Проблема вирусных поражений печени, получивших широкое распростране­ние во второй половине нашего столетия в индустриально развитых странах, по­зволяет трансформировать ее из чисто Медицинской в социально-экономическую проблему. Этому способствует не только высокая частота возникновения острых случаев заболевания, но и ее неблагоприятные исходы в виде хронического гепати­та, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Более 1/3 населения мира поданным ВОЗ, инфицированы вирусным гепати­том, связанным с вирусом гепатита В, ежегодно умирают около 2 млн. человек.

Около 500 млн. человек в мире страдают хронической HCV-инфекцией.

В настоящее время хорошо изучено строение вируса С, появилась возмож­ность идентифицировать его генотипы и субгенотипы, широко стала исполь­зоваться полимеразная цепная реакция (ПЦР) для непосредственного обнаружения вирусной РНК в сыворотке крови больного.

Изучая распространенность вирусного гепатита С среди различных слоев насе­ления, установлено, что значительному риску инфицирования ВГС подвер­гаются пациенты, страдающие гемофилией и получающие препараты крови, которые со­бираются у большого пула доноров, а, следовательно, не могут быть подвергнуты должному вирусологическому контролю. Более того, абсолютное большинство ис­следователей выявляют полную коррелятивную зависимость между количеством полученных трансфузий и частотой инфицирования пациентов.

К группе высокого риска инфицирования справедливо относят больных отде­лений хронического гемодиализа. Отмечено, что у больных, находящихся на гемо­диализе более 3-х лет, инфицированность ВГС достигает 100%. Вместе с тем, не найдена зависимость между частотой инфицирований ВГС и продолжитель­ностью лечения. Авторы высказывают предположение, что случай ВГС в отделе­ниях гемо­диализа могут рассматриваться как внутри госпитальная инфекция.

В 1995 году выявлен из переливаемой крови вирус, обозначенный как вирус G, вызывающий парентеральный гепатит, ранее описанный как посттрансфу­зион­ный гепатит X. Генетический анализ показал, что это флавивирус, содержащий РНК. Ви­рус имеет нуклеиновые последовательности, характерные для НСV (на 25%), однако HGV — это самостоятельный генетический клон из группы флавивирусов. J. Simons et al. (1995), K. Masuko et al. (1996) показали, что вирус HGV имеет 3 клона — А, В и С. Первые 2 клона выявлены в различных регионах, GBV-C ассоциируется с хроничес­ким гепатитом. HGV широко распространен в мире. Передача происходит парентерально. В Западной Европе уровень HG виремии колеблется в пределах 18-33% у лиц с насыщенным парентеральным анамнезом, при этом показано, что HGV может выз­вать конфекцию у больных с хроническим гепатитом В (10%) или С (21%).

Изучение эволюции флавивирусов (Leary T.P. et al., 1996) позволило отнести их в общую кластерную группу HCV генотипов. В таблице 23 представлена этиологи­ческая структура вирусных гепатитов за 1995-1997гг. по Санкт-Петербургу.

Таблица 23. Этиологическая структура вирусных гепатитов
(Виноградова Е.Н., 1998)

Этиология		% выявления
Острые вирусные гепатиты
Гепатит В	25
Гепатит С	5,4
Микст-гепатиты (А, В, С)	12,4
Хронические вирусные гепатиты
Гепатит В	20
Гепатит С	21
Гепатит ВЧ-С	23

Среди острых ВГ сохраняет свою актуальность вирусный гепатит В, составляя 25%, на долю ВГС приходится лишь 5,4%, но особое внимание привлекают микст формы вирусных гепатитов, частота их выявления составляет 12,4%. Следует заме­тить, что ОГВ на фоне ХГС регистрируются в 28%, а ОГС на фоне ХГВ – выявляет­ся в 80% случаев.

Вирус гепатита В (HBV) представляет ДНК содержащий гепадновирус малых размеров с циркулярной двунитевой ДНК. К особенностям этого вируса относят механизм репликации, наличие в вирионе фермента, обладающего свойствами об­ратной транскриптазы. R. Miller и W. Robinson (1986) указывают на общность ретровирусов и HBV, их единое происхождение и наличие общих активирующих ге­нов. Оболочка вириона имеет поверхностный антиген HBsAg, ядерный антиген HBcAg, е-антиген (HBeAg), вирусную ДНК и ДНК-полимеразу. Существенно, что НВV способен вызывать персистирующую многолетнюю инфекцию с высокой кон­центрацией, вирусов (Aragonf M. et. al, 1987).

Геном HBV имеет 4 открытых рамки считывания: ген С кодирует полипептид нуклеокапсида со специфичностью HBcAg, ген S — с пре-Sl, пpe-S2 и S регионами, которые кодируют поверхностные полипептиды. Ген Р составляет 3/4 генома и пе­рекрывает участок С-гена, весь ген Б и участок Х-гена, кодируя полипептид, со­держащий ДНК-полимеразу. Существует корреляция между наличием HBeAg в сыворотке крови и высокой концентрацией вирионов HBV и инфекционностью сыворотки (Hollinder P. et al., 1990).

При заражении HBV идет одновременно и/или последовательно два процесса: репликация HBV и интеграция. С репликацией связаны острая и хрони­ческая фор­мы болезни, с интеграцией – "хроническое носительство" HBsAg, eгo высокая кон­центрация в сыворотке крови, свидетельствуя о возможности продукции HBsAg при отсутствии репликации HBV (Robinson J., 1995). HBV инфекция, как правило, протекает в виде безжелтушных или субклинических форм болезни и выявляется на этапе ХГ у лиц, не имевших в анамнезе острого гепатита (Hoofnage J. et al., 1980), реже имеет место острый циклически протекаю­щий гепатит. При этом к маркерам репликации HBV относят HBeAg, ДНК вируса и ДНК-полимеразу (Hoofnage J., 1980). У части больных с хроническим гепатитом В не определяется HBeAg или же HBsAg при наличии активно текущего гепатита, под­тверждаемого вирусной репликацией по ДНК HBV в крови (Соринсон С.Н., 1996; Hoofnage J. et al., 1987). В этих случаях остро стоит вопрос о возможности наличия у этих больных либо дефектного, либо особого штамма вируса гепатита.

HBV инфекции свойственны системные множественные поражения не столько аутоиммунного, сколько специфического вирусного генеза, и в таких ситуациях особо необходима комплексная диагностика и комбинированная адекватная тера­пия больных.

Вирус гепатита С (HCV) содержит однонитевую РНК и по структуре своего генома относится к флавивирусам (Brillfnti S. et al., 1991). Геном BГC имеет две нетранслируемые области (5 NTR и 3 NTR) и ряд регионов, кодирующих вирус специфическую про­тезу, несколько структурных протеинов, включающих нуклеотиды ядра (core) и 2 оболочечных гликопротеида (El, E2/NS1). Последние выявляются в эндоплазматическом ретикулуме. Возможно, когда идет процессе протеолитической дезинтеграции во вре­мя репликации вируса, гликопротеиды Е1 и Е2 липидной оболочки ВГС накаплива­ются в аппарате Гольджи. Остальные неструктурные протеины также участвуют в реп­ликации вируса (Cristiano К. et al., 1991), при этом включаются две вирусные протеазы (NS2 и NS3), а также хеликаза (NS3) и РНК-полимераза (NS5).

На основании различий нуклеозидных последовательностей в области NS5P Simmonds (1993) в своей классификации выделяет 76 различных штаммов вируса, которые составляют б больших групп с 40 подгруппами. Okamoto Y. et al. (1992) так­же выделяет 6 основных генотипов, но на основании различий нуклеотидных пос­ледовательностей в области ядра вируса. Клиническая значимость этих штаммов пока недостаточно изучена, но для отдельных регионов мира характерна циркуля­ция различных генотипов вируса (таблица 24).

Таблица 24. Географическое распостранение генотипов вируса гепатита С

Регион	Генотип вируса С по классификации Simmonds и Okomoto
Европа, США	la, 1b	I, II
Япония, Европа	2a, 2b	III, IV
Россия, Санкт-Петербург		I, II
Египет, Йемен	4
Южная Африка	5
Гонконг	6
Бангладеш и Таиланд	3a, 3b	V, VI

В исследованиях, проведенных в России, антитела к этому вирусу обнаружены в 3,4 и 1,1% случаев (Мукомолов С.Л., 1994). Среди групп высокого риска – боль­ных гемофилией и инъекционных наркоманов – антитела к HCV выявились в 60-70% (Mendenhall С. et al, 1991).

Поданным М. Alter, 1992 (СDC) ожидается ежегодно появление 150000 новых случаев гепатита С. Из них 37500 составят манифестные формы, приблизительно у 93000 инфицированных заболевание может прогрессировать до хронического ге­патита, а у 30700 - сформируется цирроз печени.

Парентеральный путь передачи при вирусном гепатите С, по данным исследовате­лей, в 90% случаев связан с переливанием крови (Seeff L.B. et al., 1992). Примерно 7% лиц, получавших переливание крови, приобретают HСV. После внедрения скрининга на антитела к HVC частота посттрансфузионного гепатита С снизилась до 0,03%.

Общность данных эпидемиологической характеристики, актуальность прак­тически всех путей передачи определяют значительную частоту сочетанного раз­вития HCV- и HBV-инфекции. Сочетанная инфекция чаще регистрируется у лиц, употребляющих наркотики внутривенно. Значительная распространенность ви­русных гепатитов В и С, высокая степень хронизации процесса, особенно обус­ловленного вирусом гепатита С, большой риск развития гепатоклеточной карци­номы обуславливает проведение противовирусной терапии в максимально ранние сроки.

Среди иммунных механизмов в патогенезе вирусных гепатитов важное значе­ние имеет дефицит продукции альфа-интерферона, что приводит к снижению про­тивовирусной защиты и активации вирусной репликации. В соответствии с общими принципами лечения инфекционных болезней про­грамма комплексной терапии вирусных гепатитов включает два основных направления.

Первое, включает в себя назначение специфических противовирусных препа­ратов, среди которых широко используются препараты интерферонов. Вместе с тем показано, что применение этих препаратов дает временный терапевтический эф­фект даже при длительном их применении, а у 50-70% больных отмечается отсут­ствие эффекта на введение препаратов интерферона.

При этом многолетние исследования эффективности применения экзогенного ИФН выявили некоторые недостатки и ограничения, лимитирующие в ряде случа­ев использование этих препаратов в клинике (таблица 25).

Таблица 25. Побочные эффекты интерферонотерапии*
(по Okanue Т., 1996; Fattovich G... 1996)

Гриппоподобный синдром Сахарный диабет Заболевания щитовидной железы Синдром депрессии Аутоиммунный синдром: ревматоидный артрит, волчаночный синдром, тромбоцитопеническая пурпура Угнетение костномозгового кроветворения Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения Ишемический колит, мелена Сепсис Отслоение сетчатки Ухудшение слуха Импотенция

*(Встречаемость синдромов до 1,5%, большинство носят обратимый характер)

При длительно протекающих заболеваниях, когда ИФН вводится в организм многократно и в больших концентрациях, образуются АНТИИНТЕРФЕРОНОВЫЕ АНТИТЕЛА, нейтрализующие экзогенный интерферон, кроме того, на сегодняш­ний день лечение препаратами ИФН остается достаточно дорогим и не всем дос­тупным средством (Ершов Ф.И., 1996, 1998).

В единичных публикациях последних лет приводятся данные об использова­нии противовирусных препаратов, направленных на подавление репликации ви­русов синтетических аналогов нуклеотидов при гепатите В (ретровир) и С (рибавирин). Перспективным также представляется использование препаратов ингиби­торов протеаз. Второе направление соответствует патогенетической терапии, кото­рая является корригирующей, и в процессе ее проведения необходим динамичес­кий контроль над больными.

РЕАМБЕРИН для инфузий обладает дезинтоксикационным, антигипо­ксическим,ан­тиоксидантным и гепатопротекторным действием. Препарат улучшает дезинтоксикационную функцию печени, способствуя процессам репаративной регенерации гепатоцитов.

РЕАМБЕРИН активирует антиоксидантную систему ферментативного звена, сни­жая при этом процессы перекисного окисления липидов, обладая мембраностабилизирующим действием.

Спектр применения препарата в клинической практике довольно широк. Наряду с использованием его в гепатологической практике в комплексной терапии различных клинических форм вирусных гепатитов, возможно также применение его с дезинтоксикационной целью и с целью коррекции гипоксических состояний различного генеза.

РЕАМБЕРИН улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови: за счет повышения осмотического давления крови, наблюдается отток жидкости и токсинов из тканей в кровь; при этом наблюдается усиление обмена веществ, сти­муляция диуреза, выведение токсинов из организма. Препарат оказывает мембраностабилизирующее действие на клетки печени.

Целью настоящего исследования явилась оценка клинико-лабораторной эффективности использования препарата РЕАМБЕРИН в комплексной терапии больных различными клиническими формами вирусных гепатитов с гемоконтактным механиз­мом передачи (ОГС, ХГС, ОГВ, ХГВ и микст-гепатитов).

В контролируемых условиях гепатологического отделения (клиническое отде­ление кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской медицинской ака­демии им. И.И. Мечникова) проводилось лечение больных с различными формами вирусных гепатитов.

Из них: больных острым вирусным гепатитом С было 38 человек, хроническим вирусным гепатитом С — 32 человека, острой формой микст гепатита В+С — 27 че­ловек, вирусным гепатитом В+С — 23 человека, а также больных, переносящих ост­рую форму вирусного гепатита В — 25 человек. Из числа обследованных больных были мужчины в возрасте от 16 до 40 лет, а женщины в возрасте 30-37 лет; 17 чело­век употребляли наркотики в инъекционной форме и имели стаж наркомании от 6 месяцев до 3-х и более лет.

Все пациенты, регулярно и длительно употребляющие наркотики, имели симптомы психической и физической зависимости, а так как практически все вводили технический героин, то поражение печени было вызвано не только вирусами, но и токсическим агентом.

Хронического алкоголизма не было выявлено ни у одного из обследованных. Пятеро больных имели различные сопутствующие заболевания: хронический холецистит и дискинезию ЖВП, также наблюдались больные с заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Обследование работали на промышленных предприятиях или являлись учащимися техникумов и ВУЗов, а 10 - не имели постоянной работы, однако в качестве официальных безработных зарегистрированы не были.

Для проведения настоящего исследования больные разделены на 2 группы : опытная (145 человек) и контрольная (19 человек). Пациентам опытной группы методом случайной выборки назначался РЕАМБЕРИН в суточной дозе 200-400 мл. раствора в течение 7-10 дней в зависимости от формы и тяжести заболевания. Больные контрольной группы получали базисную терапию по общепринятой схеме. Пациенты обеих групп были идентичны по полу, возрасту и наличию сопутствующих заболеваний. Больные поступали в стационар в среднем на 5-6-й день от начала заболевания.

Лечение больных опытной группы начиналось на 2-4-й день от момента поступления в стационар после получения результатов вирусологического обследования и уточнения этиологического вида гепатита и его клинической формы.

Все больные кроме терапии и диеты N5 получали препарата РЕАМБЕРИН внутривенно в суточной дозе 200-400 мл раствора в течение 7-10 дней.

Больные, поступающие в гепатологическое отделение, обследовались по общепринятой методике. Диагноз вирусного гепатита ставился на основе клинических, эпидемиологических данных и подтверждался определением маркеров НВ- и НС-вирусной инфекции. Для индикации HCV-РНК использовался метод полимеразной цепной реакции. У всех больных производилось определение билирубина в сыворотке крови методом Иендрашика, АлАТ и АсАТ, коллоидных проб печени, отдельных фракций белка, холестерина, щелочной фосфатазы. В ходе работы: до лечения, на фоне терапии, а также после проведения курса Реамберина и базисной терапии производилось определение уровня SH-SS и коэффициента SH/SS для выяснения уровня антиоксидантной защиты и влияния на нее изучаемого препарата. Уровень сульфгидрильных групп определялся методом амперометрического титрования нитратом серебра в модификации В. В. Соколовского (1979). Для определения уровня SH-групп у здоровых лиц обследовано 40 доноров крови, у которых этот показатель составил 500,0±44,8 мкмоль/л. Таблица 26.

Клинические проявления периода разгара заболевания соответствовали варианту течения гепатита. Так, преджелтушный период у абсолютного большинства больных ОГС протекал по бессимптомному типу, а период разгара характеризо­вался умеренно выраженной интоксикацией, оцененной в 1-2 балла. Пациенты ХГС, как правило, не указывали на перенесение вирусного гепатита, и диагноз хронического вирусного гепатита был установлен впервые. Лица с микст инфекцией в 45% случаев отмечали наличие вирусного гепатита в анамне­зе, а 5 человек перенесли, по-видимому, клинически бессимптомную форму ост­рого вирусного гепатита В и С.

При изучении данных биохимического исследования установлено, что ОВГС у 75% больных протекал с желтухой, уровень билирубина колебался от 231 мкмоль/ л до 160 мкмоль/л. Два пациента переносили безжелтушную форму заболевания. Уровень АлАТ значительно превышал показатель здоровых лиц и находился в пре­делах 3992 ЕД/л - 1189 ЕД/л. Ни у одного пациента не было изменений коллоид­ных проб печени (таблица 27).

Таблица 28. Максимальные значения биохимических показателей
у больных хроническим гепатитом

Диагноз	Били- рубин	Суле- мовый титр	Тимо- ловая проба	АлАТ	АсАТ	ПЦР "+"
ХВГС	50,0	2,36	4,95	220,0	106,5	+

В течение всего периода наблюдения в опытной группе больных учитывалась динамика объективных признаков заболевания, проводились общие клиничес­кие анализы крови, мочи, анализы крови на ВИЧ-инфекцию, RW.

В качестве критериев оценки функциональной способности печени использо­вались показатели содержания в крови общего билирубина и его фракций, актив­ность АлАТ, АсАТ, протеинограмма сыворотки крови. Кроме того, электрохими­ческим методом определялась активность тиоловых антиоксидантов, харак­те­ри­зу­ющих уровень неспецифической резистентности организма. Исследо­вания пока­зали, что у 85% обследованных больных, принимавших РЕАМБЕРИН, наблюда­лось достоверное увеличение количества SH-групп в сыворотке крови в среднем на 40%, а у 10% обследованных больных наблюдалось снижение количества SH-групп на 8-10%. Современные представления о роли тиоловых антиоксидантов в систе­ме неспецифической защиты организма позволяют говорить о прогностическом значений состояния тиолсульфидного обмена.

Таким образом, определение SH-групп может быть использовано для изучения эф­фективности препаратов, направленных на повышение неспецифической защиты орга­низма. Более того, опыт показывает, что реакция системы антиоксидантной защиты может быть как кратковременной, так и отдаленной.

Примером этому могут служить результаты, полученные при исследования тиол-дисульфидного обмена у больных вирусным гепатитом, получавших внутривенно РЕАМБЕРИН. Таблица 29.

Как видно из таблицы значения показателей тиол-дисульфидного равновесия количества SH- групп и "К SH/SS" в процессе терапии препаратом Реамберин дос­товерно повышаются, что полностью согласуется с положительной динамикой со­стояния больного.

В процессе проведения клинических исследований осуществлялось повсед­невное наблюдение за больными с определением характера изменений клиничес­ких показателей и учетом переносимости больным препаратов. Следует отметить, что у части больных отмечались индивидуальные реакции на введение Реамберина в виде тошноты, тахикардии, гиперемии лица и головокружения. Однако при уменьшении концентрации раствора путем разбавления препарата 0,9% раствором NaCl и при уменьшении скорости внутривенного введения указанные явления исчезали полностью.

На фоне лечения Реамберином отмечалось улучшение общего самочувствия боль­ных, снижались интоксикационные проявления и у 80% больных к 5-6 дню от начала лечения улучшалось настроение, повышалось качество жизни и исчезали диспептические расстройства.

У больных вирусным гепатитом С, получавших Реамберин внутривенно к 8-10 дню от начала приема практически исчезала желтуха (значения общего билирубина соста­вили 52,2+1,2 мкм/л по сравнению с исходными значениями 231,0+1,4 мкм/л), а так­же наблюдалась положительная динамика в нормализации размеров печени (у 87,6% против 60%). Нарушение пигментного обмена восстанавливалось быстрее при введе­нии Реамберина (р<0,01) в сравнении с группой больных, находящихся на симптоматической терапия. При изучении влияния Реамберина на биохимические показатели в процессе терапии у больных вирусным гепатитом С обращает внимание достаточно вы­раженная положительная динамика параметров АлАТ, билирубина, а также SH-, SS-групп.
Следует отметить, что у больных с микст вирусной инфекцией нормализа­ция уровня АлАТ наступала несколько медленнее, клинические показатели сохранились на исходном уровне несколько дольше по сравнению с острой формой вирусного гепатита.

Таким образом, при НСV-инфекции в группе леченных Реамберином быстрее происходила нормализация клинических показателей и была более отчетливая положительная динамика биохимических показателей по сравнению с больными, переносившими микст-инфекцию. Таблица 30. Таблица 31. Таблица 32. Таблица 33.

В таблице 34 представлены показатели щелочной фосфатазы в динамике наблюдений; щелочная фосфатаза – основной внутриклеточный фермент печени, характеризующий гепатопротекторные свойства препарата.

Показатели изменения креатинина в динамике лечения Реамберином свиде­тельствуют о достаточно четком дезинтоксикационном эффекте препарата.

Показатели неспецифического иммунного ответа у больных, получавших РЕАМБЕРИН представлены в таблице 35

Под влиянием Реамберина у больных, переносящих вирусный гепатит, отмеча­лась положительная динамика, проявляющаяся в нарастании сниженных показателей и нормализация высоких показателей (ФИ – в опытной группе составил 7,1 против 21,0, а в контрольной группе показатель составил 17,3 и 14,3). НСТ-тест у больных, получавших Реамберин, в динамике наблюдения составил 17,0 и 9,2%, а в контроле - 14,0 и 16,2%.

Таблица 36. Показатели эндогенной интоксикации

Показатели	Исходный фон	Группа больных
		Основная по окончании лечения	Контрольная по окончании лечения
Индекс интоксикации плазмы	84,6	21,4 -62.2	29,7 -549
Катаболический пул (у.е.)	19,7	12,4 -7.3	16,3 -3.4
Олигопептиды	1749	860 -889	1534 -215

Как видно из представленных в таблицах 30-36 данных отмечена положительная динамика в изменениях изучаемых показателей больных, получавших Реамберин.

В результате проведенного исследования установлена эффективность препарата в качестве дезинтоксикационного, антиоксидативного средства; отсутствие побочных эффектов и аллергических реакций делают применение препарата при вирусных поражениях печени перспективным.

Таким образом, у подавляющего числа больных (более 80%) на 5-6 день от начала лечения препаратом Реамберин отмечалось улучшение само­чувствия, повышение об­щего тонуса, исчезновение диспептических явлений, улучшение настроения. У 12% об­следованных больных введение Реамберина не оказало существенного влияния на ди­намику клинических показателей; у больных опытной группы достоверно чаще, чем в контрольной, наблюдались положительная динамика уменьшения размеров печени и купирование желтухи. К моменту выписки больного из стационара нормализация размеров печени наступала у 45% обследованных. Все пациенты, получавшие базисную терапию, выписаны с явлениями гепатомегалии: среди биохимических показателей от­мечена наиболее существенная положительная динамика под влиянием лечения Реамберином в отношении уровня общего билирубина, АлАТ и SH-групп в сыворотке кро­ви, показатели которых снижались более выражено по сравнению с контролем.

На основании результатов изучения препарата Реамберин можно придти к заключе­нию, что этот препарат целесообразно рекомендовать для применения с лечебной целью при:

• острых вирусных гепатитах В и С, протекающих на фоне токсического пораже­ния печени;
• хронических вирусных гепатитах В и С;
• сочетанных формах НВ и НС-вирусной инфекции;
• на фоне сопутствующей патологии почек и сердечно-сосудистой системы.

Рекомендуемая суточная доза препарата Реамберин – 200-400 мл в течение 2-10дней в зависимости от формы заболевания.

Реамберин может быть использован в качестве дезинтоксикационного средства пе­ред назначением специфической противовирусной терапии больным с различными кли­ническими формами вирусных гепатитов, включая микст формы.

• Реамберин проявляет гепатопротекторные свойства, что подтвер­ждено дина­микой внутриклеточного фермента печени – щелочной фосфатазы

• Антиоксидантная активность препарата доказана изменением показа­телей антиоксидантной системы (общими, небелковыми, белковыми).

• Дезинтоксикационные свойства препарата подтверждены показате­лями эндогенной интоксикации.

Понятие интоксикации при хроническом вирусном гепатите - сугубо клини­ческое. Оно соответствует клиническим проявлениям организма на накопление и циркуляцию токсинов. В отличие, например, от желтухи, интенсивность которой в значительной мере соответствует уровню гипербилирубинемии, степень выражен­ности токсикоза при безжелтушных формах можно оценить только клинически. В инфекционной клинике учет синдрома интоксикации традиционно служит важнейшим критерием характеристики состояния больных и оценки тяжести болезни.

Наличие и степень выраженности синдрома интоксикации обосновывают детальным анализом жалоб больных (слабость, потливость, повышенная утомляе­мость, отсутствие аппетита, подташнивание, рвота, головные боли, головокруже­ние, "мушки" перед глазами, нарушение сна). Информативны угнетенное состоя­ние, вялость, адинамия, лабильность настроения. Такая практика способствовала более объективному разграничению тяжелых и среднетяжелых и легких форм гепатита. Интоксикация достигает наибольшей степени выраженности при фуль­минантной форме вирусных гепатитов. При тяжелом течении одновременно с синд­ромом интоксикации наблюдаются мелкие единичные кровоизлияния в кожу и конъюнктиву, кровоточивость десен, необильные носовые, маточные кровотечения, макрогематурия. Их выявление всегда требует расспроса больных и детально­го осмотра кожи и слизистых оболочек, исследования мочи. Редко отмечаются при­знаки диапедезного кишечного кровотечения. В диагностике синдрома интокси­кации важны также результаты эндотелиальных функцио­наль­ных проб (симптомы "щипка", "жгута"). При легкой форме гепатита любые клинические признаки син­дрома интоксикации, как правило, отсутствуют.

Определенные факторы (злоупотребление алкоголем, наркоманией; беремен­ность, сопутствующие заболевания) потенциально могут способствовать более тя­желому течению синдрома интоксикации при вирусных гепатитах.

В настоящее, время для эффективной терапии синдрома интоксикации при вирусных гепатитах ведется поиск препаратов, обладающих помимо дезинтокси­цирующего также антигипоксическим, антиоксидантным и гепатопротективным действием. Дезинтоксицирующая терапия при хронических вирусных гепатитах является важным этапом лечения, направленным на подготовку к интенсивной противови­русной терапии, а при циррозе, к интенсивной гепатопротекторной терапии.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 44 больных, страдающих хроническим заболева­нием печени с синдромом интоксикации; средний возраст составил 49±9 лет. Груп­пы больных: 1-я группа: n=11 – больные хроническим вирусным гепатитом (ХВГ) с минимальной степенью активности; 2-я группа: n=11 – больные ХВГ с умеренно выраженной активностью; 3-я группа: n=11 – больные ХВГ на стадии формиро­вания цирроза печени; 4-я группа: n=11 – больные первичным билиарным цирро­зом печени.

В контрольные группы были подобраны пациенты с близкими клинико-лабораторными показателями.

Диагноз верифицировался вирусологически: определялись HBsAg, анти-HBeAb, HBeAg, анти-НВсоrАВ, анти-НСVАв проводилась гепатобиопсия. Перед назначе­нием препарата и в динамике оценивались: общее состояние пациента и ряд кли­нически значимых лабораторных показателей – ионный состав и биохимические показатели крови, клинический анализ крови, иммунограмма (оценивалось коли­чество лимфоцитов и их субпопуляции методом моноклональных антител), пока­затели интерферонового статуса (сывороточный интерферон (ИНФ), индуцированная продукция ИНФ-±/І, ИНФ-і), определялась функциональная активность моноцитов в (НСТ-тесте), коагулограмма, определялся индекс эндогенной инток­сикации.

Схема введения препарата: реамберин 1,5% 400 мл использовался в инфузион­ной терапии больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) В и С на разных стадиях заболевания, включая цирротичеcкую стадию ХВГ, а также у больных жи­ровым гепатозом, первичным билиарным циррозом печени. Препарат вводился один раз в сутки по 400 мл внутривенно капельно ежедневно, 10 флаконов на курс.

Базисная терапия (БТ) в группах сравнения включала: 400 мл. 0,9% раствора на­трия хлорида в сутки, гепатопротекторы, витамины группы В в течение 10 дней.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ РЕАМБЕРИНА

Применение Реамберина в инфузионной терапии интоксикации больных хрони­ческими заболеваниями печени приводило к более быстрому уменьшению проявле­ний астеновегетативного синдрома. Уже после первого дня инфузионной терапии у подавляющего большинства пациентов улучшалось самочувствие, прекращалась тош­нота, головокружение и головные боли, появлялся аппетит. Дальнейшая инфузионная терапия Реамберином улучшила субъективные показатели самочувствия пациен­тов – больные чувствовали бодрость и прилив сил, нормализовался сон.

При проведении дезинтоксикационной терапии раствором натрия хлорида в группе сравнения субъективные признаки отсутствия явной интоксикации боль­ные отмечали значительно позже – только на 3-4 день лечения.

В дальнейшем детальному обсуждению будут подвергаться лабораторные пока­затели со значимой динамикой в процессе инфузионной дезинтоксикационной терапии при хронических заболеваниях печени.

Применение препарата благоприятно отразилось на показателях периферичес­кой крови: наблюдалось повышение абсолютного количества лимфоцитов (НСТ-тест) (рис. 6).

Уменьшение активности аминотрансфераз в группе больных ХВГ с умеренной и выраженной активностью было более существенным у больных, в схему лечения ко­торых входил Реамберин. В группе больных ХВГ на стадии цирроза печени и боль­ных первичным билиарным циррозом печени также наблюдалась положительная динамика АлАТ, АсАТ по сравнению с группой больных, получавших базисную те­рапию (Таблица 37). Изменения реологических свойств крови на фоне терапии Реам­берином имеют неоднозначный характер: у больных ХВГ с минимальной активно­стью и больных билиарным циррозом печени не наблюдалось изменений, у боль­ных с ХВГ с умеренной и выраженной активностью, фиброзированием и у больных ХВГ на стадии цирроза печени наблюдалась тенденция к гипокоагуляции, выражаю­щаяся снижением протромбинового индекса с 84,3 до 72,6% (р<0,05), удлинением протромбинового времени с 15,6 с до 17,2 с (р<0,05); увеличением времени образо­вания сгустка крови с 5 мин 41 с до 6 мин 9 с (р<0,05), повышением фибринолитической активности. Наблюдаемая гипокоагуляция устранялась изменением схемы лечения Реамберином: препарат назначался через день в той же дозе. Использование Реамберина через день в терапии больных ХВГ с умеренной активностью приводило к повышению показателей протромбинового индекса, уменьшению протромбино­вого времени, времени образования сгустка крови.

Приведенные данные свидетельствуют о дисбалансе системы ИФН при всех фор­мах ХЗП (таблица 38): отмечается повышение сывороточного ИФН и снижение индуцирован­ной in vitro продукции ИФН-α/β и ИФН-γl; по сравнению с нормой, свидетельствуя о высоком уровне интоксикации. Наиболее существенный дисбаланс системы ИФН наблюдался у больных ХВГ на стадии цирроза печени. На фоне проводимой терапии Реамберином в 47% случаев наблюдалось достоверное снижение сывороточного ИФН с (27,3±1,02 до 18,1±0,83) МЕ/мл, р<0,05, сопровождающееся тенденцией к повышению продукции ИФН- α/β, что свидетельствует о снижении уровня инток­сикации организма. У 34% больных (ХВГ минимальной, выраженной степенью ак­тивности, больных первичнымбилиарным циррозом печени) на фоне терапии повышались показатели CD3+, CD4+, CD8+ЛФ, хотя исходно эти показатели нахо­дились на нижней границе нормы (рис. 9).

В группе больных с хроническим вирусным гепатитом (таблицы 39, 40) мини­мальной и умеренной активности при интоксикации до инфузионной терапии Ре­амберином наблюдался высокий уровень молекул средней массы и олигопептидов в плазме крови. После инфузий Реамберина нормализация индекса интоксикации плазмы наблюдалась к 10 дню терапии. В группе с базисной терапией динамика снижения уровня индекса интоксикации организма была меньше. Этот эффект на фоне лечения Реамберином, очевидно, связан как с усилением выведения токсинов засчет увеличения ОЦК и стимуляции диуреза, так и за счет активации метаболизирующей активности печени под действием янтарной кислоты. Характерно, что в груп­пах с интоксикацией на фоне цирроза печени динамика снижения молекул средней массы, олигопептидов и самого индекса эндогенной интоксикации имела сопоста­вимый уровень, что, очевидно, связано с уменьшением метаболизирующей функ­ции печени за счет разрастания фиброзной ткани при циррозе и получения детоксицирующего эффекта в большей степени за счет стимуляции диуреза.

Таблица 39. Показатели эндогенной интоксикации в группах ХВГ

Показатели интоксикации	Группы больных
	Группа с Реамберином, (n=22)		Группа с базисной терапией, (n=22)
	А	Б	А	Б
Молекулы средней массы, у.е.	31,8±4,3	24,9±1,9*	34,5±8,3	32,7±1,2
Олегопептиды, мг/л	1510±87	345±10*	1640±160	1080±110
Индекс эндогенной интоксикации по Малаховой	51,2±0,3	20,1±0,1	58,6±0,4	38,2±0,7

Обозначения:
А - до исследования;
Б - 10-е сутки.

Таблица 40. Показатели эндогенной интоксикации в группе
с предциррозной формой ХВГ и циррозом печени

Показатели интоксикации	Группы больных
	Группа с Реамберином (n=22)		Группа с базисной терапией, (n=22)
	А	Б	А	Б
Молекулы средней массы, у.е.	45,8±5,1	39,6±1,9*	54,5±9,1	4б,7±1,2
Олегопептиды, мг/л	1671±96	v1545±12*	1640±123	1610±110
Индекс эндогенной интоксикации по Малаховой	66,9±0,3	40,8±0,1	68,6±0,4	45,2±0,7

Обозначения:
А - до исследования;
Б - 10-е сутки.

Примечание: * – достоверно Р<0,05

Таким образом, Реамберин, обладая дезинтоксикационным действием при хро­нических заболеваниях печени, способствует снижению цитолиза и эндогенной интоксикации.