Грипп и другие ОРЗ по-прежнему остаются самыми массовыми инфекциями. Вирусы гриппа, поражая различные органы и системы, в среднем у 5% вызывают тяжелые гипертоксические формы. Наиболее часто грипп и ОРЗ осложняются пнев­монией, которая регистрируется у 2-17% всех больных гриппом и у 15-46% среди госпитализированных больных (Иванников Ю.Г. и др., 1994; Исаков В.А. и др., 1994; 1996; Коровина О.В., 1998).

При гриппе и ОРЗ поражаются различные органы и системы, в т.ч. нервная система у 3-28% больных (Исаков В.А. и др., 1993; 1996; Ладодо К.С., 1972; Мартынов Ю.С., 1970). Нервную систему поражают и другие вирусы: герпесвирусы, лимфоцитарного хориоменингита, арбовирусы и пр. Однако ряд механизмов развития неврологических расстройств требует уточнения и дальнейшего изучения, ибо по­ражение нервной системы при вирусных инфекциях нередко определяет тяжесть и исход заболевания (Ващенко М.А., Тринус Е.К., 1977; Осетров Б.А., 1981).

В качестве патогенетических факторов, способствующих развитию тяжелых и ос­ложненных форм гриппа и ОРЗ рассматриваются нарушения различных звеньев спе­цифического иммунитета и неспецифической резистентности (Нагоев Б.С., 1988; Пикуза О.И и др., 1989; Харитонова А.М. и др., 1990). В то же время вирус индуциро­ванная дисфункция системы фагоцитоза может иметь самостоятельное патогенети­ческое значение, особенно когда речь идет о развитии бактериальных осложнений гриппа и ОРЗ (Исаков В.А, 1996; Каримова Д.Ю., 1972; Чепик Е.Б. и др., 1989).

Воспалительная реакция развивается при обязательном участии фагоцитов, прежде всего полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) и моноцитов (Маянский А.Н. и др., 1984; Маянский Д.Н., 1984). Важно отметить, что вирусное поражение моноцитов является одной из причин нарушения их функциональной активности, что в свою очередь, может привести к неполноценности зрелых альвеолярных макрофагов, хронизации воспалительного процесса трахео-бронхиального дерева, нарушению бронхиальной проходимости. С другой стороны, нарушения оксидазной активности и, следовательно, переваривающей способности моноцитов способствуют персистированию вирусной инфекции, аллергизации организма (Волчек ИЛ 1997; 1998; Жибурт Е.Б. и др., 1991; Abramson I.S. et al., 1982). Важное значение в противовирусной защите имеет цитотоксическое действие фагоцитов на инфици­рованные клетки-мишени (Маянский А.Н. и др., 1989).

Процессы усиления фагоцитарной активности нейтрофилов сопровождаются метаболической перестройкой, которая называется "дыхательным взрывом" (Зенков Н.К.и др., 1990; Юшук Н.Д. и др., 1991; Clark R.A. et al., 1990). Сущность этого процесса в том, что вследствие привлечения в очаг воспаления большого числа нейтрофилов последние способствуют образованию высоких концентраций сво­бодных радикалов, в частности, активных форм кислорода (АФК-суперокси­данион, перекись водорода, гидроксильный радикал, гипохлорид), с которыми свя­зывается мутагенез, протеолитическая активация вируса гриппа, цитотоксичес-кий эффект вирусной инфекции, деструкция капиллярных стенок, нарушение микроциркуляции (Дубинина Е.Е. 1989; Дубинина Е.Е. и др., 1992; Исаков В.А. и др., 1993; Киселев О.И. и др., 1994).

Метаболический взрыв сопровождается выделением большого количества сво­бодной энергии. Кислородные метаболиты вместе с миелопероксидазой и галоид­ными кофакторами, безусловно, являются ведущими элементами в инактивации вирусов гриппа и ОРЗ фагоцитами (Киселев О.И. и др., 1989; Abram-sonl.S. etal., 1982).

Следует отметить, что образующиеся в процессе генерации АФК гидро­пере­ки­си взаимодействуют с фосфолипидами клеточных мембран, что приводит к ини­циированию перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембранах. Активация сис­темы ПОЛ показана при экспериментальной гриппозной инфекции у мышей. Показано, что максимум образования продуктов ПОЛ совпадал с началом массовой гибели экспериментальных животных (Камышенцев М.В. и др., 1992). Известно, что липидная пероксидация, активируемая вирусом гриппа в клетках органа-ми­шени (легочная ткань), наряду с генерацией АФК является одним из узловых мета­болических процессов, определяющих тяжесть инфекционного процесса.

Исследования последних лет убеждают в том, что внутриклеточная активация кислорода может рассматриваться, с одной стороны, как необходимая стадия био­энергетического обмена, а с другой, является универсальным механиз­мом повреж­дения клетки (Владимиров ЮА. и др., 1991; Gross A.R. etal., 1991). Для инактива­ции негативного воздействия АФК на клетки и ткани организма в последнем име­ется система антиоксидантной защиты (АОЗ), состоящая из не ферментных и фер­ментных систем. (Говорова Н.Ю. и др., 1989; Kimbel P., 1984; Jenkinson S.G., 1984). Компонентами не ферментной АОЗ являются как низко­молекулярные со­единения (аскорбиновая кислота, мочевая кислота, токоферол и др.), таки высо­комолекулярные соединения (белки плазмы крови) (Говорова Н.Ю. и др., 1989; Halliwell B. etal., 1986).

Основным ферментом специфической АОЗ является супероксиддисмутаза (СОД). Наряду с СОД активными компонентами ферментной системы являются церулоплазмин (ЦП), селеносодержащий фермент глютатионпероксидаза, ката­лаза, а также метионинсульфоксиредуктаза, восстанавливающая метиониновый остаток в активном центре al-ингибитора протеиназ (Kimbel P.,1984; Jenkinson S.G., 1984). При таких патологических состояниях, как гипоксия, воспаление и гипероксия изменения активности СОД носят специфический характер. Интенсивная генера­ция АФК может приводить к истощению АОЗ, несмотря на синергизм действия ее отдельных компонентов. Поэтому, при глубоком оксидативном стрессе включается ферментативная АОЗ, активность, которой в норме незначительная (Дубинина Е.Е. и др., 1989; 1998).

Основная роль трансферрина (ТФ) и лактоферрина (ЛФ) в организме заключается в акцептировании свободного железа, что препятствует развитию реакций образования гидроксильных радикалов, катализируемых ионами железа (Туркин В.В., 1994; Halliwell В. etal., 1985). В окислительных реакциях с участием ионов двухвален­тного железа церулоплазмин оказывается основным антиокси­дантом плазмы, свое­образной "ловушкой" для АФК (Логинов А. С. и др., 1994; Gutteridge J.M.C. etal. ,1979).

Антиоксиданты (АО) используются при лечении различных заболеваний, од­нако применению АО в комплексной терапии гриппа и ОРЗ посвящены немного­численные сообщения (Аненков А.А. и др., 1989; Исаков В.А., 1996; 1998; Исаков В.А. и др., 1993; 1997; 1998; Oda T. etal., 1989). Природные и синтетические АО пре­дупреждают активацию свободнорадикальных реакций, играют существенную роль в активации эффекторных клеток, опосредующих иммунные реакции, поэтому АО могут обладать иммуномодулирующими свойствами (Дубинина Е.Е., 1998; Смир­нова Л.Д. и др., 1989). Показано, что основные металлоферменты обес­печивают защиту организма от вирусных и бактериальных инфекций (Дробот И.В., 1992; Тур­кин В.В., 1994).

В последние годы в клинической практике используются биологически актив­ные вещества с широким спектром фармакологического действия – соеди­не­ния янтарной кислоты (ЯК) (Ивницкий Ю.Ю. и др., 1998; Кондрашова М.Н., 1996). Производные ЯК обладают антиоксидантными (АО) и цитопротекторными свой­ствами (Малюк В.И. и др., 1979; Косенко Е.А. и др., 1994). В качестве АО произ­вод­ные ЯК (сукцинат натрия, янтарный эликсир и др.) используются при лечении и профилактике заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной систем, органов дыхания при экзогенных интоксикациях (Гуляева Н.В., 1996; Джарвис Д.С., 1981; Ивницкий Ю.Ю. и др., 1998; Domingo J.L. etal., 1988; Zhang T.M. etal., 1994).

Показано что экзогенная ЯК корригирует метаболический ацидоз и интенси­фи­цирует утилизацию кислорода тканями, что позволяет характеризовать действие производных ЯК при циркуляторной гипоксии как антигипоксическое (Ваизов X.В. и др., 1994; Гуляева Н. В., 1986). В эксперименте на молодых крысах ЯК увеличи­вала сопротивляемость животных комбинированному заражению вирусом и пнев­мококком. Защитный эффект выражался в уменьшении отставания животных от интактных по привесам (Кондрашова М.Н., 1976).

Показан положительный терапевтический эффект препаратов ЯК (сукцинат натрия) при включении их в схему лечения больных туберкулезом легких, бронхи­альной астмой (Деркач B.C., 1986; Комиссар O.K., 1976).

Показана целесообразность включения в комплексную терапию гипоксичес­ко­го синдрома ингибиторов патологической активности эндогенных фосфолипаз, блокаторов повышенной активности лизосомальных эндопептидаз, антиокси­дан­тов, стимуляторов мембранорепаративных процессов, ингибиторов транс­мембран­ного тока Са2+ в клетку (Абрамченко В.В. и др., 1995; Антоненко Т.В., 1993; Дуби­нина Е.Е.и др., 1992; Исаков В.А. и др., 1993; Шаменев С.Ш. и др., 1990).

Цель исследования – изучить переносимость и терапевтическую эффективность инфузий 1,5% реамберина в комплексной терапии гриппа и ОРЗ, осложненных пневмонией, а также вирусных инфекций с поражением нервной системы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом исследования были больные гриппом и ОРЗ, осложненными пневмо­нией в возрасте от 18 до 60 лет, госпитализированные в специализи­ро­ван­ное отделе­ние респираторных вирусных инфекций взрослых НИИ гриппа на базе 23 отделения (зав. – Г.Л. Днепровская) городской инфекционной больницы им. С.П. Боткина (главврач – д.м.н. А.А. Яковлев), а также амбулаторные больные СПб медакадемии им. И.И. Мечникова. Всего обследовано 123 больных: 96 больных гриппом, осложненным пневмонией, 27 – нейроинфекциями и 35 доноров. Обследовано 96 боль­ных, получавших различную терапию: 21 больной получал по 2 мл 7% раствора олифена внутривенно капельно 3-5 дней подряд; 37 – внутривенно капельно инфузий 15% раствора реамберина в течение 3-5 дней; 20 – витамин Е (α-токоферол) по 1 капсуле (100 мг препарата) 3 раза в день в течение 8-10 дней; 18 – находились только на базисной терапии (клинический контроль). Кроме того, обследованы 16 больных серозным (СМ) и 11 больных с гнойным менингитом (ГМ). Больные основных групп получали антиоксиданты дополнительно к базисному лечению.

Всем больным проводилось стандартное рентгенологическое обследование ор­ганов грудной клетки в двух или в трех проекциях, ЭКГ-обследование, клиническое лабораторное исследование мочи, крови.

Изучение сократительной способности левого желудочка сердца проводилось методом поликардиографии (ПКГ) по Блюмбергеру в модификации В.Л. Карпмана (1960). Для оценки деятельности правого желудочка сердца применялась реография легочной артерии (РЛГ) по Ю.Т. Пушкарю (1961), которая производилась на отече­ственном реографе РГ2-01. По длительности периода напряжения (ПН) правого же­лудочка с помощью формулы, предложенной Н.С. Чебышевым (1966), вычислялось среднегемодинамическое давление (СГД) в легочной артерии у этих больных. Опре­делялось систолическое давление (СД) в легочной артерии по правожелудочковой кардиограмме и номограмме 3. Берстина. Запись ПКГ и правожелудочковой карди­ограммы производилась на пятиканальном полифизиографе "Биокомб-5".

Функцию внешнего дыхания (ФВД) исследовали методом спирографии на спи­рографе СГ-1 в условиях полуосновного обмена, а также на аппарате "Этон-01". При оценке вентиляционной способности легких использовались как основные по­казатели (жизненная емкость легких – ЖЕЛ, объем форсированного выдоха за 1 сек. – ОФВ, максимальная вентиляция легких – МВЛ), так и производные (проба Тиффно, показатель скорости движения воздуха). Полученные результаты сравни­вались с данными по таблицам в зависимости от пола, возраста и роста больного и оценивались по отношению к данным в процентах.

Насыщение артериализированной капиллярной крови определяли на аппарате "Оксипульс-М".

Серологическое исследование включало постановку по общепринятой методике в динамике РСК и РТГА с антигенами вирусов гриппа А и В, аденовирусным, РС-вирусным, микоплазменным и герпетическими антигенами. Диагностической счи­талась 4-х кратная и более сероконверсия.

Содержание металлопротеидов (трансферрина – ТФ, лактоферрина – ЛФ, церулоплазмина – ЦП) в сыворотке крови больных изучали методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле по Манчини (1965). Использовали анти­церулоплазминовые, антилактоферриновые (полученные В.В. Туркиным) и стандартные (Sevac, Прага) антитрансферриновые сыворотки. Активность супероксиддисмутазы (СОД) плазмы определяли по методу снижения скорости восстановления нитросинего тетразолия в присутствии НАДН и феназинмета­сульфата и выражали в условных еди­ницах на 1 мин., рассчитанных на 1 мл исследуемого биологического материала (кровь, плазма) или на мг белка при работе с плазмой (сывороткой) (Туркин В.В., 1994).

Определяли вторичные продукты ПОЛ (малоновый диальдегид – МДА) так называемым ТБК-тестом (Каган В.Е. и др., 1986; Погосян Е.Ш. и др., 1988).

Больные нейроинфекциями обследованы клинико-лабораторно: консультация невропатолога, окулиста, ЛОР-врача, сделаны рентгеновские снимки черепа и при­даточных пазух лба и носа. Обследован ликвор: цитоз, белок, биохимическое ис­следование.

Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью оценки критериев Стьюдента, а также методом углового преобразования Фишера (Сепетлев Д., 1968). Расчеты проводились на микро-ЭВМ СМ-1800.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РЕАМБЕРИНА

Всего обследовано и пролечено 96 больных. Впервые в эпидемический подъем по гриппу в 1998-1999 гг. применялся реамберин при лечении 37 больных гриппом и ОРЗ, осложненными пневмонией в дозе 300 мл внутривенно капельно медленно 1 раз в день, 3-5 дней подряд. При этом, 84% больных перенесли заболевание в среднетяжелой форме и только 16% – в тяжелой форме. Патологический процесс у больных локализовался в правом легком в 64%, в левом – в 23%, двусторонние по­ражения отмечены в 13% причем только у тяжелых больных. 21 больной получали кроме базисной терапии (БТ) олифен, а 20 человек – витамин Е. В группе клини­ческого контроля на базисной терапии было 18 человек с аналогичной патологией.

Препарат РБ назначался в остром периоде в первые 2-3 дня госпитализации. Все больные переносили препарат хорошо, кроме двух пациентов (5,4%), у которых от­мечалось легкое головокружение и чувство тепла, которые вскоре проходили. У од­ного из этих больных был отягощенный аллергологический анамнез. Клинико-лабораторные показатели оценки функции печени и почек (определение сывороточных АлаТ, АсаТ, билирубина, щелочной фосфатазы, креатинина, мочевины) были практически сопоставимы с аналогичными показателями в группе клинического кон­троля и не указывали на функциональные нарушения данных органов и систем. До применения препарата больные жаловались на лихорадку 37.3-38°С, слабость, голов­ную боль, осиплость голоса, насморк, кашель с мокротой и без, у двоих наблюдались явления дыхательной и сосудистой недостаточности (больные с тяжелой формой). После 5 дней курсового применения препарата РБ большинство больных жалоб не предъявляли, самочувствие улучшалось, синдромы интоксикации и катаральных яв­лений прошли. Однако у 5 больных сохранялась слабость, катаральные явления, суб­фебрилитет, сниженный аппетит. Аускультативно у части больных выслушивались сухие хрипы на фоне жесткого дыхания, у троих – единичные влажные хрипы. На основании полученных данных можно сказать, что применение РБ способствовало уменьшению лихорадка до 7,6 дня, головной боли, в целом – симптомы интоксика­ции до 9,8 дня (таблица 1). Однако применение данного препарата достоверно не уменьшило продолжительность менингеального синдрома, рентгенологических из­менений в легких (по сравнению с больными на БТ).

Таблица 1. Продолжительность клинических симптомов
у больных гриппом, осложненным пневмонией

Симптомы и синдромы	Вид терапии и продолжительность симптомов (в днях)
	Реамберин (n=37)	Базисная терапия (n=18)
Лихорадка	7,6	9,7*
Интоксикация	9,8	13,2*
Головные боли	3,3	5,0
Менингеальный синдром	2,5	2,9
Катаральный синдром	10,8	12,7
Продолжительность болезни	23,6	25,4

Обозначения: * – р < 0,05

Преимущественная генерация при гриппе гипохлорида, который является мощ­ным и неспецифическим окислителем, способным окислять не только липиды, но и белки, требует переоценки стратегии антиоксидантной (АО) терапии при гриппе. Классические АО (а-токоферол и другие) уже применялись ранее, и показан поло­жительный, но умеренный эффект от их использования. Очевидно, относительно слабый эффект этих АО обусловлен тем, что они ингибируют терминальный этап процессов окисления - процессы ПОЛ, и не могут снизить интенсивность окисли­тельного процесса в целом, который определяется, в основном, нейтрофилами.

Таким образом, отмечена хорошая клиническая переносимость и безвред­ность, а также высокая терапевтическая эффективность нового отечественного препарата Реамберина при лечении гриппа и ОРЗ, осложненных пневмонией.

Влияние Реамберина и других антиоксидантов
на функциональные изменения миокарда и легких

В І группе из 17 человек свыше 50% имели трофические изменения миокарда (58.8%, 10 человек). Нормальные показатели во время болезни были у 5 человек (29.4%). Изолированно изменения ритма наблюдались в одном случае, они сохра­нились и к периоду ранней реконвалесценции. Ухудшение измененных показате­лей было у 1 человека (5.8%). Восстановление функции отмечено у 10 человек (58.8%) от общего числа больных.

Во II группе, получавших реамберин (37 человек) мышечные изменения име­лись у 15 человек (40%), нарушения ритма – у 8 человек (20%), сочетанные нару­ше­ния у 3 человек (6.6%),. Ухудшение показателей наблюдалось у 3 человек (8,5 %), без динамики – 16 человека (43.5%). Восстановление измененных функций отме­чено у 18 человек (48% от всех обследованных). Показано, что РБ способ­ствовал достоверно более частой положительной динамике и реже отмечалась негативная тенденция при анализе изученных показателей (таблица 2).

В III группе (9 человек) у 2 человек (22.2%) были изначально нормальные пока­затели. Почти у половины (4 человека) были изменения трофики миокарда, а у 2 – стабильные изменения. В трех случаях (33.3%) изменения ухудшились к периоду ранней реконвалесценции, а у 4 больных (41,7%) – остались без динамики. Восста­новление функций произошло у 2 человек (25%) из обследованных больных этой группы. Резюмируя вышесказанное, следует, что:

• почти у 50% больных (во всех группах) имеются изменения трофических функций миокарда, а нарушения ритма встречаются значительно реже;
• самый высокий процент восстановления функций миокарда встречается в I и II группах, где больные получали олифен и реамберин. Эти данные свиде­тельствуют о положительном влиянии антиоксидантов на восстановление функций миокарда;
• вирус гриппа не всегда вызывает изменения в сердечной деятельности, т.к. во всех группах почти у трети больных показатели были нормальными и не менялись в течение болезни.

В таблице 3 показано, что в 1 группе (17 человек) в 2 случаях (11.7%) были изна­чально нормальные показатели, у 14 человек (82.3%) было снижение венти­ляци­онной способности легких (ВСЛ), а 9 человек (52.9%) имели еще и нарушения со стороны бронхов. Изолированные нарушения бронхиальной проводимости не встречались. У 3 человек снижение ВСЛ сочеталось с генерализованной обструк­цией. Несмотря на большое число изменений, значительное улучшение или нор­мализация наблюдались у 14 человек (82.3%) и только в 1 случае (5.8%) отмечали отрицательную динамику.

В П группе (37 человек – получали реамберин) у 12 пациентов (33.3%) имели место изначально нормальные показатели, 19 человек (53.3%) – снижение ВСЛ, 12 человек (33.3%) – нарушение проходимости бронхов. Эти изменения, как правило, были сочетанными, причем генерализованной обструкции не наблюдалось. К периоду ранней реконвалесценции ВСЛ восстановилась у 22 человек (60%) от обследованных. Лишь у 2 человек (6.6%) имелась отрицательная динамика.

В III группе (клинический контроль) из 9 человек у 5 (55.5%) были нормаль­ные показатели. В 1 случае нормальные показатели ухудшились (изменение ВСЛ), у 1 больного (11.1%) — нарушение проходимости бронхов остались без измене­ний. У остальных 3 пациентов (33.3%) восстановились показатели ВСЛ и бронхи­альной проходимости к периоду реконвалесценции.

Следовательно, можно отметить положительное влияние олифена и Реамберина на восстановление ВСЛ и бронхиальной проходимости (более короткие сроки) по сравнению с группой клинического контроля (р<0,05).

Изучались показатели оксигенации на фоне различных антиоксидантов (таблица 4). В I группе (олифен) нормальные показатели оксигенации за счет тахи­кардии были у 11 человек (64.7%), нормальные величины пульса к выписке были у 7 человек (41%), у 4 человек (23.8%) – без динамики, а у 6 (35.2%) – отмечалось усиление тахикардии для достижения нормальных показатели оксигенации (от­рицательная динамика).

Во II группе (реамберин) нормальные показатели оксигенации отмечались за счет тахикардии у 25 человек (66%), а нормализация показателей пульса к выпис­ке отмечена у 12 человек (33%), у 8 человек (20,8%) отмечена отрицательная дина­мика, у 17 (49,2%) - без динамики.

В III группе (клинический контроль) у 6 человек (66.6%) имелась нормальная оксигенация за счет тахикардии, к выписке 2 человек (20%) восстановили нор­мальные показатели пульса, остальные 4 (46,7%) - без динамики.

Таким образом, следует, что антиоксиданты (олифен и реамберин) оказывали ограниченное влияние на нормализацию показателей оксигенации.

Оценка специфической эффективности новых антиоксидантов
в лечении больных гриппом и ОРЗ, осложненными пневмонией

Мы, впервые в России и СНГ для изучения состояния АОС у больных гриппом и ОРЗ предложили (1989 г) определять содержание основных металло­протеидов в сыворотке крови – трансферрина (ТФ), церулоплазмина (ЦП), лактоферрина (ЛФ) и СОД. Эти же показатели были использованы для оценки эффективности проводимой специфической АО терапии при лечении гриппа.

В таблице 5 представлены результаты сравнительного изучения содержания сывороточных металлопротеидов у больных гриппом и ОРЗ, осложненными пневмонией с учетом проводимого лечения. Мы выделили 4 группы пациентов (см. раздел "Материалы и методы"). I группа – это больные, получавшие в комплексной терапии олифен, II – реамберин, III – витамин Е и IV – базисную терапию (антибиотики, отхаркивающие, симптоматические средства – группа клинического контроля).

Следует напомнить, что металлопротеиды ЦП, ТФ и ЛФ являются белками острой фазы воспаления. Основной признак белков этой группы — быстрое и зна­чительное изменение концентрации в результате нарушения гомеостаза незави­симо от природы и места приложения вызвавшего его стимула. Как известно, ме­ханизм острофазной реакции заключается в следующем: под воздействием повреж­дающего фактора выделяются биологически активные вещества, способствующие увеличению синтеза ИЛ-1. Стимулируются защитные реакции организма, и увеличивается синтез печенью "белков острой фазы" воспаления, в частности, церулоплазмина. Поэтому при выраженной воспалительной реакции наблюдается бо­лее высокая концентрация медь связывающего белка в крови.

И.В. Дробот (1992), В.В. Туркин (1994) показали, что у детей, больных псевдотуберкулёзном и инфекционным мононуклеозом, увеличивался уровень не только иммунореактивной формы ЦП, значительно возрастало содержание в крови ферментативно-активной фракции этого белка. Последнее позволяет предполагать важную защитную роль именно этой формы церулоплазмина, что, по-видимому, обусловлено способностью медьоксидазы инактивировать свободные радикалы, в избытке имеющиеся в очаге воспаления. Кроме этого, ЦП способствует усилению продукции антител, улучшает выработку ИЛ-1 активированными макрофагами, повышает пролиферацию цитотоксических Т-клеток, цитотоксических лимфоцитов и К-клеток.

Принято считать, что железосодержащий белок относится к "отрицательным острофазным белкам", концентрация которых падает в начале болезни. Более низ­кое содержание ТФ у больных не осложненным и, особенно, осложненным грип­пом в остром периоде болезни подтверждает это положение. Причем, чем легче течение гриппа, тем менее значимо снижение показателей ТФ, чем тяжелее кли­ническое течение осложненных форм инфекции, тем существеннее снижаются зна­чения ТФ в сыворотке крови (таблица 5).

Механизм снижения ТФ тот же – развитие острой фазы воспалительного отве­та. Увеличение уровня ИЛ-1 способствует освобождению ЛФ нейтрофилами, имен­но ЛФ захватывает железо и ведет к гипосидеремии. Можно предположить, что снижение уровня сывороточного железа, сопровождающее развитие многих вос­палительных заболеваний, и приводит к уменьшению концентрации трансферри­на. Возможно, и медь связывающий белок участвует в этом процессе, так как обла­дает выраженными ферроксидазными свойствами: он окисляет Fe²⁺ -» Fe³⁺, кото­рое и встраивается в молекулу апотрансферрина (Дробот И.В., 1992).

В наших исследованиях показатели ТФ были снижены во всех группах больных (1,384-1,401 г/л, таблица 5). Наиболее высокая амплитуда повышения ТФ отмече­на после применения реамберина и олифена (45,6% и 37,8% соответственно), не­жели после витамина Е и БТ (26,3% и 24,2%, соответственно), причем эти разли­чия достоверны (р< 0,05).

Лактоферрин играет важную роль в межклеточной кооперации фагоцитирую­щих клеток. Рецепторы к ЛФ обнаружены на моноцитах, макрофагах, нейтрофилах, активированных Т-лимфоцитах, а также В-лимфоцитах (Naidu A., 1991). Поглощение ЛФ мононуклеарными фагоцитами угнетает их способность к образо­ванию гидроксильного радикала и защищает клетки от аутопероксидации мемб­раны. Повышение уровня ЛФ в сыворотке крови больных можно в данном кон­тексте рассматривать как антиоксидантную защиту (АОЗ) и благо­приятный прогностический признак. ЛФ является маркером специфических гра­нул нейтрофилов, на внутренней мембране которых находится набор рецепторов этих клеток (Кокряков В.Н., 1988). Секреция ЛФ из специфических гранул сопро­вождается активацией рецепторного поля клетки за счет встраивания белков-ре­цепторов в наружную мембрану нейтрофильных гранулоцитов. В то же время нару­шение бактерицидной функции нейтрофилов связывают со снижением активности ЛФ.

Недостаток железа и железо-связывающих белков (ТФ, ЛФ) затрудняет им­мунный ответ и функции лимфоцитов.

Таким образом, исследованные нами металлопротеиды (ЦП, ТФ и ЛФ) обла­дают не только антиоксидантными свойствами, но и являются важными компо­нентами системы неспецифической резистентности, обеспечивая устойчивость организма к бактериальным и вирусным инфекциям.

В наших исследованиях отмечено умеренное повышение уровня ЛФ в сыворот­ках крови больных II-IV групп, обследованных до лечения. Повышение концентра­ции ЛФ, который секретируется в основном нейтрофилами, обусловлено воздей­ствием гидролаз на макрофаги, частичной их гибелью и высвобождением ЛФ из гранул нейтрофилов. Это, как отмечалось выше, способствует акцепции свободного Fe²¹ и связыванию его с белком. Применение реамберина и олифена способствовало достоверному снижению ЛФ до нормы. Меньшую АО активность прояв­ляла базисная терапия (БТ) (группа ТУ), а также витамин Е.

В остром периоде инфекции показатели ЦП были повышены у всех больных. Назначение антиоксидантов, в частности олифена и РБ сопровождалось достовер­ным и более существенным снижением ЦП в сыворотках этих больных (р<0,05). Однако, несмотря на положительное влияние АО на уровень ЦП, последний оста­вался повышенным и после лечения, особенно у больных III-IV групп, что харак­теризует продолжающееся "напряжение" системы АОЗ (таблица 5). Следует под­черкнуть, что показатели ЦП после терапии олифеном и РБ были незначительно выше нормы (0,420 и 0,415 г/л, соответственно) по сравнению с показателями в III-IV группах (0,481 и 0,445 г/л, соответственно).

Показатели СОД были повышены во всех группах больных (54,39-56,2 нг/мл). Повышение уровней ЦП и СОД в остром периоде болезни указывает на серьезный оксидативный стресс, потребовавший компенсаторного включения ферментатив­ной АОС, ключевым компонентом которой является СОД.

Повторное обследование больных после лечения зарегистрировало снижение показателей СОД у всех пациентов.

Более существенная амплитуда снижения СОД отмечена при лечении олифе­ном, РБ и витамином Е (5,7%-4%). Менее значительной амплитуда снижения СОД оказалась у больных, получавших базисную терапию (2,2%). Получавшие БТ имели более высокое содержание сывороточной СОД (53,6%) в фазе реконвале­сценции, чем пациенты I-III групп (таблица 5).

Включение реамберина и олифена в комплексную терапию гриппа, осложненного пневмонией (1-й группы), способствовало достоверному и более значительному по сравнению с III-IV группами повышению ТФ, снижению ЛФ, ЦП и СОД. Иными сло­вами, реамберин и олифен (внутривенно капельно) оказывали выраженное корриги­рующее влияние на содержание металлопротеидов, способствовали более выражен­ной стабилизации антиоксидантного потенциала сыворотки крови (по сравнению с витамином Е и БТ), что сопровождалось улучшением клинического статуса больных.

Активность процессов ПОЛ регистрировали по образованию вторичных про­дуктов ПОЛ - малинового диальдегида (МДА). Показано, что в остром периоде бо­лезни активность процессов ПОЛ была достаточно высокой, что совпадает с лите­ратурными данными. Показатели МДА были в 2-3 раза выше нормы (таблица 6).

Применение антиоксидантов способствовало снижению показателей МДА, од­нако в периоде реконвалесценции они еще оставались повышенными. При исполь­зовании олифена амплитуда снижения показателей МДА была наибольшей (-0,27), несколько ниже амплитуда снижения значений МДА была после назначения РБ (-0,21). Меньше всего показатели МДА реагировали снижением на терапию ви­тамином Е (-0,16). Необходимо подчеркнуть, что на фоне БТ отмечалось повышение значений МДА (+0,18), что указывает на негативную лабораторную динамику у этой группы лиц. Повышенные значения МДА в сыворотках крови больных после АО терапии в фазе ранней реконвалесценции указывают на сохраняющуюся уме­ренную активность процессов ПОЛ при наличии общей позитивной клинико-лабораторной динамике (таблица 6).

Таким образом, использование в терапии АО олифена и реамберина способ­ствует значительному снижению активности процессов ПОЛ, менее существенно показатели МДА снижались после терапии витамином Е. Низкая активность вита­мина Е, по-видимому, обусловлена тем, что ±-токоферол подавляет терминальный этап процесса окисления - ПОЛ и не может снизить интенсивность окислительно­го стресса в целом.

Таблица 6. Показатели малонового диальдегида
с учетом вида антиоксидантной терапии

Группы больных, вид АО терапии	Показатели МДА (нг/мл)
	До лечения (1)	После лечения (2)	Разница между (2) и (1) обсле- дованием
Грипп. пневмония + БТ Грипп. пневмония  +  Олифен Грипп. пневмония + реамберин Грипп. пневмония + витамин Е	2.94±0.2 1.94±0.15 2.18±0.4 1.86±0.2	3.12±0.5 1.67±0.05 1.97±0.2 1.7±0.2	+0.18* -0.27 -0.21 -0.16

Примечание: норма = 1.1 нг/мл;
* (+) – увеличение и (–) – понижение значений МДА

Использование реамберина в терапии вирусных инфекций,
протекающих с поражением нервной системы

Говоря о воспалительном процессе, следует напомнить, что металло­протеиды ЦП, ТФ и ЛФ являются белками острой фазы воспаления, основной признак ко­торых – быстрое и значительное изменение концентраций в результате наруше­ния гомеостаза независимо от природы и места приложения вызвавшего его сти­мула. Исследованные нами металлопротеиды обладают антиоксидантными свой­ствами, а также являются важными компонентами системы неспецифической резистентности, обеспечивая устойчивость организма к бактериальным и вирусным инфекциям.

Впервые нами выполнены исследования по определению уровней основных металлопротеидов (ТФ, ЛФ, ЦП и СОД плазмы) в сыворотках и ЦСЖ 16 больных серозными (СМ) и 11 пациентов с гнойными менингитами (ГМ). Больных обсле­довали на 2-й, 12-й и 24-й дни болезни (1-е, 2-е, 3-е обследование – табл. 1). Ока­залось, что при СМ уровень сывороточных металлопротеидов был: ТФ -1,846 г/л, ЛФ - 0,448 мкг/мл, ЦП - 0,470 г/л, для плазменной СОД - 52,5 нг/мл в 1-м исследо­вании. Содержание ТФ во 2-м и 3-м обследовании повышалось (2,136 и 2,234 г/л соответственно) и приближалось к норме (2,344 ± 0,048 г/л), а остальных металлсвязывающих белков наоборот снижалось (0,426 и 0,415 мкг/мл ЛФ; 0,438 и 0,419 г/л ЦП; СОД плазмы - 52,0 и 51,3 нг/мл при норме указанных белков 0,405 ± 0,032 мкг/мл, 0.398 ±0,015 г/л и 49,6 ±0,1 нг/мл соответственно).

Обследование сывороток больных ГМ выявило разнонаправленные изменения концентрации основных металлопротеидов. При исследовании ЦСЖ у больных СМ уровень ТФ при 1-2-3-м обследовании был 1,883-2,156-2,356 г/л; ЛФ – 0,426-0,443-0,425 мкг/мл; ЦП – 0,473-0,446-0,399 г/л и СОД плазмы – 53,3-52,8-52,5 нг/мл (таблица 7). Больные ГМ имели достоверно более высокие показатели металлосвязывающих белков, чем при СМ. Следует отметить, что средний уровень изученных ме­таллопротеидов в ЦСЖ был значительно выше, чем в сыворотках крови.

Предложенный комплекс лабораторных показателей не только характеризует состояние системы антиоксидантной защиты организма, но и позволяет объектив­но оценить результаты проводимой специфической антиоксидантной терапии.

Этиология нейроинфекций установлена вирусологически и серологически у 27 больных. Диагностика проводилась путем обнаружения вирусных антигенов методом ИФА в ликворе, выделяли вирусы из фекалий и серологически обследовали больных.

Инфузии 1,5% реамберина проводили в остром периоде болезни ежедневно в течение 3-5 дней подряд на фоне комплексной терапии больных серозными ме­нингитами (СМ). Оказалось, что РБ более всего способствовал повышению уров­ня ТФ в сыворотке и ликворе (18% и 225% соответственно) по сравнению с конт­рольной группой больных (таблица 8). Существенное снижение показателей ЛФ отмечено в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на фоне приема РМ, в то время как в контрольной группе в сыворотке крови повышалось значение ЛФ и снижа­лось содержание ТФ. Значительным оказалось снижение ЦП в ЦСЖ под влиянием реамберина, что указывает на антиоксидантную активность препарата. На показа­тели СОД инфузии РБ не влияли (таблица 8).

В таблице 9 приведены сведения по влиянию РБ на показатели крови и ЦСЖ у больных серозным менингитом. Видно, что реамберин способствовал более существен­ной нормализации цитоза и белка в ЦСЖ по сравнению с группой больных на БТ.

Выявлено положительное влияние реамберина на клинические показатели. Так, на фоне РБ лихорадка продолжалась 6,5 дня, интоксикация 6,4, цитоз нормализо­вался на 38 день, койко-день составил 46,5 дня. Аналогичные показатели в группе на БТ были - 8, 9 дня, 7, 5, 46 дней и 56 дней соответственно.

Таким образом, включение в комплексную терапию СМ реамберина целесооб­разно и сопровождается отчетливым клинико-лабораторным эффектом.

ВЫВОДЫ

Реамберин хорошо переносится больными, сочетается при назначении с основны­ми лекарственными формами. Препарат оказывает положительный терапевтический эффект (уменьшается продолжительность синдромов интоксикации и, в меньшей сте­пени, менингеального, отмечен кардиопротекторный эффект, улучшается функция внешнего дыхания).

Назначение инфузий 1,5% раствора реамберина сопровождается разнонаправлен­ными изменениями содержания основных сывороточных металлоферментов (ТФ, ЛФ, ЦП и СОД) и повышением антиоксидантного потенциала сыворотки крови больных гриппом и ОРЗ, осложненными пневмонией, а также при нейроинфекциях.

На основании проведенных клинико-лабораторных исследований рекомендуется включение инфузий 1,5% раствора реамберина в комплексную терапию не осложнен­ных и осложненных пневмонией форм гриппа и ОРЗ у взрослых, а также в периоде реабилитации данных групп больных.

Реамберин может быть использован как патогенетическое средство при лечении больных вирусными инфекциями с поражением нервной системы (серозные менинги­ты, менингоэнцефалиты).