Источник:
Экспериментальная и клиническая фармакология, 2012.-N 1.-С.34-38
1 ГУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, Санкт-Петербург,
2 ГУЗ «Центр восточной медицины» Министерства здравоохранения Республики Бурятия
3 ФГУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт физической культуры
4 Консультативно-диагностическая поликлиника ФГУН «Института Токсикологии» ФМБА России
1 Г.А. Ливанов, 2 В.Г. Базарова, 1 Б.В. Батоцыренов, 1 С.А. Васильев, 3 С.И. Глушков, 4 Х.В. Батоцыренова
На основании исследования 60 больных с тяжелыми формами острых отравлений нейротропными веществами установлено, что включение антигипоксанта реамберина в интенсивную терапию токсикогипоксической энцефалопатии приводит к снижению глубины угнетения ЦНС. Это проявляется в уменьшении длительности пребывания больных в коматозном состоянии, сокращении длительности лечения в отделении реанимации. Улучшение клинической картины сопровождается снижением активности перекисного окисления липидов, повышением уровня антиоксидантных ферментов и снижением титров NR2A аутоантител. Это является объективным подтверждением эффективности нейропротекторной терапии.
Тяжесть состояния больных при острых отравлениях нейротропными веществами обусловлена токсикогипоксическими поражениями головного мозга [1, 6]. Перспективным в плане оценки тяжести поражения головного мозга является выделение индивидуальных антигенов, имеющих непосредственное отношение к патогенетическим механизмам деструктивных и метаболических нарушений в ткани мозга [2, 10].
В интенсивной терапии острых отравлений, наряду с коррекцией нарушений транспорта кислорода и улучшения процессов доставки кислорода к тканям, не менее важными являются проблемы связанные и с улучшением утилизации кислорода тканями, уже перенесшими гипоксическое повреждение. Набор средств интенсивной терапии включает введение инфузионных растворов с целью увеличения ОЦК, улучшения микроциркуляции, коррекции водно-электролитного баланса, кислотно-основного состояния, уменьшения проявлений экзо– и эндотоксикоза [3]. Использование препаратов участвующих в улучшении метаболизма на уровне тканей ограниченно.
Одним из перспективных направлений интенсивной терапии осложненных форм токсикогипоксической энцефалопатии, наряду с традиционными методами лечения, является использование субстратного антигипоксанта реамберина.
Таким образом, актуальность обсуждаемой проблемы обусловлена необходимостью совершенствования терапии наиболее тяжелых форм токсикогипоксической энцефалопатии.
Обследовано 60 больных с острыми отравлениями веществами нейротропного действия (17 больных с отравлениями барбитуратами, 10 больных – нейролептиками, 4 больных – трициклическими антидепрессантами, 13 больных – суррогатами алкоголя, 8 больных – опиатами, остальные с отравлениями смесью нейротропных препаратов). Основная группа была разделена на две сопоставимые по возрасту, полу и тяжести состояния: получавшие реамберин (I) – 32 пациента и не получавшие его (II) – 28 пациентов. Из обследованных больных было 38 мужчин и 22 женщины. Средний возраст составил у мужчин 34,7±2,6 лет, у женщин – 28,4±3,2.
Состояние больных на момент поступления расценивалось как тяжелое и крайне тяжелое, что в большей степени обуславливалось клиникой острой токсической энцефалопатии с угнетением сознания до стадии комы II-III по А.И. Федину [9]. В связи с развитием острой дыхательной недостаточности по центральному типу и нарушением функции внешнего дыхания вплоть до апноэ, всем больным проводилась ИВЛ. На исход острого отравления и результаты лечения также влияло наличие или отсутствие отека мозга. Выявить это осложнение с большей достоверностью можно было начиная с конца первых суток: повышение лактата венозной крови свыше 5-6 ммоль/л, застойные соски дисков зрительных нервов, повышение ликворного давления при люмбальной пункции, неврологические стигмы внутричерепной гипертензии, менингиальный симптомокомплекс, электроэнцефалографические признаки с преобладанием ассимметричного дельта-ритма постоянной частоты.
В эритроцитах пациентов проводилось определение показателей системы глутатиона и процессов ПОЛ: концентрации восстановленного глутатиона (ВГ), сульфгидрильных групп белков (СГ), малонового диальдегида (МДА) и активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г-6-Ф-ДГ), глутатион-редуктазы (ГР), глутатион-пероксидазы (ГП) и каталазы. Исследование системы глутатиона и интенсивности протекания процессов ПОЛ в эритроцитах обусловлено существованием цикла межорганного обмена окисленной и восстановленной форм глутатиона [11], что позволяет косвенно оценить нарушения данных биохимических систем и в тканях головного мозга [7].
Токсиканты в биосредах определяли количественно в крови и моче методом газожидкостной хроматографии на хроматографе лабораторном универсальном ЛХМ-80, качественно в моче методом тонкослойной хроматографии.
В программу интенсивной терапии входили с целью снижения уровня эндотоксикоза эфферентная терапия – гемосорбция или гемодиализ в зависимости от вида токсического агента. Инфузионная терапия включала в себя введение кристаллоидных (растворы глюкозоинсулинокалиевомагниевых смесей, физиологического раствора) и коллоидных (реополиглюкин или растворы гидрооксиэтилкрахмала по показаниям) растворов по общепринятой методике. Проведение симптоматической терапии включало в себя по показаниям проведение антибактериальной терапии в зависимости от чувствительности патогенной микрофлоры к антибиотикам, а также использование гормональных средств (чаще дексаметазона), витаминов группы В, витамина С, а также средств ноотропной терапии – ноотропил. Реамберин вводили 1 раз в сутки внутривенно капельно медленно в дозе 1,5%-400,0 в течение 5-7 суток нахождения больных в реанимационном отделении на фоне базисной терапии.
Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на ЭВМ типа IBM-PC с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5).
Помимо тяжелого токсического поражения головного мозга, тяжесть состояния больных была обусловлена длительностью пребывания больных в критическом состоянии, которая составила в группе (I) c использованием реамберина 16,8 ± 2,3 часа, в группе (II) – 17,3 ± 1,8 часа состоянии. В клинической картине отравлений, в интенсивную терапию которых был включен реамберин, наблюдали следующие изменения: уменьшалась длительность коматозного состояния, которая у больных с терапией реамберином (I) составила 33,0 ± 2,6 часа, тогда как во II группе (сравнения) – 55,0 ± 2,2 часа. Отличия также были выявлены по времени нахождения больных в отделении реанимации до стабилизации состояния на уровне средней степени тяжести, и составившее у пациентов I группы – 53,4 ± 4,3 часа, а во второй группе – 69,1 ± 3,6 часа (таблица 1). В исследуемой группе (I) умерших было 4 человека (12,5 %), во второй (II) группе – 7 человек (25 %).
При поступлении глубина поражения ЦНС соответствовала угнетению сознания по классификации А.И.Федина коме II-III, а в баллах это составило: в I группе – 69,3 ± 7,6, во II группе – 71,1 ± 5,9. Положительная динамика у больных I группы с терапией реамберином отмечалась с третьих суток, о чем говорят показатели в баллах – 44,5 ± 5,5. У больных II группы достоверная разница с исходными значениями выявилась только на пятые сутки и составила - 43,7 ± 6,3 балла (Таблица 2).
Таким образом, сокращение длительности коматозного состояния в I группе свидетельствует об уменьшении глубины поражения центральной нервной системы уже с 3 суток, тогда как уменьшение явлений токсикогипоксической энцефалопатией во II группе были отмечены на 5 сутки.
В эритроцитах обеих групп больных на момент поступления отмечалось снижение содержания восстановленного глутатиона (ВГ) и повышение уровня малонового диальдегида (МДА) по сравнению с показателями здоровых доноров.
Через 12 ч после инфузии реамберина в эритроцитах лиц исследуемой группы (I) отмечали повышение содержания ВГ с 0,686±0,120 ммоль/г гемоглобина до 1,140±0,131 ммоль/г гемоглобина. Учитывая, что сукцинат не может утилизироваться непосредственно эритроцитами, не обладающими собственной системой митохондрий, повышение уровня ВГ в эритроцитах объясняется восстановлением кислородзависимого дыхания и накоплением НАДФ·H и макроэргических соединений [4].
Концентрация МДА в эритроцитах отравленных пациентов, леченных с использованием реамберина через 12 ч достоверно снижалась (p<0.05) в 1,31 раза соответственно с 55,92 ± 3,71 до 43,02 ± 4,56 нмоль/г гемоглобина, в то время как концентрация МДА в эритроцитах лиц группы сравнения продолжала нарастать и достигала значений, превышающих показатели исследуемой группы в 1,64 раза (p<0.05) и в 4,4 раза (p<0.05) показатели здоровых доноров.
Таким образом, использование реамберина в комплексной терапии токсикогипоксической энцефалопатии приводило к снижению интенсивности протекания процессов ПОЛ.
Реамберин оказывал положительное влияние на активность ферментов антирадикальной защиты – глутатион-пероксидазы (ГП) и каталазы. На момент поступления в стационар активность ГП и каталазы в эритроцитах пациентов исследуемой группы были ниже показателей здоровых доноров на 40,5 % (p<0.05) и 29,2 % (p<0.05) соответственно.
Применение реамберина в комплексной терапии отравлений нейротропными ядами приводило к полному или частичному восстановлению активности ферментов антиперекисной защиты. Через 12 ч после использования препарата активность ГП достоверно не отличалась от показателей здоровых доноров. Активность каталазы также повышалась на 16,1 % (p<0.05) и хотя не достигала уровня, характерного для здоровых лиц, и в то же время превышала соответствующий показатель лиц, не получавших реамберин на 22,3 % (p<0.05).
Восстановление активности каталазы (представителя тиол-зависимых ферментов) объясняется участием сукцината в поддержании тиол-дисульфидного равновесия в клетке. В таблице 3 представлено влияние реамберина на динамику изменений концентрации белковых тиолов в эритроцитах пациентов: применение препарата вызывало положительную тенденцию к росту количества SH-групп, хотя разницы между исследуемыми группами не было.
Таким образом, выявленные изменения свидетельствуют об антиоксидантных эффектах действия реамберина, заключающихся в снижении интенсивности протекания процессов перекисного окисления липидов, повышении содержания восстановленного глутатиона, восстановлении тиол-дисульфидного статуса клетки, повышении активности антиоксидантных ферментов (каталазы и глутатион-пероксидазы).
При поступлении в обеих исследуемых группах титры NR2 - аутоантител не отличались от контрольных и их значения составили 1,42 ± 0,35 нг/мл в I группе пациентов, пролеченных в дальнейшем реамберином и 1,39 ± 0,32 нг/мл в группе II без терапии реамберином. Контрольные значения исследуемых титров NR2 – аутоантител в группе здоровых доноров составили 1,41 ± 0,33 нг/мл. По всей видимости, это подтверждает феномен присутствия аутоантител к различным антигенам мозга, доказательства которого получены в последние 15 лет. Причем, они обнаруживаются как у здоровых людей, так и при заболеваниях неаутоиммунной природы [5]. Рядом исследователей было показано, что способность лимфоцитов распознавать «свое» (собственные АГ = аАГ) и реагировать на них является их нормальным свойством, и следовательно, естественной характеристикой общей программы функционирования иммунной системы [5, 8].
Таким образом, положительная динамика с достоверным снижением титров NR2– аутоантител в группе с терапией реамберином к пятым и седьмым суткам в сравнении с группой сравнения (II) наглядно отражена в таблице 4, где отражено дальнейшее повышение титров NR2. При анализе клинических наблюдений, вышесказанное подтверждалось следующими моментами: уменьшение времени пребывания в палатах ОРИТ, тем и восстановления сознания и времени выхода из коматозного состояния у больных I группы. В группе (I) признаки внутричерепной гипертензии были выражены существенно меньше, чем на 1-3 сутки, тогда как во II группе к 3-5 суткам эти признаки еще сохранялись.
По всей видимости, нейропротекторные эффекты связаны с прямым антигипоксическим действием сукцината. Сукцинат натрия, входящий в состав реамберина, обладает повышенной способностью к проникновению через мембранные структуры и вследствии этого – подвергается достаточной утилизации. При рассмотрении результатов клинико-функционального обследования пациентов исследуемых групп очевидно, что наибольшее повышение титров NR2–аутоантител было у больных на фоне клинических и нейрофизиологических проявлений отека мозга.
В ходе исследования была выявлена подгруппа больных со значениями титров аутоантител ниже показателей контрольной группы здоровых волонтеров 0,61 ± 0,29 нг/мл, хотя клинически была наиболее тяжелой. При ретроспективном анализе историй болезней был выявлен срыв мозговой ауторегуляции. Степень угнетения сознания соответствовала 3-4 уровню комы по Федину А.И. (1983), что в баллах составило 84-94. Выражены были клинические симптомы отека мозга: менингиальные знаки, признаки застойных явлений на глазном дне, повышение лактата до 7,3 ± 1,25 ммоль/л.
Также явления снижения титров аутоантител, по всей видимости, следует объяснить развившейся тотальной иммуносупрессией, сопровождавшейся снижением абсолютных значений лейкоцитов и лимфоцитов. В комплексной оценке клинико-физиологических данных, подобные титры аутоантител можно расценить как неблагоприятный прогностический признак. Следовательно, такой объективный показатель тяжести токсикогипоксического поражения головного мозга как уровень титра NR2–аутоантител может рассматриваться только в сочетании с клиническими и иммунологическими показателями.
Таким образом, явления уменьшения глубины угнетения центральной нервной системы с сокращением длительности коматозного состояния, а также снижение накопления титров аутоантител, начиная с 3 суток и объективно констатируемых на 5 сутки, свидетельствуют о нейропротекторном эффекте включения реамберина в интенсивную терапию токсикогипоксической энцефалопатии.