробное (энергопродуктивное) окисление. Это обусловливает быстрое вос­ста­новление функций митохондрий за счет поступления веществ, нормали­зую­щих или протезирующих синтез энергии в цикле трикарбоновых кислот [5, 7, 8]. Таким препаратом является реамберин (производство ООО «НТФФ «ПОЛИСАН, Россия), который полностью соответствует возможности решать вышеозначенные задачи по обеспечению процессов репарации за счет активного влияния на окислительно-восстановительные процессы при широком круге патологии.

Целью исследования являлось определение эффективности и безопас­ности использования Реамберина (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН, Россия) в про­грам­ме интенсивной терапии перитонитов и непроходимости кишечника в после­операционном периоде, как энерготропного и антиоксидантного препарата.

Материал и методы

Исследование проведено у 80 пациентов, которые находились на лечении в отделении гнойно-септической реанимации ГК БСМП № 1 по поводу различных форм гнойно-фибринозного перитонита и острой непроходимости кишечника различной этиологии. Учитывая тяжесть общего состояния по шкале АРАСН II (19,3±2,1 балов) и длительность заболевания более суток (31,6±2,1 часов), всем пациентам проводилась стандартная предоперационная подготовка включавшая, раннее назначение антибактериальных препаратов, инфузионную терапию в объеме 2480±250 мл коллоидов (Гелофузин) и кристаллоидов (Стеро­фундин) в соотношении 2:1. Объем оперативного вмешательства вклю­чал устра­нение причин непроходимости, санацию и дренирование брюшной полос­ти без травматичных органовыносящих манипуляций. В интра­операционном периоде инфузионная терапия (2200±250 мл) включала инфузию кристаллоидов (раствор Рингера) и коллоидов (Гелофузин) в соотношении 1:1. В исследование не включались пациенты старше 45 лет, имеющие сопутствую­щую патологию (сердца, легких, печени, поджелудочной железы и почек, кишечника), посту­павшие в состоянии менее 15 баллов по шкале АРАСН II, с развитием заболе­вания в сроки более 2 суток от его начала, а также пациенты, требовавшие вазопрессорной поддержки в процессе предопера­ционной подготовки.

В процессе исследования были сформированы 4 группы с рандомизацией по возрасту, полу, срокам заболевания, исходной тяжести общего состояния и сопутствующей патологии, объему предоперационной и интраоперационной инфузионной подготовки и объему оперативного вмешательства. В I основную группу (n=20) вошли пациенты с гнойно-фибринозным перитонитом (оценка по шкале Мангеймера 28,4±2,1 балла): 12 мужчин с осложненными формами остро­го аппендицита и девертикулита (без наложения анастамоза) в возрасте 33,4±4,1 лет; и 8 небеременных женщин с гнойно-септической гинекологи­чес­кой патологией, имевших осложнение в течение острого аднексита, саль­пингита, острого аппендицита в возрасте 35,4±2,1 лет, где в программу инфузионной терапии включали введение реамберина в дозе 500 мл дважды в сутки в течение 2-х послеоперационных дней. Во II основную группу (n=20) вошли 14 мужчин (36,2±3,3 лет) и 6 женщин (35,4±3,8 лет) с острой непро­ходимостью кишечника (острая спаечная непроходимость после осложненных форм острого аппендицита и холецистита, частичных резекций желудка, травматических повреждений селезенки и печени), у которых в после­опера­ционном периоде проводилась аналогичная I группе программа инфузионной терапии (использование в программе инфузионной терапии реамберина в дозе 500 мл дважды в сутки в течение 2-х послеоперационных дней). В III контрольную группу (n=20) были включены пациенты (14 мужчин и 6 женщин в возрасте 36,4±2,7 лет) с гнойно-фибринозным перитонитом, которые получали весь период исследования стандартную инфузионную терапию без реамберина. В IV контрольную группу (n=20) вошли пациенты (17 мужчин и 3 женщины в 37,4±2,9 лет) с острой кишечной непроходимостью аналогичной этиологии, у которых инфузионная терапия также проводилась без использования реам­берина. В контрольных группах также проводилась рандомизация по возрасту, полу, срокам заболевания, исходной тяжести общего состояния и сопут­ствую­щей патологии, объему предоперационной и интраоперационной инфузионной подготовки, а также по объему оперативного вмешательства, Полученные результаты сравнивались с аналогичными данными здоровых доноров (n=10).

Во всех основных группах и в группах контроля осуществлялась одинаковое анестезиологическое пособие: комбинированный эндотрахеальный наркоз с миорелаксантами и продленная искусственная вентиляция в течение 16,5±2,5 часов с учетом тяжести общего состояния, длительности анестезии и травматичности оперативного вмешательства.

У всех пациентов кроме общеклинических анализов трижды (до и после оперативного вмешательства, а также через 2 суток лечения) проводился забор крови для исследований, где определялись: концентрация лактата (фермента­тивный колориметрический метод Триндера), церулоплазмина [19], ферритина с помощью иммуноферментного теста UBI MAGIWEL Ferritin (Франция), трансферрина (иммунотурбидиметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе «Кonelab-20»), общей антиоксидантной активности (ОАА с помощью микропланшетного колориметрического теста с реактивами фирмы «Labor Diagnostica Nord GmbH») и вторичных продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида) [2]. Указанный набор биохими­ческого исследования был обусловне тем, что отражает как степень выражен­ности воспалительной реакции, так и ответ организма на воспаление, а также состояние процессов окисления на уровне тканей.

Данные представлены в виде среднего значения исследуемых величин (М), средней ошибки (m) для каждого показателя. Все результаты были прове­рены на нормальность с помощью одновыборочного критерия Колмогорова-Смирнова. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием параметрических (t-критерий Стьюдента) и при негауссовом распределении непараметрических (Манна-Уитни) критериев. Корреляционную зависимость оценивали с помощью показатели линейной регрессии и корре­ляции, критерия Спирмена и парного критерия Стьюдента с использованием пакета прикладных программ Primer of Biostatistics, Statistica 6.1 и MS Excel. Различия статистически значимыми считали при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Как известно, эффективность проводимой терапии во многом зависит от исходной тяжести общего состояния пациента и степени использованных компенсаторных возможностей организма.

Как следует из данных табл. 1, исходная тяжесть общего состояния паци­ентов во всех группах была обусловлена тяжелым эндотоксикозом, относи­тель­ной гиповолемией с выраженной гемоконцентрацией и расстройствами водно-электролитного обмена, гипергликемией, в сочетании с почечной и печеночной дисфункциями, компенсированной сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточностью.

*- достоверно р<0,05 для данных всей строки при сравнении с данными здоровых доноров.

После проведенной предоперационной подготовки, оперативного лечения и интраоперационной инфузионной терапии у всех пациентов (табл. 2) отме­чалась некоторая стабилизация параметров водно-электролитного обмена и цен­траль­ной гемодинамики за счет устранения гиповолемии. Но тяжесть общего состояния и выраженность эндотоксемии при этом существенно не изменились.

*- достоверно р<0,05 для данных всей строки при сравнении с данными здоровых доноров.

На это указывали динамичный рост концентрации белков острой фазы во­спа­ления (ферритина на 28-30%, церулоплазмина на 29-12% соответственно па­то­логии) в сочетании с высокими цифрами лейкоцитов (снижение всего на 6-7%) и нейтрофилов (напротив, возросших по сравнению с исходными данными в 3-4 ра­за) в периферической крови. Сохранялась высокая концентрация лактата (пре­вы­шение в 4 раза против данных группы доноров), динамичное увеличение кон­цен­трации МДА и гипергликемия, что указывало на явное превалирование ана­эроб­ного окисления и активацию свободно-радикального окисления (увели­чение ОАА в 2 и 3 раза соответственно) и ПОЛ (увеличение концен­трации МДА в 4 раза).

Данное обстоятельство необходимо связывать с тем фактом, что прово­димая терапия (оперативное лечение и инфузионная терапия) способствовали, в первую очередь, процессам реперфузии и реоксигенации [3, 4, 18], массивному поступлению кислорода в ткани, и естественно, большому напряжению про­цессов окислительного фосфорилирования на тканевом уровне [12, 14]. Это неизбежно влечет за собой развитие энергетического дефицита и истощение энергетического субстрата, в виде эндогенного сукцината для цикла Кребса [7, 8, 15]. В ряде исследований отмечается аналогичная картина биохимического статуса крови, что объясняется авторами именно с позиции реперфузии, которая сопровождается поступлением в системный кровоток большого количества недоокисленных продуктов обмена и активацией процессов ПОЛ [9, 18, 20].

Обращает на себя внимание увеличение в периферической крови концен­трации церулоплазмина и ферритина на фоне прогрессивного снижения (более чем в 6-7 раз по сравнению с контролем) концентрации трансферрина. Учитывая, что основным донатором реакций свободно-радикального окисления является свободное железа (Fe²⁺) [1, 6], то с большой долей вероятности можно предположить - период реперфузии сопровождается поступлением в системный кровоток большого количества свободного железа. Это, в свою очередь, обусловливает расходы трансферрина и «помощь» церулоплазмина (учитывая его ферроксидазную активность) и ферритина в инактивации ионов железа [9, 10, 11, 13]. Вполне возможно, что уменьшение пула свободного железа связано с увеличением потребностей митохондрий в железе для ускорения транспорта электронов в дыхательной цепи, где активным участником является железо в структуре цитохромов [1, 15].

Проведение интенсивной терапии с использованием реамберина позво­лило существенно скомпенсировать метаболические процессы на уровне тканей. Из данных табл. 3 видно, что в основных группах в послеоперационном периоде, ко 2-м суткам по сравнению с исходными данными, отмечалось достоверное (р<0,05) улучшение общего состояния (снижение баллов по шкале АРАСНЕ II). В биохимическом анализе крови отмечалось активное снижение концентрации ферритина (более чем в 3 раза), увеличение трансферриновой емкости (на 32%) и нормализация уровня церулоплазмина (р<0,05), белка, составляющего лабильную антиоксидантную систему организма [1, 13]. При этом регистрировалось достоверное уменьшение ОАА (на 60%) и, как следствие, снижение концентрации малонового диальдегида (в 2 раза) и лактата (в 3,8 раза), что указывало на достоверное снижение напряженности в реакциях свободно-радикального окисления и ПОЛ.

*- достоверно р<0,05 для данных всей строки при сравнении с данными здоровых доноров;
°- достоверно р<0,05 при сравнении с данными группы контроля.

Напротив, в контрольных группах ко 2-м суткам лечения регистри­ровались более тяжелое общее состояние. Так, оценка по шкале АРАСНЕ II превышала более 15 баллов, и при этом имели место высокие уровни маркеров воспаления – общее количество лейкоцитов с нейтрофильным сдвигом, гипер­гликемия, прогрессивное уменьшение концентрации церулоплазмина, транс­фер­рина и сохранение высоких значений ферритина. На этом фоне регистри­ровалось истощение антиоксидантной защиты (снижение ОАА ниже данных контроля более чем в 2 раза) и манифестация ПОЛ (четырехкратное увеличение МДА). Существенно, что при этом сохранялась высокая концентрация лактата, которая превышала данные основной группы в 1,5 раза, а данные контроля в 2,3 раза и свидетельствовала в сочетании с гипергликемией о тяжелой гипоксии на уровне тканей. Следствием гипоксии необходимо считать и сохраняющиеся явления органных дисфункций (гепато- и нефропатия) у пациентов кон­трольных групп, где концентрация креатинина, мочевины и активность трансаминаз достоверно превышали аналогичные показатели в основной группе в несколько раз. Концентрация электролитов плазмы крови у этих пациентов существенно не отличалась от данных основной группы, за исключением натрия, уровень которого превышал данные в основных группах и в группе доноров на 15% и 22% соответственно.

Схема патогенетической и фармакодинамической эффективности реам­берина у пациентов с перитонитом и острой кишечной непроходимостью может выглядеть следующим образом. Активное включение реамберина, а точнее экзогенной молекулы янтарной кислоты, в процессы окислительного фосфорилирования способствует более быстрому компенсаторному переносу электронов во II комплексе цепи дыхательных цитохромов в структуре митохондрий и увеличению функциональной активности самих органелл в синтезе АТФ [7, 8, 17].

Восстановление деятельности цикла Кребса, возврат окислительных процессов на путь аэробного окисления (о чем свидетельствует уменьшение концентрации лактата и нормогликемия), способствует снижению выражен­ности гипоксии на уровне тканей, что подтверждает многие теоретические выкладки [8]. Клинически эффект реамберина выражался в раннем купировании явлений пареза, восстановлении перистальтики кишечника, уменьшении объема отделяемого по желудочному и кишечному зондам. К этому следует добавить, что в процессе инфузий реамберина не было отмечено каких-либо аллерги­ческих реакций и отрицательных влияний на электролитный статус пациентов.

Необходимо отметить, что положительная динамика со стороны белков «острой фазы», лактата и ферментов антиоксидантной защиты довольно высоко коррелировала со степенью выраженности гипоксии (табл. 4). Показатели корреляционной зависимости без сомнения указывают на факт тесной связи окислительно-восстановительных процессов и метаболического благополучия на уровне тканей с интенсивностью свободно-радикального окисления и обменом железа, играющего важную роль в энергоемких биохимических процессах, происходящих в цикле Кребса при критических состояниях [7, 8, 12].

Выводы

1. Эффективность использования реамберина в ранние сроки при различных формах перитонита и кишечной непроходимости подтверждается динамич­ным улучшением общего состояния пациентов, что в большей степени свя­за­но: со снижением активности свободно-радикального окисления; вос­ста­­новлением антиоксидантного статуса; стабилизацией гемодина­ми­ческих рас­стройств и электролитного обмена; ранним восстановлением моторики ки­шеч­ника. Эффект реамберина при указанной патологии во многом связан с устранением гипоксии и анаэробного пути окисления на уровне тканей ки­шеч­­ника, что способствует своевременной коррекции имеющейся энте­ральной недостаточности и ранней профилактике полиорганной дисфункции.
2. Использование реамберина в программе интенсивной терапии различных форм перитонита и непроходимости кишечника является патогенетически обоснованным и безопасным.

Литература

1. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты. Вестник РАМН 1998; 7: 43-51.
2. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль Л.М. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с теобарбитуровой кислотой. Вопр. Мед. химии. 1987 33, (1): 188-122.
3. Голубев А.М., Мороз В.В., Кузовлев А.Н., Сундуков Д.В. Значение ишемии-реперфузии в развитии острого повреждения легких (обзор). Общая реаниматология 2007; III: 3: 107-113.
4. Дж. Е. Коттрелл Защита мозга. Анестезиология и реаниматология 1996; 2: 81-85.
5. Косинец В.А. Применение реамберина в коррекции функциональной активности энтероцитов при экспериментальном перитоните. Экспериментальная и клиническая фармакология 2010; Т. 73: 2: 35-38.
6. Лубянова И.П. Роль повышенного содержания железа в организме в развитии патологии (обзор литературы). Журн. АМН Украiни 1998; Т. 4: 3: 514-529.
7. Лукьянова Л.Д., Германова Э.Л., Цыбина Т.А., Черноваева Г.Н. Энерготропное действие сукцинатсодержащих производных 3-оксипиридина. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2009; Т. 148: 10: 388-392.
8. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции. Патологическая физиология и экспериментальная терапия 2011; 1: 3-19
9. Накашидзе И., Чиковани Т., Саникидзе В., Бахутвшвили В. Проявления оксидантного стресса и его коррекция при травматическом шоке. Анест. и реаниматол. 2003; 5: 22-24.
10. Орлов Ю.П., Иванов А.В., Долгих В.Т., Лукач В.Н. и др. Нарушения обмена железа при критических состояниях. Общая реаниматология 2011; Т.VII: 5: 15-19.
11. Орлов Ю.П., Долгих В.Т., Глущенко А.В. и др. Роль сывороточного железа в активации про­цес­сов ПОЛ при развитии критических состояний. Общая реаниматология 2006; Т. II: 3: 18-22.
12. Саватеев А.В., Саватеева-Любимова Т.Н. Апоптоз – универсальный механизм гибе­­ли и выживания при ишемии и реперфузии. Пути фармакологического кон­троля. Экспериментальная и клиническая фармакология 2010; Т. 72: 12: С.44-49.
13. Сурина-Марышева Е.Ф., Кривохижина Л.В., Кантюков С.А., Сергиенко В.И., Ермолаева Е.Н., Смирнов Д.М. Влияние церулоплазмина на количество и резистентность эритроцитов при физи­ческой нагрузке. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2009; Т. 148: 8: 151-153.
14. Элбакидзе Г.М., Элбакидзе А.Г. Механизмы гиперметаболических состояний. Вестник Российской АМН 2011; 7: 50-54.
15. Cadenas E., Kelvin J.A.D. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging. Free Radical Biology and Medicine 2000; 29: 3-4: 222-230.
16. Ceppa E.P., Fuh K.C., Bulkley G.B. Mesenteric hemodynamic response to circulatory shock. Curr. Opin. Crit. Care 2003; 9: 2: 127-132.
17. Coskun P.T. The effect of desferrioxamine and guercetin on hepatic ischemia-reperfusion induced renal disturbance. Prostagland.,Leukotrienes end Essent 2006; 74: 6: 379-383.
18. Daly J.J., Haesler M.N., Hogan C.J., Wood E.D. Massive intravascular haemolysis with T-activation and disseminated intravascular coagulation due to clostridial sepsis. Brit. J. Haemotol. 2006; 134: 553-558
19. Ravin Y.A. An improved colorimetric enzymatic assay of ceruloplasmini J. Lab. Clin. Med. 1961; 58; 1: 161-168.
20. Zimmerman J.J. Defining the role of oxyradicals in the pathogenesis of sepsis. Crit. Care Med. 1995; 23: 3: 616-621.