Источник: Вопросы онкологии. 2012. №1. С.110-114
Статья процитирована в PubMed. PMID: 22629839

Черенков Вячеслав Григорьевич, д.м.н.,проф. – Великий Новгород, 173016. ул.Ломоносова, 27. Областной клинический онкологический диспансер, руководитель отдела инноваций, научной и консультативной работы
Петров Александр Борисович, канд.мед.наук – Великий Новгород, 173016. ул.Ломоносова, 27. Областной клинический онкологический диспансер, главный врач
Шпенкова Алла Анатольевна, канд мед.наук, зав. онкогинекологическим отделением НОКОД
Васильева Татьяна Михайловна, врач-химиотерапевт

Лечение рака яичников ввиду высокой частоты запущенных случаев (III-IY стадий), тяжелых осложнений, связанных с асцитом и интоксикацией является во многих аспектах не решенной проблемой. В работе показаны возможности применения отечественного препарата реамберин для снижения интоксикации и побочных действий, которые являются основным объектом, препятствующим эффективному применению специальной терапии. Изучены результаты применения реамберина у 89 больных асцитным раком яичников III-IY стадий по классификации FIGO в возрасте от 42 до 79 лет после циторедуктивной операции и в процессе жестких курсов полихимиотерапии (по схеме СР и САР) для снижения побочных действии. Установлено, что в исследуемой группе гема­то­логические показатели (анемия и лейкопения 1-2 степени) и частота нарушений функций сердечной деятельности были значительно ниже, чем в контрольной группе. Разница статистически достоверна (соответственно p< 0,01 и p< 0,05). В группе больных, получавших реамберин в качестве пред­химиотерапевтической подготовки и в процессе ПХТ лишь в 3,37% больных сохранилось повышение уровня креатинина, тогда как в контрольной группе число больных с уровнем креатинина (1-3 степени) увеличилось у 41,4%, что потребовала в 12 случаях (14,6%) приостановления химиотерапии, прове­дения коррегирующей терапии. Разница между группами статистически достоверна (p< 0,001). Снижение опухолевого маркера СА-125 констатировано в более короткие сроки, чем в контрольной группе. Дисперсионный анализ (F-тест) показал, что эффекты различий снижения Са –125 после 2, 4 и 6 курса, значи­мые на уровне р<0,05. Таким образом, реамберин является универ­сальным препа­ратом для снижения интоксикации и протектором побочных действий специальной терапии рака яичников без ослабления противо­опухолевого эффекта.

Введение

В большинстве стран мира рак яичников имеет самые высокие показатели смертности среди всех гинекологических опухолей, что связано с поздней диагностикой заболевания. Летальность больных раком яичников в течение первого года после взятия на учет превышает 35%. По сводным данным рако­вых регистров стран Европы одногодичная выживаемость больных раком яич­ни­ков составляет 63%, 3-х летняя выживаемость – 41%, 5-летняя – 35%. За десятилетие платиновая химиотерапия в лечении распространенных форм рака яичников позволила повысить 5-летнюю выживаемость после оптимальных циторедуктивных операций лишь на 3% [с 32 до 35% -8].

Еще в 80-е годы рядом авторов [3,4] показано,что больные с распростра­нен­ными и, в частности с асцитными формами рака яичников, как правило, имеют значительное угнетение иммунного статуса, симптомы анемии и интокси­кации. Страдает перекисное окисление липидов и антиоксидантная система крови [1]. В результате лечение РЯ III-IY стадий с высокой интокси­кацией остается во многих аспектах не решенной проблемой. Требуется поиск не только эффективной противоопухолевой терапии, но и препаратов, направленных на снижение токсических проявлений [2,5].

Как правило, у больных раком яичников III-IY стадий высок опера­ционный риск и длительное время не удается начать полихимиотерапию (ПХТ), повышается частота лейкопений. До настоящего времени идут поиски подходов – с чего начинать лечение рака яичников III-IY стадий: с цито­редуктивной операции или полихимиотерапии и каких препаратов. В связи с изложенным нами использован реамберин, основой которого является янтарная кислота. Превращение последнего в организме связано с «производством» энергии, необхо­димой для обеспечения клеточной жизнедеятельности. Мощность систе­мы энергопродукции, замыкающейся на янтарной кислоте, в сотни раз превосходит другие системы энергообразования. Пополнение пула интер­медиа­торов цикла Кребса приводит к увеличению скорости транспорта кислорода, снижению гипоксии и эндотоксикоза [10].

Целью настоящей работы было изучение эффективности применения отечественного препарата реамберин для снижения интоксикации и побочных действий, которые являются основным объектом, препятствующим эффектив­ному применению специальной терапии.

Материал и методы

Оценка состояния и степени выраженности интоксикации нами проводи­лась у 171 больного по клиническим, функциональным и биохимическим пара­метрам перед операцией, началом ПХТ и после ее окончания через 3-4 недели в соответствии с рекомендациями ECOG-ВОЗ по шкале токсичности [6].

Эффективность применения реамберина, оказывающего прямое действие на окислительные процессы в цикле Кребса для снятия интоксикации, тканевой гипоксии изучена у 89 больных асцитным раком яичников III-IY стадий по классификации FIGO в возрасте от 42 до 79 лет после циторедуктивной операции и в процессе ПХТ (1группа). В качестве контрольной группы взяты ретроспективные больные (82 пациентки) сравнительно аналогичные по возрасту и стадии заболевания, оперированные в НОКОД и муниципальных больницах без получения реамберина .

В таблице 1 представлены сравнительные данные состояния больных, степени интоксикации и снижения показателей крови при поступлении в НОКОД.

* в большинстве случаев снижение показателей крови констатировано по снижению уровня гемоглобина, реже тромбоцитов и лейкоцитов

Даже оптимально выполненная циторедуктивная операция не спасает от прогресса болезни, если не будет выполнена своевременно адъювантная ПХТ.

В качестве стандарта 1-й линии ПХТ нами использованы препараты платины, циклофосфамида и/или доксорубицина (жесткие, однодневные схемы СР и САР), которые, наряду с высокой эффективностью, являются нефро- и кардиотоксичные, что нельзя не учитывать. При наличии анемии ниже 100 г/л подготовку к ПХТ во всех случаях начинали с гемотрансфузий.

Применение реамберина впервые в онкологической практике при одно­дневном (жестком) курсе ПХТ было использовано в Новгородском областном клиническом диспансере [9]. Реамберин, основой которого является янтарная кислота, в физиологических условиях диссоциирована и носит назва­ние «сукцинат». Превращение последнего в организме связано с «производ­ством» энергии, необходимой для обеспечения клеточной жизнедеятельности. Мощ­ность системы энергопродукции, замыкающейся на янтарной кислоте, в сотни раз превосходит другие системы энергообразования. Пополнение пула интер­медиаторов цикла Кребса приводит к увеличению скорости транспорта кисло­рода, снижению гипоксии и эндотоксикоза [10].

Реамберин вводили в виде 1,5% раствора перед операцией (1-2 дня), сразу после операции ежедневно (в/в, капельно не более 90 кап/мин в течение 5 –10 дней ) по 400 мл в сутки и в процессе каждого курса ПХТ три дня подряд (до ПХТ, в день ПХТ и на следующий день после ПХТ).

Послеоперационная ПХТ в обеих группах проводилась в комбинациях: циклофосфан 750 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 или цисплатин 50 мг/м2 + циклофосфан 500 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 каждые три недели с пре-и постгидратацией до 2-4 литров.

В контрольной группе число случаев анемий и лейкопений 1 степени до начала ПХТ составило соответственно 12 (14,6±2,1%) и 10 (12,2±0,9%). В процессе курсов терапии показатели анемии и лейкопении увеличились, включая 2-3 степень соответственно до 33 (40,2±3,6%) и 26 (31,7±3,2%). Тогда как во 1-й группе с применением реамберина до лечения показатели составили соответственно 13 (14,6±2,1%) и 8 (8,9±0,5%), а в процессе курсов ПХТ гематологические показатели практически не изменились (анемия 1-2 степени составила -11,2±1,1% и лейкопения - 4,4±1,6%. Разница числа случаев и степени снижения гемоглобина и лейкоцитов в исследуемой группе в сравнении с контрольной группой статистически достоверна (p< 0,01).

Степень нарушения функций сердца 2 и 3 степени в 1группе, имеющаяся до леченияу 50 больных (56,1±3,7%), позволили во всех случаях на фоне реамберина не только провести полноценные курсы ПХТ, но и уменьшить частоту их нарушений до 45 (50,56±3,4%).

В контрольной группе число больных с нарушениями функций сердца 2-3 степени в процессе химиотерапии, наоборот, возросло с 52,4±3,4% (43 больных) до 67,1±4,1% (55 больной), требовались коррегирующая терапия, увеличение сроков между курсами ПХТ или уменьшение дозы препаратов. Разница статистически достоверна (p< 0,05) в сравнении с контрольной группой.

Одним из показателей оценки уровня нарушений мочевыделительной системы является степень повышения креатинина. До начала лечения повы­ше­ние креатинина 1-й степени (таблица 4) констатировано сравнительно одина­ковым в 1-й (у 12 больных – 13,5%) и во второй группах (у 11 больных – 13,4%).

*ВПН-верняя граница нормы;
**Ч вН-число раз от верхней границы нормы.

В группе больных, получавших реамберин в качестве предхимио­тера­певти­ческой подготовки и в процессе ПХТ лишь в 3-х наблюдениях (3,37%) сохранилось повышение уровня креатинина, тогда как в контрольной группе число больных с уровнем креатинина (1-3 степени) увеличилось у 34 больных (41,4%), что потребовала в 12 случаях (14,6%) приостановления химиотерапии, проведения коррегирующей терапии. Разница между группами статистически достоверна (p< 0,001).

При анализе других проявлений токсичности у больных, получающих ПХТ на фоне реамберина, тошнота и рвота 1-2-й степени была констатирована у 24 (26,9±2,2%) преимущественно отсроченная, в контрольной группе 2 и 3 степень – у 45 (59,2±3,4%) больных, из них у 28 острая (в течение 24 часов после начала химиотерапии), несмотря на то, что за 30 мин до начала ХТ все боль­ные получали в/венно антимиметики (ондасетрон 8 мг или гранисетрон 1 мг).

Изучена динамика послеоперационных уровней сывороточного СА-125 (высокомолекулярного гликопротеина, не превышающиющего в норме 35 ед/мл) до начала ПХТ и в процессе ее проведения, которая по мнению Н.С.Сергеевой с соавт.(2002) является объективным предикторным фактором эффективности лечения рака яичников. По данным большинства авторов уровень последнего зависит не столько от объема опухолевых масс, сколько от вовлечения в процесс мезотелия брюшины.

После 2 курса ПХТ по схеме СР (циклофосфан+платина) или САР (циклофосфан + доксорубицин+платина) уровень СА-125 выше 100 ед/мл – в контрольной группе составил у большинства 68,2±4,2% (56 больных), в 1 группе – только у 21 больного (23,5±1,9%, что более, чем в 2 раза ниже контрольной группы).

После 4 курса уровень маркера (менее 35 ед/мл) в 1 группе достиг нормы – у 38,2±2,4% больных, тогда как во 2 группе он был ниже нормы только у 13 больных (17,1±0,94%).

Cтатистический анализ результатов исследования проводился в системе SAS (Statistical Analisis System, SAS Institute Inc.,США) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, а также программы STATISTICA 8.0. Анализ показал, что эффекты различий снижения Са –125 после 2, 4 и 6 курса, значимые на уровне р<0,05.

Рис 1. Сравнительные данные дисперсного анализа опухолевого маркера Са-125
после 4 курса ПХТ в исследуемой группе с применением реамберина (Var 1) и контрольной группе (Var2)

Рис 2. Уровни опухолевых маркеров Са-125 в 1 (var 1) группе
в сравнении с контрольной группой (var 2)

Таким образом, исследования по применению 1,5% раствора реамберина до циторедуктивной операции и сразу после операции, а также в процессе после­дую­щей полихимиотерапии показали, что реамберин является универ­саль­ным пре­па­ратом для снижения интоксикации и протектором побочных дей­ствий спе­ци­альной терапии рака яичников без ослабления противоопухолевого эффекта.

Выводы

1. Использование препарата реамберин перед циторедуктивной операцией и при однодневных(жестких) курсах полихимиотерапии создает условия снижения опухолевой интоксикации и анемии.
2. Реамберин – универсальный протектор токсичности при ПХТ (с исполь­зованием препаратов платины и доксорубицина). Применение реамберина не сопровождается ослаблением противоопухолевого эффекта.
3. Снижение опухолевого маркера СА-125 регистрируется в более короткие сро­ки, чем в контрольной группе. Статастический анализ показал, что эффекты различий снижения Са –125 после 2, 4 и 6 курса, значимые на уровне р<0,05.

Литература

1. Антонеева И.И. Перекисное окисление липидов и ферментативное звено антиоксидантной системы крови при раке яичников// Казан.мед.журнал.-2006.-№3.-с.158-166.
2. Винокуров В.Л. ,Юркова Л.Е., Буйнякова А.И., Максимов С.Я.и др. Современные аспекты химиотерапии распространенного рака яичников. Материалы научно-практической конференции «Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению рака яичников». Великий Новгород, 17-18 мая 2001, с.86-88.
3. Ласточкина В.И. . Иммунологическое обследование больных новообразованиями яичников, Дис.на соиск. уч. степени канд.мед.наук. М.1977;
4. Нечаева И.Д. Современные возможности диагностики и лечения злокачественных опухолей яичников и перспективы развития проблем. Вопр.онкологии,1984, 30,12,67-74.
5. Новикова Е.Г., Ронина Е.А.,Корнеева И.А. Современные подходы в лечении злокачественных опухолей яичников. Материалы научно-практической конференции «Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению рака яичников». Великий Новгород, 17-18 мая 2001, с. 112-115.
6. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И.Переводчиковой.2 издание. Практическая медицина.Москва, 2005 с.661-691
7. Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. Серологические маркеры и их применение в клинической онкологии.// Избранные лекции по клинической онкологии под ред.акад.РАМН В.И.Чиссова, проф.С.Л.Дарьяловой. Москва, 2002, с.108-125.
8. Урманчеева А.Ф., ., Кутушева Г.Ф. Опухоли яичника. В кн.: Лекции по фундаментальной и клинической онкологии (под ред. В.М. Моисеенко, А.Ф.Урманчеевой, К.П.Хансон. Изд. Н-Л. 2004, с.319-359.
9. Черенков В.Г. , Чистякова Л.А. Пути снижения побочных действий полихимиотерапии рака яичников III-IY стадий.- Клиническая медицина (вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения) В.Новгород-Алма-Ата, Межвузовск. Сборн., т.11, 2001, 164-167.
10. Яковлев А.Ю. Реамберин в практике инфузионной терапии критических состояний, Санкт-Петербург, 2008, 32 с.