В современной медицинской литературе систематически публикуются данные о широком распространении острых отравлений различными веществами во всех странах мира. Например, в США в отделения неотложной терапии госпитализируют около 600 000 больных с острыми отравлениями, в основном, так называемыми бытовыми нейротоксическими ядами (Garella S., Lorch J.A., 1993). В РФ больные с острыми отравлениями бытовыми, нейротоксическими ядами составляют 65-75% всех поступающих 4 в токсикологические центры (Лужников  Е.А., 1995). Увеличение количества отравлений нейротоксическими ядами, значительное количество больных доставляемых в стационары критическом состоянии, стойкие расстройства здоровья у значительной части выписавшихся из стационаров и сохраняющаяся высокая летальность этой группы больных диктует о необходимости разработки новых путей диагностики и лечения этих интоксикаций (Ливанов  Г.А. с соавт., 1995).

С целью выявления общих закономерностей формирования гипоксии и эндогенной интоксикации и поиска путей коррекции нарушений исследования проведены у больных с тяжелыми формами острых отравлений нейротропнымй ядами. Тяжесть состояния больных при острых отравлениях данными ксенобиотиками обусловлена специфическим действием ядов, проявляющееся в токсической и гипоксической энцефалопатии и развитием коматозного состояния, поражениями дыхательной и сердечно-сосудистой систем, выраженными нарушениями метаболизма, развитием синдрома эндогенной интоксикации с последовательно формирующимся синдромом полиорганной недостаточности (Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 1989; Савина А.С., 1992; КалмансонМ.Д., 1993; Строкова В.А., Дагаев В.Н., Зимина Л.Н., 1994). В последние годы отмечается увеличение числа больных с острыми отравлениями ядами нейротропного действия, растет и летальность (Николайчик В.В., 1986; Мусселиус С.Г, 1988; Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С.1995). Во многих работах отечественных и зарубежных авторов, таких как Е.А. Лужников (1989,1994), К.К. Ильяшенко (1995,1997), приведенные данные о механизмах формирования гипоксии, поражений дыхательной системы, циркуляторных нарушениях, нарушениях тканиевого метаболизма. Не менее важным моментом интенсивной терапии острых отравлений является и патогенетические обоснованная терапия эндотоксикоза с учетом специфического действия токсиканта (Ливанов Г.А. с соавт.,1998), так как компонент эндотоксикоза присоединяется к специфическим клинико-патофизиологическим моментам интоксикации буквально в первые часы с момента острого отравления (Сосюкин А.Е. с соавт., 1997). Наиболее важными задачами в этой связи по мнению ряда авторов, является устранение тканевой гипоксии и реабилитация естественных де-токсицирующих систем и биологических барьеров (Ерюхин И.А., Шашков Б.В., 1995). В связи с вышеизложенным, использование препаратов обладающих антигипоксантными, антиоксидантными, гепато- и нефропротекторными свойствами в интенсивной терапии острых отравлений для коррекции вызванных нарушений было бы, на наш взгляд, наиболее эффективным.

Препарат Реамберин представляет собой солевой плазмозамещающий раствор из 0,5% раствора натрий-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты и сбалансированного набора микроэлементов – натрия, калия и магния. Препарат обладает антигипоксантными, антиоксидантними, дезинтоксикационными,
гепато-, нефро-и кардиопротекторными 1 и 2 свойствами, прошел доклинические исследования и фазу клинических испытаний, хорошо переносился добровольцами. В связи с этим использование Реамберина в интенсивной терапии острых отравлений наиболее целесообразно в условиях развития токсических, гипоксических нарушений и эндотоксикоза в условиях крайнего напряжения систем детоксикации.

Исходя из выше изложенного целью настоящей работы клиническое исследование использования Реамберина в программе интенсивной терапии острых тяжелых отравлений, сопровождающихся токсической и гипоксической энцефалопатией, нарушениями транспорта кислорода и развитием синдрома эндогенной интоксикации.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ И ИСКЛЮЧЕНИЯ

В программу исследования в опытную группу включены больные (35 человек), мужчины и женщины, 17-61 лет, госпитализированные в реанимационное отделение Межобластного Центра по лечению острых отравлений ГНИИ СП им. И.И. Джанелидзе с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами: этанол и его спиртсодержащие суррогаты, снотворные, нейролептики, наркотические вещества, с развившейся токсической и постгипоксической энцефалопатией находящиеся в тяжелом и крайне тяжелом состоянии. Контрольную группу (по 31 человек) составляют больные со сходной патологией, не получавшие на госпитальном этапе метаболической терапии.

Рандомизацию исследования предполагается осуществит методом случайной выборки.

Из исследования исключались больные с закрытыми и открытыми черепно-мозговыми травмами, с наличием хронической неврологической патологии, с наличием искусственного водителя ритма, с гиперчувствительностью к исследуемому препарату.

Контингент больных

Работа выполнена в ходе обследования и лечения 66 больных: из них мужчин -41; женщин - 25. Все больные находились в отделении реанимации в связи с нарушением витальных функций: угнетение сознания до комы II-III степени и нарушения функции внешнего дыхания, в связи, с чем всем больным проводилась ИВЛ. у 26 больньис отмечены нарушения центральной гемодинамики. Все обследованные были в возрасте от 17 до 61 лет.

Контрольную группу при исследовании показателей транспорта кислорода и эндотоксемии составили 31 больных с аналогичной патологией без включения в программу интенсивной терапии метаболических антигипоксантов в возрасте от 17 до 58 лет, мужчин – 23, женщин – 8.

Клинические исследования в процессе выполнения работы было изучено 66 случаев отравлений тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести, в 35 случаях проводилось изучение влияния препарата "Реамберин" на нарушения транспорта кислорода и течение эндогенной интоксикации при острых отравлениях нейротоксическими ядами. Больные были госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии МО ЦЛОО НИИ СП им. И.И.Джанелидзе.

Производные барбитуровой кислоты и производные карбамазепина определялись качественно методом тонкослойной хроматографии после экстракции органическими растворителями, количественно в крови - спектрофотометрическим методом (1974). Этанол и его суррогаты определяли методом газожидкостной хроматографии (1976). Параметры кислородного баланса определяли на 1-е, через 12 часов после инфузии "Реамберина" и на 3-й сутки нахождения больных в стационаре. Для этих исследований проводились анализы РЕСО2 и РЕСО2 выдыхаемого воздуха, определяли CtO2, StO2, РО, РС02, рН артериальной и смешанной венозной крови. Забор крови проводился из бедренной артерии и правого желудочка сердца. Катетеризацию правого желудочка осуществляли через подключичную вену с рентгенологическим контролем. Забор выдыхаемого воздуха проводился с помощью нереверсированного клапана в резиновый мешок. Определение газов крови и выдыхаемого воздуха производились с помощью газоанализатора (BMS3 Mk2 blood micro system; Radiometer, Дания). МОД определяли с помощью волюметра (ГДР). Расчет параметров кислородного баланса проводили по формулам, которые приведены в монографиях Рябова Г.А. (1988).

1. Соотношение функционального мертвого пространства к дыхательному объему – V_D физиол./V_т,
V_D/V_т = (РаС0₂ - Р_ЕС0₂) / РаС0₂.
Р_ЕС0₂ – парциальное напряжение С0₂ в выдыхаемом воздухе.

2. Альвеолярное напряжение кислорода РА0₂.
РА0₂ = Р0₂ во вдыхаемом воздухе – PaCO₂/R.

3. Дыхательный коэффициент – R.
R = С0₂ мл/мин/0₂ мл/мин.

4. Лёгочный шунт – Qs/Q_T,

Q_S/Q_T=(PA0₂-Pa0₂)*0,0031/(PA-Д0 ₂+(PA0₂-Pa0₂)*0,0031),
Qs – кровоток через шунт.
Q_T – сердечный выброс.

5. Потребление кислорода – V0_2.

V0₂ = (V₁*F₁)-(V_E*F_E).
V₁ и V_E – объем вдоха и выдоха за 1 минуту.
F₁ и F_Е – фракция 0₂ во вдыхаемом и выдыхаемом воздухе.

6. Минутная альвеолярная вентиляция – VA.
VA=(V_T – V_D) * f,
f – частота дыхания.

Основным методом изучения состояния сердечно-сосудистой системы явились стандартные методы по принципу A.Fick, с определением содержания кислорода в артериальной и венозной крови по Ван-Слайку на 10 аппарате Radiometer, Дания.

Рассчитывали следующие показатели: сердечный индекс, ударный индекс, общее периферическое сосудистое сопротивление, минутный объем кровообращения.

1. Ударный индекс (УИ) – показатель, определяемый отношением ударного объема левого желудочка к поверхности тела исследуемого. Величина УИ является мерой разовой производительности сердца. Расчет ударного объема левого желудочка производили по формуле:

УИ=О_т/ЧСС/S _поверх ,

Q_T – сердечных выброс в л/мин.
ЧСС – частота сердечных сокращений в мин.
S _поверх – площадь поверхности тела в м²

2. Сердечный индекс (СИ) – показатель, определяемый отношением МОК к поверхности тела исследуемого. Величина СИ является мерой минутной производительности сердца. МОК рассчитывали по A.Fick.

СИ = Q_T/S_поверх
Q_t – сердечный выброс в л/мин.
S_поверх – площадь поверхности тела в л/мин.

3. Расчет общего периферического сопротивления производили по формуле:

ОПСС=(Ра-Рrа)/О_т

Ра – среднее системное артериальное давление в мм.рт.ст.
Рrа – среднее давление в правом предсердии в мм.рт.ст.
Q_T – сердечный выброс в л/мин.

4. Коэффициент доставки (КД) – объем кислорода, поступающий в организм за единицу времени, отнесенный к поверхности тела.

КД = СИ*CtaO₂,

СИ – сердечный индекс,
CtaO2 – содержание кислорода в артериальной крови в мл/100мл.

5. Коэффициент утилизации кислорода (КУ02) характеризует взаимоотношения между реальной доставкой кислорода и его расходованием в тканях. Его расчет производили по формуле:

КЭ = VО₂/КД

Маркерами эндогенной токсемии являлись вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ), олигопептиды (ОП). ВНСММ определяли в плазме, на эритроцитах смешанной венозной и артериальной крови и в моче по Малаховой М.Я. (1995). Кроме того, проводился анализ форм спектрограмм, что имеет немаловажное значение для заключения. В оценках форм спектрограмм отмечали смещения максимумов длин волн, высоту расположения пиков в плазме, на эритроцитах и моче. В спектрограммах плазмы отмечали наличия отрыва начальных значений спектрограммы на длинах волн 238, 242 нм, в спектрограммах эритроцитов определяли угол наклона ветвей гиперболы к основанию графика, в спектрограммах мочи оценивали выраженность пиков максимумов, "прогиба" спектрограммы, определялись смещения максимумов экстинкций в плазме, на эритроцитах и моче. С целью анализа спектра плазменного пула ВНСММ дополнительно рассчитывали коэффициент Е238-260/Е260-292, который является отношением величины площади на длинах волн от 238 до 260 нм к величине площади на длинах волн от 260 до 292 нм и характеризует интенсивность катаболизма (Малахова М.Я., 1995). Определение олигопептидов проводили по методу микроопределения пептидных связей с реактивом Лоури (Малахова М.Я., 1995). Данный метод обладает достаточной чувствительностью: 0,1-2,0 мг/л пептидных связей в пробе.

При острых отравлениях различными ксенобиотиками нарушается активность функциональных систем детоксикации, в том числе иммунной системы крови, а также функциональное состояние печени и почек. Поэтому представлялось целесообразным исследование основных биохимических, иммунологических и гематологических показателей у больных с острыми отравлениями барбитуратами и этанолом и его суррогатами. Одними из показателей, характеризующих степень выраженности эндогенной интоксикации, считается лейкоцитарный индекс-интоксикации (ЛИИ), который рассчитывался по формуле Кальф-Калифа (Кальф-Калиф Я.Я., 1941) и по современным представлениям отражает инфицированность организма, нейтрофильнолимфоцитарный индекс (НЛИ) по В.И. Кузнецову, ядерный индекс (ЯИ) по Г.А. Даштаянцу.

Целью исследований состояния системы ананразивной защиты оценка влияния препарата Реамберин на активность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состояние системы глутатиона, как ведущей составляющей системы антирадикальной и антиперекисной защиты, в эритроцитах при острых тяжелых отравлениях нейротропными ядами.

Исследование проводилось у больных в ранней фазе острых тяжелых отравлений барбитуратами, этанолом и суррогатами, опиатами и нейролептиками. Группу исследования составили больные с острыми тяжелыми, отравлениям нейротропными, ядами, находившиеся в тяжелом и крайне тяжелом состоянии с нарушениями витальных функций – развитием комы до II-III степени и угнетением функции внешнего дыхания, в связи с чем всем исследуемым больным проводилась ИВ Л. Комплексное лечение пациентов данной группы осуществлялось с включением в проводимую инфузионную терапию препарата Реамберин. Средний возраст больных составил 35,6 года. Исследование проводилось у 24 пациентов (14 мужчин и 10 женщин; острые отравления барбитуратами – 8 человек, нейролептиками – 5 человек, алкоголем и суррогатами – 5 человек, опиатами – 6 человек).

Группу сравнения составили больные с аналогичными отравлениями на фоне интенсивной терапии без Реамберина.

Кровь для исследования забиралась из локтевой вены пациентов при их поступлении в стационар и через 12 часов после инфузии 1.5% раствора Реамберина в дозе 400 мл. Исследованию подвергались эритроциты после отмывания по стандартной методике.

В эритроцитах определялись содержание восстановленного глутатиона (ВГ), уровень свободных сульфгидрильных групп белков (СГ) и активность антирадикальных ферментов системы глутатиона и сопряженных систем – глутатион-пероксидазы (ГП), глутатион-8-трансферазы (ГТ) и катализы. Для оценки интенсивности процессов ПОЛ исследовались концентрации мало нового диальдегида (МДА). Преимущество исследования системы глутатиона и интенсивности протекания процессов ПОЛ в, клетках крови, в частности - в эритроцитах, по сравнению с исследованием аналогичных показателей в плазме крови обусловлено, существованием цикла меж органного обмена окисленной и восстановленной форм глутатиона [1, 2, 3, 4], что позволяет не просто фиксировать факт изменения уровня восстановленного глутатиона, продуктов ПОЛ и активности ферментов антира дикальной защиты (часто обусловленных цитолизом клеток печени, почек и, т.д.), но и косвенно оценить состояние баланса про- и антиоксидантных систем в тканях печени, почек и головного мозга [5].

Концентрацию ВГ определяли методом G.L. Ellman (1959) в нашей модификации, заключавшейся в осаждении белка 20% раствором сульфосалициловой кислоты. Содержание СГ определяли согласно методике G. Bellomo et al. (1990). Концентрацию МДА определяли по методу M. Uchiyama (1978). Активность глутатион-пероксидазы определяли по методу А.Н. Гавриловой и Н.Ф. Хмары (1986) с использованием в качестве субстрата гидроперекиси трет бутила, катализы – по М.А. Королюку (1988). Расчет активности ферментов производился на грамм гемоглобина. Концентрацию гемоглобина в гемолизате определяли гемиглобинцианидным методом.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на компьютере IBM PC/AT 386 с помощью пакета прикладных программ EXEL, с использованием методов общей статистики и корреляционного анализа.

Исследование ЭЭГ было предпринято с целью изучения у лиц с острыми тяжелыми отравлениями нейротоксикантами динамики спонтанной биоэлектрической активности головного мозга при введении «Реамберина».

Работа выполнена на 21 человеке (15 мужчин, 6 женщин) в возрасте от 18 до 37 лет, которые находились на лечении в ЦЛОО по поводу острого тяжелого отравления веществами с нейротоксическим действием. Острые отравления были вызваны парентеральным введение мопиатов (8 человек) и лекарственными веществами различных групп: барбитураты определены у 4 человек, амитриптиллин – у 4, азалептин – у 3. У всех больных в группе наблюдения на момент поступления в ЦЛОО степень угнетения ЦНС соответствовала уровню комы II-III, Смертельный, исход наступил в 4 наблюдениях, из них в двух случаях отравление было вызвано опиатами, в двух – барбитуратами. Смерть наступала в период от 3 до 8 сут. с момента острого отравления.

Для сравнения была выбрана группа из 14 человек близкая по возрасту группе наблюдения, с аналогичной картиной острых отравлений, которым проводилась общепринятая интенсивная терапия без использования корректоров метаболизма.

Спонтанная биоэлектрическая активность регистрировалась по стандартной методике в 8 униполярных отведениях по Юнгу (1959) с объединенным референтным электродом на мочках ушей. Оценивались средняя амплитуда и спектральный состав ЭЭГ в каждом отведении. При быстром Фурье-преобразовании (FFT) выделялись 4 диапазона частот: дельта - 0-4 Гц, тета - 4-8 Гц, альфа - 8-12 Гц и бета -12-25 Гц. Для оценки реактивности мозга использовали внешнюю болевую стимуляцию и ритмическую фотостимуляцию (вспышки света различной частоты интенсивностью 1.2 кДж). Уровень функциональной асимметрии мозга (ФАМ) оценивали по амплитуде в затылочных отведениях.

ЭЭГ регистрировали на электроэнцефалографе "Bioscript BST-2000" (Германия).

Исходную ЭЭГ в обеих группах регистрировали при поступлении в стационар по завершению «базовых» реанимационных мероприятий (интубация трахеи, перевод на ИВЛ, катетеризация вен). В группе наблюдения ЭЭГ регистрировали через 12 часов после окончания внутривенного введения «Реамберина» в дозе 400.0. В контрольной группе повторное ЭЭГ, регистрировалось в аналогичные сроки, т.е. через 12 часов после первой регистрации.

Статистическая обработка результатов исследований проводилась на ЭВМ IBM PC/AT 486 по стандартным программам.

Вычисляли среднее значение показателя, среднеквадратическое отклонение, ошибку среднего. Оценка достоверности проводилась по t-критерию Стыодента. Различия считались достоверными, если р составлял 95 и более процентов (р < 0.05-0.01) (Поляков Л.Е. с соавт., 1977; Иванова Ю.И., Погорелюк О.Н., 1990).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РЕАМБЕРИНА
У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ ТЯЖЕЛЫМИ ОТРАВЛЕНИЯМИ
НЕЙРОТРОПНЫМИ ЯДАМИ.

Среди реанимационных мероприятий при острых отравлениях наиболее важную роль играет введение инфузионных растворов с целью увеличения ОЦК, улучшения микроциркуляции, коррекции водно-электролитного баланса, кислотно, основного состояния, уменьшения явлений экзо- и эндотоксикоза, уменьшения, проявлений тканевой гипоксии. В данном исследовании целью работы явилось исследование влияния препарата "Реамберин" клиническое течение острых отравлений нейротоксическими ядами тяжелой степени, а также на показатели нарушений транспорта кислорода, кислородного баланса организма и эндотоксемии.

Исследование проведено у больных, поступивших в отделение реанимации с острыми тяжелыми отравлениями нейротоксическими ядами в тяжелом и крайне тяжелом состоянии. Группы были распределены следующим образом, Из обследованных больных был 41 мужчина и 25 женщин. Средний возраст составил у мужчин 34,7±9,6 лет, у женщин – 36,4±16,2. Возраст между опытной и контрольной достоверно не отличался (см. таблицу №54).Состояние больных на момент поступления расценивалось как тяжелое и крайне тяжелое. У всех больных с отравлениями нейротоксическими ядами при поступлении в стационар регистрировалась глубокая кома II-III с тяжелым угнетением дыхания вплоть до апноэ. Всем больным проводилась ИВЛ в связи с нарушениями функций внешнего дыхания, 18 больным ИВЛ была начата на догоспитальном этапе. В 17 программу интенсивной терапии входили эфферентная, инфузионная и симтоматическая терапии. Больные находились в отделение реанимации с различными видами острых отравлений, из которых 9 больных поступили с отравлениями барбитуратами, 10 больных с отравлениями нейролептиками, 4 больных с отравлением трицикли-ческими антидепрессантами, 5 больных с острым отравлением суррогатами алкоголя и 8 больных с отравлениями опиатами. Объединяющими признаками всех больных при назначении лечения Реамберином являлись тяжелое течение отравлений, обусловленное наличием тяжелой токсической и гипоксической энцефалопатии, выраженными нарушениями транспорта кислорода и эндогенной интоксикации тяжелой степени.

Реамберин вводился 1 раз в сутки внутривенно капельно медленно в дозе 1,5%–400.0 в течение 2 суток нахождения больных в реанимационном отделении на фоне базисной терапии. При проведении статистического анализа все больные были разделены на 2 группы: получавшие метаболическую терапию (I) и не получавшие таковой (II).

Примечание – *р<0.05 между (I) и (II);
**р<0.01 между (I) и (II).

При исследовании переносимости препарата побочных явлений и резкого ухудшения состояния во время и после введения инфузионного раствора отмечено не было. Все пациенты переносили инфузии Реамберина хорошо. Аллергических, пирогенных реакций на инфузию Реамберина во время и после проведения инфузии не отмечалось.

Из объективных параметров через 12 часов после инфузии Реамберина отмечалась тенденция к увеличению систолического и диастолического артериального давления и урежения частоты сердечных сокращений без достоверных отличий от исходных величин.

В неврологическом статусе отмечались уменьшения явлений неврологического, дефицита, проявлявшиеся в достоверных различиях в длительности коматозного состояния, которая у больных с терапией Реамберином составила 32,03±3,58 часа, тогда как в контрольной группе – 56,28+-3,21 часа (Таблица №54). Длительность нахождения на ИВЛ у больных получавших метаболическую терапию был достоверно ниже в отличие от контрольной группы (56,28+3,21 часа) и составила 32,03±3,58, часов (смотрите таблицу №54). Достоверные отличия также были выявлены по времени нахождения больных в отделении реанимации до перевода в общее токсикологическое отделение, как соответствующее стабилизации состояния до средней степени тяжести, и составившее у пациентов получавших Реамберин 52,74±3,5 часа, и в группе контроля – 76,14±3,38 часа (Таблица № 54). В исследуемой группе летальность больных составила 11,43% (4 больных), в контрольной группе – 25,86% (8 больных).

Таким образом, выявлены положительные моменты при сравнении у больных получавших Реамберин, проявившиеся в уменьшении длительности коматозного состояния, длительности пребывания на ИВЛ, времени нахождения в отделении реанимации и снижением летальности с достоверными отличиями от контрольной группы.

Примечание:
*р<0.05 от нормы;
**р<0.01 от нормы;
#р<0.05 от исходных значений;
##р<0.01 от исходных значений;
^0.05 между (I) и (II);
^^р<0.01 между (I) и (II).

Исходно в обеих труппах отмечался умеренный лейкоцитоз без достоверных отличий от нормы. В группе больных не получавших метаболическую терапию наблюдалось повышение уровня креатинина без достоверных отличий от опытной группы (см. таблицу № 55).

Через 12 часов после введения препарата "Реамберин" отмечалось умеренное снижение концентрации гемоглобина и количества эритроцитов обусловленное гемодилюцией, с тенденцией к дальнейшему снижению на 2-е сутки. Также из показателей общего анализа крови были отмечены достоверные, отличия на 3-й сутки, проявившиеся в устранении лейкоцитоза в опытной группе, что косвенно может свидетельствовать о меньшем количестве гнойных осложнений в данной группе больных (см. таблицу № 55).

О степени напряжение системы детоксикации мы судили по показателям, характеризующим функциональное состояние печени и почек.

На момент поступления достоверных отличий от нормы биохимических показателей отмечено не было. В контрольной группе (II) наблюдалось статистически достоверное нарастание содержания маркеров цитолиза АЛТ. в 2 раза, ACT в 1.5 раза к 3 суткам нахождения больных в стационаре. Данные изменения свидетельствуют о том, что поражение печени является результатом гипоксического повреждения, так как к 3-м суткам концентрация токсического вещества в крови и моче либо достоверно снижалась, либо отсутствовала. В группе исследуемых, получавших метаболическую терапию данных изменений не отмечалось (см. таблицу № 55, что может, во-первых, подтверждать мнение атом, что поражение печени является следствием гипоксических повреждений, и во вторых, что Реамберин защищает клетки печени при острых отравлениях сопровождающихся нарушениями транспорта кислорода.

Со стороны функции почек в группе больных с острыми отравлениями нейротоксическими ядами регистрировали неблагоприятные изменения. При общем анализе мочи выявлена незначительная протеин-, эритроцит- и лейкоцитурия. При этом высокий темп выведения средне молекулярных токсинов с мочой сохранялся. У наиболее тяжелых больных имело место повышение концентрации креатинина и азота мочевины. Эти нарушения указывают на возникновение у больных с тяжелыми отравлением нейротоксическими ядами токсической гепато- и нефропатии, как следствия гипоксических повреждений при отравлениях барбитуратами, опиатами и сочетанного повреждения прямого токсического действия при отравлениях этанолом и суррогатами и азалептином, еще более усиливающегося в условиях гипоксии (см. таблицу № 55).

У всех умерших больных изучение функционального состояния печени и точек выявило наличие у них токсической тепато- и нефропатии тяжелой, степени, причем у больных с отравлениями этанолом и его суррогатами и азалептином эти нарушения выявлялись уже на момент поступления, тогда как у больных с отравлениями барбитуратами, опиатами, трициклическими антидепрессантами они наступали на 3-5 сутки от момента госпитализации больных. Это еще раз подтверждает, что развитие данных изменений являются следствием гипоксического поражения, а не прямого действия барбитуратов, так как концентрация барбитуратов к этому времени либо снижалась, либо отсутствовала. Установлено прогрессивное повышение, как билирубина, так и азотистых шлаков в крови. Нарушение функционального состояния печени проявлялось также в снижении протромбинового индекса и значительной гипопротеинемии на фоне повреждения мембран гепатоцитов, следствием чего являлось повышение цитолитических ферментов (ACT и АЛТ). Снижение удельного веса мочи, протеин-, эритроцит- и лейкоцитурия свидетельствовали о глубоком нарушении функции почек. По-видимому, гипоксия при остром отравлении нейротропными ядами роль пускового фактора, в результате действия которого формируются эндотоксические процессы, резко усиливающие токсическое воздействие с вовлечением в процесс широкого круга биологических систем (Голиков С.Н., Саноцкий И.В.; Тиунов Л.А., 1986).

В группе выживших больных получавших Реамберин патологических изменений со стороны функционального состояния печения и почек с достоверными отличиями отмечено не было. В группе умерших больных с проведением метаболической терапии изменения наступали на 3-5 сутки, и являлись следствием необратимых поражений систем и органов, связанных в первую очередь, с длительностью пребывания в состоянии тяжелой гипоксии до оказания медицинской помощи и развитием в итоге тяжелой токсической энцефалопатии вплоть до состояния "терминальной комы".

Таким образом, при сравнительном анализе, выявлены следующие эффекты Реамберина, проявившиеся в динамике клинико-лабораторных показателей, это уменьшении воспалительного ответа организма, связанное с антигипоксантным эффектом Реамберина и, вероятно, повышение устойчивости иммунитета к присоединению вторичных гнойных осложнений и стабилизации показателей функциональной активности, основных детоксицирующих систем, то есть печени и почек.

2. ВЛИЯНИЕ РЕАМБЕРИНА НА ПОКАЗАТЕЛИ
ТРАНСПОРТА КИСЛОРОДА У БОЛЬНЫХ
С ОСТРЫМИ ТЯЖЕЛЫМИ ОТРАВЛЕНИЯМИ
НЕЙРОТРОПНЫМИ ЯДАМИ

Зарегистрированные нарушения функции внешнего дыхания на момент поступления больных в стационар совпадают с данными, имеющимися в литературе (Петров Н.С. и др., 1986; Лужников Е.А. и др., 1989; Дзюба Ю.А., 1993; Ильяшенко К.К., 1995). Все авторы отмечают развитие нарушений респираторного компонента транспорта кислорода при острых отравлениях нейротоксическими ядами, связанными с угнетающим воздействием ксенобиотиков на центральную нервную систему и нарушением ее регулирующей функции. Однако, представление о том, что главным направлением формирования гипоксии при острых отравлениях ядами депремирующего действия являются центральные угнетения дыхания – по крайней мере, не точно, так как не включают другие звенья системы транспорта кислорода. Именно здесь закладываются основные механизмы формирования гипоксии при длительной экспозиции токсиканта.

На момент поступления у всех больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротоксическими ядами отмечалось явления нарушений транспорта кислорода, проявлявшиеся в достоверном снижении РО2 артериальной крови без отличий между исследуемыми группами. Через после введения "Реамберина" наблюдалось снижение парциального напряжения кислорода в венозной крови, достоверно отличное от исходных величин, имелась тенденция к повышению парциального напряжения кислорода в артериальной крови. На 2-е сутки исследования достоверных изменений от состояния с момента поступления в контрольной группе отмечено не было. На 3-и сутки в группе, в интенсивную терапию которых был включен "Реамберин" наблюдалось достоверное повышение парциального напряжения кислорода в артериальной крови с достоверными отличиями от исходных величин и контрольной группы и сохранялось умеренное снижение парциального напряжения кислорода в венозной крови без достоверных отличий от нормы (см. таблицу, №56).

Таким образом, наиболее отчетливые достоверные изменения были отмечены в опытной группе через 12 часов после введения "Реамберина" и проявлялись в снижении парциального напряжения в венозной крови и на 3-й сутки наблюдения. Повышение парциального напряжения кислорода в артериальной крови на 3-й сутки является следствием улучшения параметров транспорта кислорода, в первую очередь респираторного таблицу №58. При сопоставлении полученных данных выявленное снижение парциального напряжения кислорода, наряду с повышением таких показателей, как увеличение артериовенозной разницы по кислороду (смотрите таблицу №58), повышения коэффициента утилизации кислорода тканями свидетельствует о повышении и улучшении потребления кислорода тканями, находившимися в состоянии кислородного голода.

Примечание
*р<0 значений;
##р<0.01 между (I) и (II).
**р<0.01 от нормы;
#р<0.05 от исходных значений;
^р<0.05 между
(I) и от исходных (II);

Примечание:
*р<0.05 от нормы;
**р<0.01 от нормы;
#р<0.05 от исходных значений;
##р<0.01 от исходных значений;
^р0.05 между (I) и (II);
^^р<0.11 между (I) и (II).

Исходно в исследуемой группе отмечался умеренный метаболических ацидоз без достоверных отличий от нормы. В контрольной группе умеренный респираторный алкалоз с компенсацией метаболическим компонентом. Следует отметить, что проводимая интенсивная терапия, включающая в себя и коррекцию нарушений кислотно-основного состояния (режим ИВЛ, инфузию ощелачивающих растворов) проводилась всем больным (см. таблицу №57).

Таким образом, каких-либо достоверных отличий в показателях кислотно-основного состояния отмечено не было.

Примечание:
*р<0.05 от нормы;
**р<0.01 от нормы;
#р<0.05 от исходных значений;
##р<0.01 от исходных значений;
^р<0.05 между (I) и (II);
^^р<0.01 между (I) и (П).

Респираторный компонент транспорта кислорода представлен 3 основными процессами легочного газообмена: вентиляцией, диффузией и перфузией. Известно, что при острых отравлениях нейротоксическими ядами в связи с глубокими поражениями центральной нервной системы и ее регулирующей функции работы жизненно важных органов и систем, система дыхания наиболее подвержена как токсическим, так и гипоксическим повреждениям (Ильяшенко К.К., 1997). Имеются некоторые специфические особенности этих повреждений, связанных со специфическими механизмами действия ядов. Например, прямое воздействие на дыхательный центр наркотических веществ, где угнетение дыхания проходит порой без развития тяжелой токсической энцефалопатии. Угнетение дыхания при отравлениях этанолом и психотропными средствами свидетельствует о глубоких токсических поражениях центральной нервной системы, а значит и системы дыхания (Рябов Г.А., 1994).

При исследовании респираторного компонента при поступлении были выявлены грубые нарушения всех его звеньев. Исходно у всех больных наблюдалось достоверное повышение функционального мертвого пространства, в контрольной группе умеренное повышение вентиляционно-перфузионного отношения. Нарушения диффузии газов через альвеолокаппилярную мембрану регистрировались повышением показателей альвеолоартериальной разницы по кислороду, снижением отношения парциального напряжения кислорода в артериальной крови к альвеолярному напряжению кислорода и высокодостоверному снижению отношения парциального напряжения кислорода в артериальной крови к фракции вдыхаемого кислорода. В конечном счете, нарушения респираторного компонента проявлялись достоверным увеличением доли легочного шунтирования, что являлось еще одним фактором снижения парциального напряжения кислорода в артериальной крови и кислородного недообеспечения тканей.

Через 12 часов в опытной группе больных после инфузии "Реамберина" наблюдались следующие изменения: достоверно увеличилось вентиляционно-перфузионное отношение, имелась четкая тенденция к снижению альвеолоартериальной разницы по кислороду, достоверно повышалось отношение: напряжения кислорода в артериальной крови к фракции вдыхаемого кислорода. Регистрировалось достоверное повышение артериовенозной разницы по кислороду за счет снижения парциального напряжения кислорода в смешанной венозной крови. В контрольной группе на 2-е сутки исследования достоверных отличий показателей респираторного компонента отмечено не было.

Наиболее выраженные изменения в дыхательном компоненте транспорта кислорода наблюдались в группе пролеченных "Реамберином" на 3-и сутки исследования. Было выявлено достоверное снижение функционального мертвого пространства к дыхательному объему, стабилизация вентиляционно-перфузионного отношения без достоверных отличий от нормальных величин. Отмечались достоверные изменения диффузионной способности легких, проявившиеся в достоверном снижении от исходных величин и показателей контрольной группы, альвеолоартериальной разницы по кислороду, высоко достоверном повышении коэффициента оксигенации (отношение парциального напряжения кислорода в артериальной крови к фракции вдыхаемого кислорода), стабилизации артериовенозной разницы по кислороду с достоверными отличиями от контрольной группы (см. таблицу № 58).

Таким образом, при острых тяжелых отравлениях были выявлены грубые нарушения всех звеньев дыхательного компонента транспорта кислорода с момента поступления больных и времени нахождения, больных в отделении реанимации. В группе пролеченных "Реамберином" на 3-й сутки наблюдались достоверные изменения в показателях вентиляции, диффузии и перфузии, что свидетельствует о положительном влиянии исследуемого препарата на данные показатели и на респираторный компонент транспорта кислорода вообще.

Примечание:
*р<0.05 от нормы;
**р<0.01 от нормы;
#р<0.05 от исходных значений;
##р<0.01 от исходных значений;
^{^}р<0.05 между (I) и (II);
^{^^}р<0.01 между (I) и (II).

Наиболее интересным на наш взгляд являлось увеличение артериовенозной разницы по кислороду за счет умеренного снижения парциального напряжения в смешанной венозной крови, что свидетельствует об улучшении усвояемости кислорода тканями на фоне инфузии “Реамберина”.

Показатель объемного компонента транспорта кислорода, то есть количество кислорода, которое транспортируется к органам и тканям за определенный промежуток времени, является ключевым в обшей системе оценки кислородного баланса организма (Г.А.  Рябов, 1988) и представлен циркуляторным и гемическими компонентами транспорта кислорода (см. таблицу № 59).

Исходно в обеих исследуемых группах наблюдалось умеренное повышение сердечного и ударного индексов, отмечалось достоверное повышение общего периферического сосудистого сопротивления в контрольной группе. Результатом данных изменений явилось умеренное снижение коэффициента доставки в контрольной группе без достоверных отличий от в группы пролеченных "Реамберином" как результат развития гиперкинетической реакции центральной гемодинамики на недостаток кислорода тканям. Через 12 часов после инфузии "Реамберина" было отмечено снижение сердечного и ударного индексов и умеренное повышение общего периферического сосудистого сопротивления как результат скомпенсированной задолженности гипоксии организмом. В контрольной группе на 2-е сутки также отмечалось снижение сердечного, ударного индексов и при сохраняющимся высоком общем периферическом сосудистом сопротивлении без достоверных отличий от исходных величин, что являлось продолжением реакции компенсации циркуляторного компонента гипоксических повреждений. На 3-й сутки достоверные отличия между группами больных отмечались по показателю общего периферического сосудистого сопротивления, которое было достоверно повышено в контрольной группе. Таким образом, было выявлено, что острые отравления нейротоксическими ядами у исследуемых больных сопровождались гиперкинетическим типом реакции центральной гемодинамики на гипоксию и применение метаболических антигипоксантов позволяет устранить напряжение центральной гемодинамики уже через 12 часов после инфузии на фоне проведения базовой интенсивной терапии.

Примечание:
*р<0.05 от нормы;
**р<0.01 от нормы;
#р<0.05 от исходных значений;
#Яр<0.01 от исходных значений;
^р<0.05 между (I) и (II);
^{^^}р<0.01 между (I) и (II).

По мнению ряда авторов, об эффективности работы системы транспорта кислорода наиболее полно можно судить по показателям кислородного баланса организма - по потреблению кислорода и коэффициенту его использования (Рябов  Е.А., 1988; Ильяшенко К.К., 1997).

Из показателей кислородного баланса организма было отмечено умеренное снижение потребления кислорода без достоверных отличий между исследуемыми группами и нормы, однонаправленное снижение коэффициентов использования (см. таблицу №59).

Через 12 часов после инфузии "Реамберина" наблюдалось достоверное повышение потребления кислорода, достоверное повышение Коэффициента использования кислорода с достоверными отличиями от 2-х суток контрольной группы и исходного состояния. В контрольной группе на 2-е сутки исследования было отмечено достоверное снижение потребления кислорода и коэффициента его использования, что свидетельствовало о прогрессировании гипоксии у данной категории больных.

На 3-й сутки в контрольной группе показатель потребления кислорода и коэффициент его использования продолжали оставаться низкими. В группе пролеченных "Реамберином" показатели находились в пределах нормальных величин (см. таблицу №59,).

О нарушениях тканевого компонента транспорта кислорода ряд авторов склонны судить по коэффициенту утилизации кислорода тканями, отражающему реальную доставку кислорода к тканям и его расходование в них (Рябов Г.А., 1988; Ильяшенко К.К., 1997).

При поступлении было отмечено достоверное снижение коэффициента утилизации кислорода у опытной группы, что свидетельствовало о несоответствии потребностей тканей в кислороде и его доставки, в контрольной группе этот показатель находился в пределах нормальных значений.

Через 12 часов после введения "Реамберина" было отмечено высоко достоверное повышение коэффициента утилизации с достоверным отличием от 2-х суток контрольной группы. На 3-й сутки коэффициент утилизации в опытной группе находился в пределах верней границы нормы и был достоверно выше значений в контрольной группе.

Таким образом, острые тяжелые отравления сопровождаются нарушениями транспорта кислорода, проявляющиеся, в конечном счете, в недостатке кислорода в тканях организма и характеризуются снижением потребления кислорода, коэффициента его использования и утилизации кислорода тканями. Наиболее полно антигипоксантные эффекты "Реамберина" отразились на показателях кислородного баланса организма и проявлялись на тканевом уровне, что подтверждается ростом таких показателей как потребление кислорода, коэффициент его использования и утилизация кислорода.

3. ТЕЧЕНИЕ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ
У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ ОТРАВЛЕНИЯМИ НЕЙРОТОКСИЧЕСКИМИ ЯДАМИ
НА ФОНЕ ПРОВОДИМОГО ЛЕЧЕНИЯ
ПРЕПАРАТОМ "РЕАМБЕРИН"

По данным ряда авторов, острые тяжелые отравления нейротоксическими ядами сопровождаются развитием эндогенной интоксикации, связанной с механизмами действия ядов и являющейся следствием прямого общетоксического действия ядов на системы и органы, гипоксических повреждений и так далее (Лужников Е.А., 1995, 1997, 1998; Зуев В.В., 1997; Батоцыренов Б.В., 1998). В настоящем разделе исследования приведены данные влияния "Реамберина" на показатели эндотоксемии при острых тяжелых отравлениях нейротоксическими ядами.

Исходно все показатели эндогенной интоксикации были достоверно выше нормы в обеих группах больных. После введения "Реамберина" достоверных изменений показателей отмечено не было. В дальнейшей динамике индексы эндогенной Интоксикации продолжали оставаться высокими в обеих группах больных на 2-е и 3-й сутки (см. таблицу № 61).

Примечание:
*р<0.05 от нормы;
**р<0.01 от нормы;
#р<0.05 от исходных значений;
##р<0.01 от исходных значений;
^р<0.05 между (I) и (II);
^^р<0.05 между (I) и (II).

Таким образом, отсутствие достоверности и однонаправленность изменений индексов токсичности в группах больных свидетельствуют об их мало информативности в оценке динамических изменений течения эндогенной интоксикации при острых отравлениях, что соответствует литературным данным.

Примечание:
*р<0.05 от нормы;
**р<0,01 от нормы;
#р<0.05 от исходных значений;
##р<0.01 от исходных значений;
^р<0.05 между (Т) и (II);
^^р<0.01 между (I)и(П).

При поступлении больных наблюдалось повышение факторов вторичной аутоагрессии во всех исследуемых средах с достоверными отличиями от нормы и без достоверных отличий между исследуемыми группами, что подтверждает известное мнение, что острые тяжелые отравления сопровождаются развитием эндогенной интоксикации порой уже с 1-х часов острого отравления (Сосюкин А.Е. с соавт., 1997). Отсутствие различия между содержанием веществ низкой и средней молекулярной массы в венозной и артериальной крови свидетельствует о поражении 36 метаболических, "не дыхательных функций" легких, что, по мнению С.В. Оболенского (1993), может являться свидетельством о поражении системы дыхания (см. таблицу №62).

Через 12 часов после инфузии "Реамберина" было отмечено снижение маркеров токсемии во всех исследуемых средах, достоверное снижение от 2-х суток контрольной группы было зарегистрировано на эритроцитах венозной, артериальной крови, имелась тенденция к снижению, маркеров токсемии в артериальной крови по сравнению с венозной, что является косвенным свидетельством о поддержании детоксицирующей системы легких во время токсической нагрузки.

На 3-и сутки были отмечены высоко достоверное снижение веществ низкой и средней молекулярной массы во всех исследуемых средах в отличие от исходного состояния и контрольной группы. В контрольной группе содержание маркеров токсемии на 1-е сутки продолжало оставаться высоким без достоверных отличий от исходного состояния, что подтверждает, что эндотоксемия при острых отравлениях является следствием гипоксических повреждений, а не прямого токсического действия яда, так как к этому времени концентрация ксенобиотика в средах организма либо резко снижалась, либо отсутствовала (см. таблицу № 62) Таким образом, при острых отравлениях нейротоксическими ядами наблюдается рост факторов вторичной аутоагрессии, являющийся следствием обще токсического действия ядов в ранней фазе острого отравления и гипоксических повреждений. Были выявлено влияние "Реамберина" на снижение содержания веществ низкой и средней молекулярной массы, сопровождающееся и улучшением состояния больных. Ранние эффекты "Реамберина" мы склонны связывать с нивелированием гипоксических повреждений на уровне тканей, как антигипоксантное действие и повышение энергетического статуса организма. Помимо действия "Реамберина" непосредственно на этиопатогенетический фактор эндотоксикоза, были выявлены и его эффекты на функциональное состояния естественных детоксицирующий систем организма, что является еще одним фактором снижения проявлений эндотоксикоза.

Примечание - *р<0.05 от нормы; **р<О.Ш от нормы; #р<0.05 от исходных значений; ##р<0.01 от исходных значений; ^р<0.05 между (I) и (II); ^^р<0.01 между (I) и (II).

Исходно отмечалось достоверное повышение катаболического пула ВНСММ в обеих группах больных, без достоверных отличий между исследуемыми группами (см. таблицу № 70).

Через. 12, часов после введения, "Реамберина" отмечалось достоверное снижение катаболического пула маркеров токсемии в отличие от исходных величин и контрольной группы.

На 3-й сутки в опытной группе наблюдалось дальнейшее снижение катаболического пула веществ низкой и средней молекулярной массы, что свидетельствовало о нормализации метаболизма и угнетении катаболических процессов (Таблица № 70) Таким образом, при острых отравлениях нейротоксическими ядами было выявлено преобладание катаболических процессов над анаболическими уже с момента поступления больных в стационар. Отмечено снижение катаболического пула веществ низкой и средней молекулярной 38 массы уже через 12 часов после инфузии "Реамберина" с нормализацией этого показателя в дальнейшем (см. таблицу № 70).

Примечание:
*р<0.05 от нормы;
**р<0,01 от нормы;
#р<0.05 от исходных значений;
##р<0.01 от исходных значений;
^р<0.05 между (I) и <П);
^^ р<0.01 между (I) и (II).

Наиболее полно отражает степень эндотоксемии увеличение концентрации олигопептидов в артериальной, венозной крови и моче. Повышение концентрации олигопептидов являются результатом активации процессов неуправляемого протеолиза, развивающего при многих патологических состояниях, особенно в медицине критических состояний. Повышение маркеров протеолиза является следствием разрушения биологических мембран и выхода лизосомальных ферментов в кровь и с последующей денатурацией белков (Дин Р., 1981).

При поступлении у всех больных регистрировалось повышение концентрации олигопептидов во всех исследуемых средах с более выраженным их повышением в артериальной крови в отличие от венозной, что свидетельствует о поражении метаболических функций легких. Через 12 часов после введения "Реамберина" было отмечено достоверное снижение концентрации, олигопептидов в плазме, на эритроцитах артериальной и венозной крови с одновременным их повышением в моче. Одновременно с этими изменениями отмечалось снижение артериовенозное разницы по концентрации олигопептидов, что говорило о восстановлении детоксицирующей функции легких. В контрольной группе повышение концентрации олигопептидов отмечалось и на 3-й сутки исследования с достоверными отличиями от контрольной группы, что свидетельствовало о продолжающихся явлениях эндотоксикоза у данной категории больных (Таблица № 71) Таким образом, при острых отравлениях нейротоксическими ядами отмечен рост концентрации олигопептидов во всех исследуемых средах, подтверждавший наличие тяжелой эндогенной интоксикации у исследуемых больных. Наличие положительной артериовенозной разницы по концентрации олигопептидов говорило и о поражении не дыхательных функций легких и о том, что легкие зачастую сами становились источником эндотоксикоза у больных с острыми тяжелыми отравлениями. Эффекты "Реамберина" проявились уже через 12 часов после инфузии и характеризовались достоверным снижением концентрации олигопептидов в плазме и на эритроцитах артериальной и венозной крови со снижением положительной артериовенозной разницы по концентрации олигопептидов с одновременным их повышением в моче. При сопоставлении полученных данных и клинико-лабораторных показателей можно сказать, что помимо влияния "Реамберина" на процессы повышенного образования токсинов при развитии эндогенной интоксикации при острых тяжелых отравлениях, данный препарат действует и на реабилитацию естественных детоксицирующих систем организма.

Примечание:
*р<0.05 от нормы;
**р<0.01 значений;
##р<0.01 от исходных значений;
между (I) и (П).

Исходно у всех больных отмечалось повышение высоты максимумов экстинкций на эритроцитах венозной и артериальной крови, имелась тенденция к повышению высот максимумов экстинкций в плазме артериальной и венозной крови, высоты максимумов экстинкций в моче были достоверно повышенными в отличие от нормы. В контрольной группе больных отмечалось повышение высот максимумов экстинкций на эритроцитах венозной и артериальной крови, более высокое стояние высот максимумов экстинкций в моче. Через 12 часов после введения "Реамберина" отмечалось снижение высот в плазме й на эритроцитах венозной и артериальной крови, имелась тенденция к повышению высот в плазме артериальной и венозной крови и моче.

В дальнейшей динамике отмечались разнонаправленные изменения по контрольной и опытной группам, проявлявшиеся в дальнейшем снижении высоты стояния максимумов экстинкций в группе получавших метаболическую терапию с сохранением их повышения в моче и в контрольной группе больных дальнейшим их ростом в артериальной и венозной крови и снижением в моче (Таблица № 12). Таким образом, при острых отравлениях нейротоксическими ядами отмечено повышение стояния пиков экстинкций, свидетельтвующее о наличии эндогенной интоксикации у данной категории больных. При инфузии "Реамберина" отмечено снижение высот максимумов экстинкций в плазме и на эритроцитах венозной и артериальной крови, что говорит о прямом детоксицирующем эффекте данного препарата. Сохраняющееся высокое стояние пиков максимумов экстинкций в моче свидетельствует о сохраняющейся детоксицирующей фунции почек. Учитывая личные клинико-лабораторных показателей отмечен и эффект "Реамберина" связанный с благотворным влиянием данного препарата на функции детоксицирующих систем, так как в контрольной группе на 3-и сутки нахождения больных в отделении реанимации отмечено нарушение функции детоксицирующих систем, являющееся результатом гипоксических повреждений.

По мнению ряда авторов, смещения максимумов экстинкций в сторону более коротких длин волн ультрафиолета свидетельствует о более тяжелой степени эндогенной интоксикации (Степанов Н.Г., 1996; Ерюхин И.А., Шашков Б.В., 1995> На момент поступления наблюдались смещения максимумов экстинкций в плазме артериальной и венозной крови, смещений максимумов экстинкций на эритроцитах в этой группе не отмечались (Таблица № 72). В группе контрольной группе больных исходно отмечались более выраженные смещения максимумов экстинкций в сторону более коротких длин волн ультрафиолета во всех исследуемых средах. После введения "Реамберина" в группах больных наблюдалось незначительное смещение длин волн в сторону более длинных длин волн ультрафиолета.

Таким образом, после инфузии "Реамберина" отмечалось смещение длин волн ультрафиолета в сторону более длинных волн, что является свидетельством об уменьшении степени эндотоксемии у данной категории больных на фоне проводимой терапии.

III. ВЛИЯНИЕ РЕАМБЕРИНА НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ АНТИРАДИКАЛЬНОЙ ЗАЩИТЫ И ИНТЕНСИВНОСТЬ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ЛИПИДОВ ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ НЕЙРОТОКСИЧЕСКИМИ ЯДАМИ

В эритроцитах обеих групп больных на момент поступления отмечалось достоверное снижение содержания восстановленного глутатиона повышение уровня мало нового диальдегида по сравнению с показателями здоровых доноров (Таблица 73.Таблица 74). Достоверных различий концентрации восстановленного глутатиона и ТБК-связывающих продуктов в эритроцитах лиц исследуемой группы и группы сравнения на момент поступления в стационар не отмечалось.

Через 12 ч после инфузии Реамберина в эритроцитах лиц исследуемой группы отмечалось достоверное повышение содержания восстановленного глутатиона с 0,686+0,120 ммоль/г гемоглобина до 1,140±0,131 (при отсутствии достоверных изменении концентрации ВГ в группе сравнения), тем не менее, этот подъем не достигал уровня нормы, что может быть связано с достаточно длительным временем полу обмена ВГ в эритроцитах – около 3 сут., (Куликовский В.И., Колесниченко Л.С., 1990), а также малой дозой вводимого препарата. Учитывая, что сукцинат не может утилизироваться непосредственно эритроцитами, не обладающими собственной системой митохондрий, повышение уровня ВГ в этих клетках объясняется восстановлением кислород зависимого дыхания и накоплением НАДФН и макроэргических соединений (Кондрашова М.Н., 1976; Liu H., Кеhler J.P., 1996), необходимых для синтеза ВГ в тканях печени, почек, головного мозга и его дальнейшим переносом в эритроциты (Lu S.C., Garsia-Ruiz С. et al., 1990; Lu S.C., Kuhlenkamp J., 1994). В нашем исследовании также отмечался рост потребления кислорода тканями. Кроме того, возможно связывание Реамберином молекул токсикантов и их метаболитов предотвращало расходование восстановленной формы глутатиона в процессе конъюгации с ксенобиотиками. Третья причина восстановления уровня ВГ –компенсация части приходящейся на данное соединение антиоксидантной нагрузки за счет стимулированного сукцинатом синтеза низкомолекулярных антиоксидантов, в первую очередь убихинона и ±-токоферола (Ernster L. et al., 1992; Noack H. et al., 1994).

Концентрация МДА в эритроцитах отравленных, леченных с использованием Реамберина через 12 ч достоверно снижалась (р<0.05) в 1,31 раза соответственно с 55,92+3,71 до 43,02±4,56 нмоль/г гемоглобина, в то время как концентрация ТБК-связывающих продуктов в эритроцитах лиц группы сравнения продолжала нарастать и достигала значений превышающих показали исследуемой группы в 1,64 раза (р<0.05) и в 4,4 раза (р<0.05) показатели здоровых доноров.

Таким образом, использование Реамберина в комплексной терапии поражений нейротоксическими ядами приводило к снижению интенсивности протекания процессов ПОЛ. Возможные причины данного положительного эффекта связаны как с восстановлением пула водорастворимых антиоксидантов (ВГ является одним из основных представителей данной группы) и жирорастворимых антиоксидантов в тканях, различных органов, так и с увеличением активности ферментов антиперекисной защиты (Таблица 75).

Реамберин оказывал положительное влияние на активность ферментов антирадикальной защиты – глутатион-пероксидазы (ГП) и каталазы. На момент поступления в стационар активность ГП и каталазы в эритроцитах пациентов исследуемой группы были ниже показателей здоровых доноров на 40,5% (р<0.05) и 29,2% (р<0.05) соответственно. Данное угнетение активности ферментов, по-видимому, связано с тем, что развитие тяжелой гипоксии тканей сопровождается усиленной наработкой активных форм кислорода (АФК), наибольшее значение среди которых имеет супероксидный радикал (Sies Н., 1985; Reilly R.M. et. al., 1991), В ряде работ 46 имеются указания, что О2 может инактивировать ГП и частично ингибировать каталазу (Жуков А. А., Жиронов Г.Ф., 1988; Кулинский В.И., Колесниченко B.C., 1993; Flohe L.,1982).

Применение Реамберина в комплексной терапии отравлений нейротоксическими агентами приводило к полному или частичному восстановлению активности ферментов антиперекисной защиты. Через 12 ч после использования препарата активность ГП достоверно не отличалась от показателей здоровых доноров. Активность каталазы также повышалась на 16,1 % (р<0.05) и хотя не достигала уровня, характерного для здоровых лиц, превышала соответствующий показатель лиц, не получавших Реамберин на 22,3% (р<0.05). Необходимо отметить, что Реамберин включает в себя особую форму сукцината натрия, обладающую повышенной способностью к проникновению через мембранные структуры и утилизации. В настоящее время сукцинат натрия рядом исследователей относят к препаратам, обладающим антиоксидантной активностью [Reilly P.M. et al., 1991; Ваизов В.Х. с соавт., 1994; Онуфриев М.В. с соавт., 1994; Сергеев П.В. с соавт., 1991; Ray S.D. et al., 1994), тем не менее эта активность связывается только с прямым действием сукцината – антигипоксическим и антиишемическим. Действительно, Реамберин стимулирует потребление кислорода и повышение восстановительного потенциала клетки. Но, как видно из таблицы, в результате применения данного препарата идет активация и высокомолекулярного – ферментативного звена антиоксидантной системы. Причем механизмы повышения активности каталазы и глутатион-пероксидазы под воздействием производных янтарной кислоты отличаются.

Восстановление активности каталазы (представителя тиол-зависимых ферментов) объясняется участием сукцината в поддержании тиол-дисульфидного равновесия в клетке (Liu Н., Кеhler J.P., 1996, Wang S.T. et al., 1996). В таблице № 14 представлено влияние Реамберина на динамику изменений концентрации белковых тиолов в эритроцитах пациентов. Действительно, применение препарата вызывало положительную тенденцию к росту количества SH-групп, хотя достоверное их повышение по сравнению с показателями у лиц, не получавших Реамберин, отмечалось только в группе мужчин.

Механизм восстановления активности ГП, по-видимому, более сложен: во-первых, за счет повышения концентрации субстрата глутатион-пероксидазной реакции – ВГ, во-вторых, за счет восстановления селено-цистеина, входящего в активный центр данного фермента.

Таким образом, выявленные изменения свидетельствуют об антиоксидантних эффектах действия препарата Реамберин, заключающихся в снижении интенсивности протекания процессов перекисного окисления липидов, повышении содержания восстановленного глутатиона, восстановлении тиол-дисульфидного статуса клетки, повышении активности антиоксидантных ферментов (каталазы и глутатион-пероксидазы).

IV. ВЛИЯНИЕ «РЕАМБЕРИНА»
НА БИОЭЛЕКТРИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
ГОЛОВНОГО МОЗГА

В результате проведенного исследования выявлены следующие изменения спонтанной активности головного мозга (Таблица 76).

В исходном состоянии у всех пациентов регистрировалась электрическая активность, электроэнцефалографически трактуемая как «ареактивная кома». Над всеми отделами мозга регистрировались высокоамплитудные волны дельта-диапазона. Уровень ФАМ достигал у отдельных пациентов 60%. При формировании картины отека мозга форм воли была заостренной, присутствовали единичные острые волны, что отражало повышенную судорожную готовность. Реактивность мозга оценивалась как практически отсутствовавшая. При нанесении болевых стимулов (укол тыльной стороны плеча) и при одиночной и ритмической фотостимуляции состояние ЭЭГ не изменялось. Картина электрической активности адекватно отражала во всех наблюдениях степень угнетения ЦНС.

В группе сравнения проводимая стандартная дезинтоксикационная терапия не приводила к значимым изменениям ЭЭГ-семиотики в течении выбранного для наблюдения отрезка времени. Сохранялась медленноволновая активность высокой амплитуды. Уровень межполушарной ассиметрии практически не снижался. Изменения электрической, активности в ответ на внешнюю фото- и болевую стимуляцию отсутствовали, что отражало резко сниженную реактивность головного мозга. Клинически глубина угнетения ЦНС соответствовала коме ІІ-ІІІ.

Ретроспективный анализ ЭЭГ выявил разнонаправленный характер изменений при благоприятных и смертельных исходах в ответ на введение «Реамберина». В группе с благоприятными исходами введение препарата не вызывало «пробуждающего эффекта», тем не менее происходили изменения электрической активности мозга: уменьшалась доля дельта-волн, снижалась амплитуда ЭЭГ. При повторном исследовании регистрировалась альфа-активность, которая практически отсутствовала в исходном состоянии. Уровень межполушарной асимметрии снижался до 25%, что косвенно отражало тенденцию к восстановлению интегративной работы полушарий и, следовательно, уменьшение глубины угнетения ЦНС. Внешняя болевая стимуляция и одиночные вспышки света у половины пациентов вызывала отчетливую реакцию перестройки ЭЭГ. При ритмической фотостимуляции реакция усвоения формировалась в ответ на низкую частоту следования стимулов в диапазоне от 2 до 6 Гц.

Анализ ЭЭГ пациентов, у которых наступил смертельный исход, позволяет предположить, что в данной подгруппе поражение ЦНС было более грубым. Об этом свидетельствует крайне высокая средняя амплитуда ЭЭГ, низкая частота доминирующей дельта-активности (около 0.3-0.5 Гц). 49 при введении «реамберина» уровень медленных волн значимо не изменялся. Обращало на себя формирование бета-активности, что могло быть проявлением терминальных нарушений в корковых отделах мозга. Тем не менее, даже на таком фоне реактивность мозга в отдельных наблюдениях существенно возрастала: формировалась не только реакция перестройки ЭЭГ, но и реакция усвоения ритма. Существенно снижался уровень ассиметрии мозга. Время сохранения выявленных изменений было индивидуальным, вариабельность определялась в переделах 10-24 ч с момента введения препарата.

Лишь в одном наблюдении введение «Реамберина» не сопровождалось изменениями ЭЭГ (пациент Л., и/б № 8535). Исходная семиотика ЭЭГ у данного пациента позволяла трактовать степень поражения ЦНС как «терминальная кома». Над всеми отделами мозга на фоне дельта-волн заостренной формы очень высокой амплитуды (180-200 мкВ) доминирующей частотой около 0.1 Гц периодически возникали эпизоды «электрического молчания» длительностью до 7-10 с., внешняя стимуляция перестройки ЭЭГ не вызывала. Летальний исход наступил на 6 сут. Вероятно, отсутствие эффекта от введения «Реамберина» у данного пациента может быть объяснено чрезмерным повреждением Мозга на момент поступления. Таким образом, введение «Реамберина» вызывает изменения электрической активности головного мозга у лиц с острыми тяжелыми отравлениями нейротоксикантами. Выявленная перестройка ЭЭГ отражает уменьшение глубины угнетения ЦНС, значительное улучшение реактивности мозга. Скорость восстановления функциональной активности мозга при введении в комплексное лечение «Реамберина» существенно превосходит скорость восстановления при стандартной дезинтоксикационной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По мнению ряда авторов, тяжесть состояния больных, находящихся в критическом состоянии обусловлена расстройствами метаболизма в связи с дефицитом кислорода, интоксикационными расстройствами функций органов и глобальным иммунологическим конфликтом в организме, те есть механизмами, определяющими танатогенез (Рябов Г.А., 1988); Это же положение справедливо и для больных реанимационного профиля с острыми;* тяжелыми отравлениями, следует добавить лишь, что к вышеперечисленным нарушениям здесь присоединяются и специфические механизмы действия токсического вещества /(Ливанов Г.А. с соавт., 2000). Разработка новых лекарственных препаратов для такого контингента больных, действующих универсально, на все звенья развития патологического процесса представляет в настоящее время наиболее актуальную задачу. Появление на отечественном рынке препаратов на основе янтарной кислоты в определенной мере отвечает этим требованиям. Немаловажным фактам их использования в повседневной реаниматологической практике является и относительная дешевизна этих препаратов.

В настоящей работе были исследованы эффекты препарата на основные звенья, обуславливающие тяжесть состояния больных в критическом состоянии, то есть на гипоксию и эндотоксикоз при острых тяжелых отравлениях нейротоксическими ядами с учетом их специфического действия, то есть на фоне глубоких поражений центральной нервной системы с нарушением ее регулирующей функции витальных органов и систем.

В ходе проведения работы были выявлены многочисленные эффекты "Реамберина", касающиеся практически всех звеньев патологического процесса. При исследовании биоэлектрической активности головного мозга при использовании "Реамберина" в программе интенсивной терапии больных были выявлены изменения, отражающие уменьшение глубины угнетения центральной нервной системы и значительное улучшение реактивности мозга* увеличивалась скорость восстановления функциональной активности мозга, существенно превосходящую при стандартной интенсивной терапии. Данные электроэнцефалографии согласовались с клиническим течением острых отравлений. При включении в интенсивную терапию "Реамберина" достоверно уменьшалось время пребывания больных в коматозном состоянии, время проведения искусственной вентиляции легких. Более быстрое восстановление регулирующей функции головного мозга не могло не сказаться и на результатах лечения данной категории больных. Сокращалось время пребывания больных в реанимационном отделении, то есть был более быстрый выход из угрожающего для жизни состояния, так же достоверно снижалась и летальность.

При исследовании показателей транспорта кислорода были выявлены нарушения респираторного, объемного и тканевого компонентов. При использовании "Реамберина" отмечались более существенные положительные изменения в динамике данных показателей. В респираторном компоненте уменьшалась доля функционального мертвого пространства к дыхательному объему, нормализовалось вентиляционно-перфузионное соотношение, улучшались показатели, отражающие диффузионные и перфузионные нарушения легких. Все вызванные изменения вели в конечном счете к уменьшению доли легочного шунтирования и повышению парциального напряжения кислорода в артериальной крови. Нормализацию показателей респираторного компонента мы склонны связывать с несколькими механизмами действия "Реамберина". Во-первых, как нормализацию метаболизма в легочной ткани, где препарат выступает как энергосубстрат при существенном дефиците энергии связанном с гипоксией. Во-вторых, нормализация вентиляционных и диффузионных показателей в значительной мере может быть связана с улучшением состояния поверхностно-активных веществ легких, так как эта система наиболее подвержена повреждениям при кислородном голодании. В-третьих, антиоксидантные эффекты "Реамберина" позволяют защитить легочную ткань от повреждений, связанных с активацией перекисного окисления липидов при "реоксигенации" тканей. В-четвертых, выявленное действие "Реамберина" на снижение уровня эндотоксемии и восстановление детоксицирующих систем организма позволяет снизить метаболическую нагрузку на легкие, что проявляется в дальнейшем улучшением как не дыхательных, так и газообменных функций.

Были выявлены эффекты "Реамберина" и на объемный компонент транспорта кислорода. При поступлении у, всех больных отмечалось развитие гиперкинетического типа центральной гемодинамики на гипоксию.

При использовании "Реамберина" была отмечена перестройка гиперкинетического типа на нормокинетический тип центрального кровообращения, являющийся следствием уменьшения кислородной задолженности тканям. Снятие напряжения центральной гемодинамики является еще одним из показателей механизмов действия "Реамберина" на стабилизацию энергетического статуса организма в условиях кислородного голодания.

Известно, что в условиях гипоксии нарушение гомеостаза клетки приводит к ухудшению утилизации кислорода, связанной с внутриклеточными нарушениями кислотно-основного состояния, снижением" системы антирадикальной защиты и активации перекисного окисления липидов, ферментативного звена и др. Наиболее четко эффективность препарата проявились на уровне тканевого компонента транспорта кислорода и кислородного баланса организма. Отмечалось достоверное увеличение коэффициента утилизации кислорода, как показателя отражающего реальную доставку кислорода к тканям и его расходование в них, увеличение потребления и коэффициента использования кислорода. Данные изменения свидетельствуют о том, что "Реамберин" оказывает не только энергостабилизирующее действие на уровне ткани, но и повышает утилизацию кислорода в условиях тканевой гипоксии.

Следующим этапом исследования была оценка влияния "Реамберина" на течение эндогенной интоксикации при острых отравлениях нейротоксическими ядами. Установлено, что одним из ведущих факторов формирования эндотоксикоза при отравлениях, помимо прямого цитотоксического действия яда, является развитие гипоксии. Были выявлены положительные эффекты при включении в программу интенсивной терапии "Реамберина". Наблюдалось достоверно более быстрое снижение факторов вторичной аутоагрессии в венозной и артериальной крови из группы веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов, снижение положительной артериовенозной разницы по маркерам токсемии, что является свидетельством восстановления метаболических функций легких. Наиболее максимальные значения факторов эндотоксемии при острых отравлениях нейротоксическими ядами отмечается на 3-4 сутки нахождения больных в стационаре, этот факт подтверждают показатели контрольной группы больных. Максимального повышения маркеров токсемии на 3-4 сутки при применении "Реамберина" отмечено не было.

Выявлено положительное влияние "Реамберина" на состояние естественных детоксицирующих систем организма, проявившееся в стабилизации показателей, отражающих функциональное состояние функции печени и почек с достоверными отличиями от контрольной группы.

Одним из факторов эндотоксикоза и нарушения гомеостаза при патологических состояниях является активация перекисного окисления липидов и нарушение состояния системы глутатиона, как ведущей составляющей системы антирадикальной и антиперекисной защиты. Отмечены антиоксидантные эффекты действия препарата "Реамберин", заключающиеся в снижении интенсивности протекания процессов перекисного окисления липидов, повышении содержания восстановленного глутатиона, восстановлении тиол-дисульфидного статуса клетки и повышение активности антиоксидантних ферментов (каталазы и глутатион-пероксидазы). Вызванные изменения являлись результатом нормализации функционирования клеточных мембран, повышения адаптации организма к экстремальному воздействию гипоксии и еще одним фактором снижения проявления эндогенной интоксикации при применении "Реамберина".

Одним из ведущих факторов развития эндотоксикоза при острых отравлениях являются гипоксические повреждения органов и систем. Препараты, относящиеся к группе метаболических антигипоксантов, в том числе и "Реамберин" можно отнести к этиопатогенетическим средствам лечения эндотоксикоза при острых отравлениях нейротоксическими ядами.

Учитывая, что успех в лечении эндотоксикоза зависит от комплексной программы лечения, состоящей из 4 главных направлений: реабилитации естественных детоксицирующих систем, устранения тканевой гипоксии, восстановления тканевого и системного метаболизма, элиминации токсических продуктов из внутренних сред организма, включение в интенсивную терапию "Реамберина" на основе механизмов его действия было бы наиболее целесообразным не только в токсикологической практике, но и в медицине критических состояний вообще.

ВЫВОДЫ

"Реамберин" хорошо переносится больными находящимися в критическом состоянии с острыми тяжелыми отравлениями. Осложнений во время и после инфузии препарата отмечено не было.

Применение "Реамберина" в программе интенсивной терапии у больных в критическом состоянии с острыми и тяжелыми отравлениями нейротоксическими ядами ведет к уменьшению длительности коматозного состояния, сокращению времени проведения искусственной вентиляции легких, снижению сроков пребывания больных в реанимационном отделении и уменьшению общей летальности.

Использование "Реамберина" в программе интенсивной терапии у больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротоксическими ядами способствовало резкому уменьшению нарушений транспорта кислорода в респираторном, объемном, тканевом компоненте и показателях кислородного баланса организма.

Инфузия "Реамберина" вызывает изменения электрической активности головного мозга у лиц с острыми тяжелыми отравлениями нейротоксическими ядами. Выявленная перестройка электроэнцефалограммы отражает уменьшение глубины угнетения центральной нервной системы, значительное улучшение реактивности мозга. Скорость восстановления функциональной активности мозга при введении в комплексное лечение "Реамберина" существенно превосходит скорость восстановления при стандартной методике.

"Реамберин" оказывает антиоксидантное действие, заключающееся в снижении интенсивности протекания процессов перекисного окисления липидов, повышение содержания восстановленного глутатиона, восстановлении тиол-дисульфидного статуса клетки, повышении активности антиоксидантних ферментов (каталазы и глутатион-пероксидазы).

Включение препарата "Реамберин" в программу интенсивной терапии у больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротоксическими ядами позволило снизить проявления эндотоксикоза. за счет уменьшения тканевой гипоксии, реабилитации систем естественной детоксикации, восстановления тканевого и системного метаболизма и элиминации токсических продуктов из внутренних сред организма.

Учитывая антигипоксантные, антиоксидантные, дезинтоксикационные и восстанавливающее действие препарата на центральную нервную систему "Реамберин" может быть рекомендован как потенциальное средство лечения острых отравлений нейротоксическими ядами.