Заболевания печени остаются серьезной социально-экономической и клинико-эпидемиологической проблемой здравоохранения всех стран мира. Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) и циррозы печени занимают значительное место в структуре заболеваний органов пищеварения. По данным ВОЗ в мире насчитывается более 2 млрд. людей, имеющих признаки текущей или завершившейся инфекции вирусом гепатита В, более 170 млн. больных хроническим гепатитом С. В Европе наиболее высокая заболеваемость хроническими гепатитами встречается в Молдове, Венгрии, Италии, Германии и Франции, где уровни смертности от данных заболеваний колеблются от 32,7 (Франция) до 127,4 (Молдова) на 100000 населения. По нашим данным, в Ленинграде - Санкт-Петербурге многолетняя динамика регистрируемой заболеваемости имеет тенденцию к росту с 1,0 в 1962 г., до рекордной цифры 29,3 в 1995 г. на 100000 населения. Рост заболеваемости в 1990-е годы обусловлен в основном за счет вирусного гепатита В и вирусного гепатита С [1].

Общепризнанно, что лечение больных хроническими вирусными гепатитами В, С (ХВГ В, С) представляет довольно сложную задачу для практического врача, требует от него профессиональных навыков ведения таких больных, дифференцированного подхода в зависимости от клинической формы заболевания, а также от состояния иммунной системы пациента. В терапии ХВГ В, С используют противовирусные препараты, иммуномодуляторы, интерфероны и их индукторы, антиоксиданты в различных сочетаниях. Приходиться констатировать, что даже комплексная терапия больных ХВГ В, С в большинстве случаев, к сожалению, не приводит к желаемым результатам [7, 9, 10, 11, 12].

В последние годы доказана важная роль процессов свободно-радикального окисления липидов клеточных мембран в развитии гепатоцеллюлярного повреждения [6, 7]. По результатам многих экспериментальных и клинических исследований, увеличение признаков мезенхимального воспаления в печени, а также выраженность гепатоцеллюлярной недостаточности ассоциируется с активацией процессов перекисного окисления липидов и дисбалансом некоторых неферментных систем антиоксидантной защиты сыворотки крови при хронических вирусных гепатитах. Активность протекания свободно-радикальных реакций и тяжесть эндогенной интоксикации взаимосвязаны, и в значительной степени определяют адаптационно-компенсаторные возможности организма [6, 8].

Для инактивации негативного воздействия продуктов ПОЛ на клетки и ткани организма в последнем существует система антиоксидантной защиты (АОЗ). Наряду с супероксиддисмутазой (СОД) активными компонентами АОЗ являются: система глутатиона, аскорбиновая и мочевая кислоты, каталаза, некоторые металлоферменты печени [3].

При ХВГ наблюдаетсятся длительная активация системы мононуклеарных фагоцитов, сопровождающаяся гиперпродукцией активных форм кислорода, что следует рассматривать в качестве факторов риска развития антиоксидантной недостаточности, которая во многом определяет характер и тяжесть течения заболевания. В ряде случаев при ХВГ активация макрофагов имеет защитный характер и нуждается в восполнении резервов антиоксидантной защиты [4].

Клиническая значимость указанных систем, их связь с морфо-функциональным состоянием печени, все больше находит отражение в усовершенствовании патогенетических методов лечения, воздействующих на молекулярные основы патологии гепатоцитов.

Терапия хронических вирусных гепатитов в настоящее время разрабатывается в двух направлениях:

1. усовершенствование патогенетических методов, направленных на профилактику затяжных и хронических форм заболевания,
2. поиск противовирусных методов лечения.

В настоящее время в гепатологии все больше находят применение лекарственные препараты, обладающие антиоксидантным, цитопротективным действием.

Отечественный препарат Реамберин, разработанный НТФФ "Полисан" (Санкт-Петербург), применялся в комплексной терапии больных хроническими гепатитами. Реамберин представляет собой раствор для инфузий на основе 1,5% раствора соли янтарной кислоты с N-метилглюкамином и сбалансированного набора микроэлементов - калия, натрия и магния. Активным веществом препарата является янтарная кислота, обладающая прямым модифицирующим действием на клеточный метаболизм, благодаря чему происходит активация аэробного гликолиза, снижается степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, в дыхательной цепи митохондрий клеток с увеличением внутриклеточного фонда макроэргических соединений. Это обусловливает прямое энергизирующее действие препарата. Известно об антигипоксантных и цитопротекторных свойствах янтарной кислоты. Препарат обладает антиоксидантным, антигипоксантным, дезинтоксикационным, гепато-, нефро- и кардиопротекторными свойствами. Взаимодействуя с окислительно-восстановительными ферментами в дыхательной цепи митохондрий клеток, Реамберин поддерживает эффективность аэробных процессов, нормализует процессы энергообразования в клетках, повышает их антивирусную устойчивость.

Целью исследования являлось изучение клинической эффективности Реамберина в качестве дезинтоксикационного, антигипоксантного средства в комплексной терапии больных, страдающих хроническими вирусными гепатитами.

Больные и методы

В данное исследование было включено 57 пациентов с хроническим вирусным гепатитом (ХВГ), среди которых ХВГ В верифицирован у 18 чел. (31,6%); ХВГ С - 32 чел. (56,1%); хронический микст-гепатит (ХВГ В+С) - 7 чел. (12,3%). Из них мужчины составляли 52,3%, женщины - 47,7%. Средний возраст больных: 42±11 лет. Этиологически больные были разделены на 3 группы. Группу сравнения составили 30 больных, сопоставимых по нозологической принадлежности, полу и возрасту, выраженности активности и стадии фиброзирования в печени, получавших базисную дезинтоксикационную терапию.

Диагноз верифицировался вирусологически: больным определялись HBsAg, анти-HBsAB, HBeAg, анти-HBeAB, анти-HBcorAB, анти-HCV-АВ, проводилось морфологическое исследование печени по Мангини. Перед назначением препарата и в динамике оценивались: биохимические показатели крови, клинический анализ крови, иммунограмма (оценивалось количество лимфоцитов и их субпопуляции методом моноклональных антител), показатели интерферонового статуса (сывороточный интерферон (ИФН), индуцированная продукция ИФН-a/b, ИФН-g), определялась функциональная активность моноцитов (НСТ-тест), коагулограмма.

Выраженность процессов свободно-радикального окисления у больных ХВГ оценивалась по степени пероксидации липидных и белковых молекул. Из параметров антиоксидантной защиты изучались: супероксиддисмутаза (СОД), каталаза (КАТ), аскорбатная система, система глутатиона. При иследовании клинической эффективности Реамберина проводилось сопоставление показателей ПОЛ и АОЗ сыворотки крови больных хроническими вирусными гепатитами с основными клинико-морфологическими критериями заболевания (этиологией, функциональным состоянием печени, выраженности процессов фиброзирования), определялось их диагностическое значение.

Результаты и обсуждение

Реамберин применялся в качестве дезинтоксикационного, антигипок­сантного средства в инфузионной терапии больных с хроническими вирусными гепатитами. Инфузионная терапия Реамберином предшествовала проведению этиотропной противовирусной терапии с использованием интерферонов, индукторов интерферона.

Показаниями для проведения курса терапии Реамберином явились:

• наличие выраженных клинико-лабораторных, иммунологических показа-телей и морфологических признаков активного патологического процесса,
• недостаточность ферментативного и неферментного звена антиоксидант-ной системы сыворотки крови,
• выраженные процессы липопероксидации.

При исследовании параметров антиоксидантной защиты и степени пероксидации липидных и белковых молекул у больных хроническими вирусными гепатитами наблюдалось снижение мощности ферментативного звена антиоксидантной системы, сдвиг окислительно-восстановительного потенциала в тиол-дисульфидной системе в сторону окиления, повышение пероксидации белков.

У больных ХВГ при прогрессировании заболевания наблюдалось нарастание продуктов перекисного окисления липидов, что влекло за собой прогрессивное снижение активности ферментов антиоксидантной системы (график 1). Применение Реамберина оптимизировало реакцию антиоксидантной системы: повышение показателей СОД, тиол-дисульфидного соотношения после курса терапии, что свидетельствовало об активном включении данных механизмов в ограничение стадии инициирования свободно-радикального окисления липидов (график 2, 3).

Наблюдалась положительная динамика биохимических показателей, заключающаяся в уменьшении выраженности синдрома цитолиза. Наиболее выраженное снижение цитолитического синдрома при назначении Реамберина наблюдалось у больных ХВГ С с умеренной и выраженной степенью активности (график 4).

Для хронических вирусных инфекций (гепатит В, С, герпес), а также некоторых заболеваний невирусной природы характерно выраженное подавление интерфероногенеза. Система интерферона осуществляет не только первую линию защиты организма от инфекций, когда иммунная система еще не успевает отреагировать, но и участвует в дальнейших, уже иммунных, процессах в уничтожении чужеродных объектов. Если иммунная система отвечает за неизменность белкового состава организма, то система ИФН следит за поддержанием генетическогого гомеостаза, т. е. за сохранением постоянства состава организма на уровне генома [6]. С целью объективной оценки состояния системы ИФН в клинической практике используют понятие "интерферонового статуса", который включает ряд показателей:

1. содержание различных типов ИФН в сыворотках крови (sИФН);
2. способность лейкоцитов крови к продукции различных типов ИФН (продукция ИФН-α/β, ИФН-γ).

Полученные результаты лабораторных обследований свидетельствуют о диссонансе системы ИФН при всех формах ХВГ: во всех случаях отмечалось повышение сывороточного ИФН и снижение индуцированной in vitro продукции ИФН-α/β и ИФН-γ по сравнению с нормой. При этом более значительно продукция ИФН подавлена у больных с тяжелым течением хронического заболевания.

На фоне проводимой терапии Реамберином в 47% наблюдалось достоверное снижение сывороточного ИФН с (27.3±1.02 до 18.1±0.83 МЕ/мл, p<0.05), сопровождающееся тенденцией к повышению продукции ИФН-α/β. Эти изменения наблюдались у больных ХВГ умеренной и выраженной активностью.

Изменения реологических свойств крови, возникающие на фоне лечения Реамберином имеют неоднозначный характер: у больных ХВГ с умеренной и выраженной активностью, и у больных ХВГ на стадии цирроза печени наблюдается тенденция к гипокоагуляции, выражающаяся в снижении протромбинового индекса в среднем на 13.9% удлинением протромбинового времени в среднем на 9.3%, повышением фибринолитической активности сыворотки крови. Наблюдаемая гипокоагуляция устраняется изменением схемы леченияРеамберином: препарат рекомендуется назначать в той же дозе, через день.

Проведенные клинические исследования позволяют констатировать, что включение Реамберина в базисную инфузионную терапию больных данной патологией повышает антиоксидантный потенциал сыворотки крови. Таким образом использование Реамберина в лечении больных с хроническими вирусными гепатитами способствует повышению неспецифической резистентности организма, что важно для излечения от вирусной инфекции.

Как показали проведенные исследования, использование Реамберина в инфузионной терапии больных с ХВГ приводило к более быстрому уменьшению проявлений астено-вегетативного, диспепсического синдромов. Применение препарата благоприятно отражалось на показателях периферической крови: наблюдалось повышение абсолютного количества лимфоцитов, тромбоцитов, функциональной активности моноцитов, оцениваемой в НСТ-тесте.

Таким образом, анализ результатов клинических данных применения Реамберина в гепатологии позволяет констатировать:

1. Реамберин эффективен в лечении больных с хроническими вирусными гепатитами, хорошо сочетается с применяемыми инфузионными лекарственными средствами в гепатологии.
   Препарат способствует быстрому уменьшению астено-вегетативного, диспепсического синдромов у больных ХВГ.

2. Наиболее выраженное снижение цитолитического синдрома при назначении Реамберина наблюдалось у больных ХВГ С с умеренной и выраженной степенью активности.

3. Включением Реамберина в базисную инфузионую терапию больных ХВГ проводится коррекция недостаточности системы антиоксидантной защиты и снижение интенсивности процессов липопероксидации.

4. Цитопротективный эффект Реамберина на содержание форменных элементов периферической крови отмечался после курса инфузионной терапии: (повышение абсолютного количества лимфоцитов, тромбоцитов, функциональной активности моноцитов). У 47% больных ХВГ после проведения курса терапии Реамберином достигался положительный иммуномодулирующий эффект, заключавшийся в снижении концентрации сывороточного интерферона, повышении индуцированной продукции ИФН-α/β; у 34% больных наблюдалось повышение Т-лимфоцитов, их субпопуляций.

Реамберин 1,5% раствор 400 мл. рекомендуется вводить 1-2 раза в сутки по 400 мл. внутривенно, капельно, ежедневно, или через день в сочетании с традиционной базисной инфузионной терапией.

Выводы

Анализ литературных данных и результатов собственных исследований свидетельствует о том, что использование Реамберина в комплексной терапии больных ХВГ:

• способствует улучшению основных клинико-лабораторных показателей,
• увеличивает эффективность базисной терапии,
• корректирует недостаточность системы антиоксидантной защиты,
• приводит к снижению интенсивности процессов липопероксидации.

Не наблюдалось никаких серьезных побочных эффектов. В отдельных случаях при внутривенных введениях препарата возможно развитие преходящей гиперемии кожных покровов лица, верхней половины туловища, устраняемой замедлением скорости внутривенной инфузии препарата.

Проведенные исследования и их динамика при лечении показывают преимущество применения лекарственных средств с антигипоксантными свойствами, по сравнению с традиционной инфузионной терапией для лечения больных с хроническими заболеваниями печени. Реамберин эффективен в лечении больных с хроническими вирусными гепатитами, хорошо сочетается с применяемыми инфузионными лекарственными средствами в гепатологии.

Реамберин рекомендуется включать как обязательное патогенетическое средство в комплексную терапию больных с различными формами ХВГ.

Литература

1. Радченко В.Г., Шабров А.В., Нечаев В.В. Хронические заболевания печени. СПб., 2000, 190 с.

2. Стельмах В.В., Коваленко А.Л. Изучение клинической эффективности Реамберина при хронических вирусных гепатитах. Актуальные вопросы внутренних болезней: материалы науч. конференции. СПб., 2000: 28-30.

3. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес: патогенез и лабораторная диагностика. СПб., 1999, 190 с.

4. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов. Росс. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998; (5): 7-13.

5. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., 1996, 240 с.

6. Romero F.J.; Bosch-Morell-F; Romero M.J.; Jareno-E.J.; Romero-B.; Marin N.; Roma J., Lipid peroxidation products and antioxidants in human disease. Environ-Health-Perspect. 1998 Oct; 106 Suppl 5: 1229-34.

7. Look M.P.; Gerard A.; Rao G.S.; Sudhop T.; Fischer H.P.; Sauerbruch T.; Spengler U. Interferon/antioxidant combination therapy for chronic hepatitis C-a controlled pilot trial. Antiviral Res. 1999 Sep; 43 (2): 113-22.

8. Boya P.; de la Pena A.; Beloqui O.; Larrea E.; Conchillo M.; Castelruiz Y.; Civeira M.P.; PrietoJ. Antioxidant status and glutathione metabolism in peripheral blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis C.J. Hepatol. 1999 Nov; 31 (5): 808-14.

9. Testa R, Giannini E., Picciotto A., Risso D., Caglieris S., Fasoli A., Lantieri P.B., Icardi G.C., Lapertosa G., Celle G. Probability of non-response during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Hepatogastroenterology 1999 May-Jun; 46 (27): 1928-36.

10. Pol S., Couzigou P., Bourliere M., Abergel A., Combis J.M., Larrey D., Tran A., Moussalli J., Poupon R., Berthelot P., Brechot C. A randomized trial of ribavirin and interferon-alpha vs. interferon-alpha alone in patients with chronic hepatitis C who were non-responders to a previous treatment. J Hepatol 1999 Jul; 31(1): 1-7.

11. Maddrey W.C. Safety of combination interferon alfa-2b/ribavirin therapy in chronic hepatitis C-relapsed and treatment-naive patients. Semin Liver Dis 1999; 19 Suppl 1:67-75

12. Carreno V., Marcellin P., Hadziyannis S., Salmeron J., Diago M., Kitis G.E., Vafiadis I., Schalm S.W., Zahm F., Manzarbeitia F., Jimenez F.J., Quiroga J.A. Retreatment of chronic hepatitis B e antigen-positive patients with recombinant interferon alfa-2α. Hepatology 1999 Jul; 30 (1): 277-82.