Введение

Тяжесть состояния больных в токсикогенной фазе острых отравлений нейротропными ядами во многом обусловлена степенью нарушений кислород­транспортных систем и расстройствами метаболизма, то есть механизмами, определяющими, в конечном итоге, формирование необратимых нарушений [2, 3]. Следует добавить, что глубина гипоксических повреждений и связанных с ней расстройтв метаболизма зависят от экспозиции действия яда и глубины токси­чес­кой энцефалопатии, сопровождающейся нарушенияем регулирующей функции ЦНС [5]. Разработка новых лекарственных препаратов для такого контингента больных, действующих на звенья нарушений транспорта кислорода представляет актуальную задачу. Появление отечественных доступных препаратов на основе янтарной кислоты в определенной мере может определить один из путей решения этой задачи [4].

Эффективными путями коррекции нарушений при тяжелых формах острых отравлений может быть проведение комплексной фармакотерапии с применением инфузионного антигипоксанта 1.5% Реамберина с добавлением ex tempore глюкозы, рибоксина, никотинамида и рибофлавина-мононуклеотида натрия.

Компоненты, входящие в состав комбинированного метаболический препа­рата влияют на различные звенья повреждений, в первую очередь, гипокси­чес­ких. Никотинамид – витамин, входящий в структуру никотин­амидаденин­нуклеотида (НАД), является простетической группой большого количества дегидрогеназ, играющих заметную роль в энергетическом обмене. Рибофлавин – структурный аналог простетической части флавопротеидов, содержащих в качестве коэнзима флавинмононуклеотид (ФМН) или флавинадениннуклеотид (ФАД). Помимо антигипоксантных эффектов сукцината действие препарата усиливается и наличием у сукцината антиоксидантных свойств, антитокси­ческим, гепатопротек-торным действием, способностью удалять избыток ацетил-СоА и тем самым снижать избыток липидов и их метаболитов. Таким образом, окисление сукцината вовлекает множество опосредованных, вторичных мета­боли­ческих процессов, положительно влияющих не только на энергети­ческий статус, но и на общий метаболизм организма [4].

Целью работы являлось исследование влияния комбинированного метаболического препарата на клиническое течение и показатели кислородотранспортных систем при острых тяжелых отравлениях нейротропными ядами.

Материалы и методы

Исследование проводилось в условиях отделения реанимации Центра лечения острых отравлений НИИ Скорой помощи им.И.И.Джанелидзе. Материалом настоящей работы послужили клинические исследования эффектов препарата на основные звенья, обусловливающие тяжесть состояния больных, то есть на гипоксию, при острых тяжелых отравлениях нейротропными ядами.

Комбинированный метаболический препарат приготовляли ex tempore, добавляя непосредственно перед инфузией на 400 мл Реамберина 50 мл 40% глюкозы, 20 мл 2% раствора рибоксина, 2 мл 5% раствора никитинамида и 2 мл 1% раствора рибофлавина мононуклеотида натрия.

Исследования проведены в процессе обследования и лечения 30 пациентов (14 мужчина и 16 женщин), поступивших с острыми отравлениями смесью нейротропных ядов (наркотики, снотворные, нейролептики, антидепрессанты, этанол и его суррогаты) в тяжелом и крайне тяжелом состоянии. Больные были разделены на 2 группы. I группа больных, в интенсивную терапию которых был включен комбинированный метаболический препарат (17 человек); II группа пациентов, лечение которых проводили по традиционной схеме (13 человек).

Рандомизация исследования осуществлялась путем:
1) случайного включения пациентов в I или IIгруппы;
2) в процессе исследования проводился двойной слепой метод - назначение препаратов и плацебо (соответственно включение пациентов в одну из исследуемых групп) и проведение исследований проводилось различными исследователями.

Сопоставимость групп исследования обеспечивалась:
1) исключением из групп исследований пациентов, имеющих тяжелую соматическую патологию (хроничес-кие заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем, патологию ЦНС);
2) Отсутствием достоверных различий между группами по возрасту (из групп исключали пациентов моложе 18 и старше 60 лет).

Комбинированный метаболический препарат вводили 2 раза в день в течении 5 суток.

Параметры кислородного баланса определяли на момент поступления в отделение, на 2-е и 3-и сутки нахождения больных в стационаре. Определение парциального давления газов крови и показателей КОС производилось на газоанализаторе Stat Profile Ultra (Nova biomedical, США). Минутный объем дыхания определяли с помощью волюметра VEB MLW (Medinzintechnik). При проведении измерений больные вентилировались атмосферным воздухом.

Расчетные параметры газообмена, системы транспорта кислорода и КЩР получали используя формулы, приведенные в стандартах NCCLS, и в монографиях Г.А. Рябова (1988).

Полученные в процессе исследования результаты обрабатывались на ЭВМ типа IBM-PC c помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5). Достоверность различий определяли непараметрическими методами (Р<0,05).

Результаты и их обсуждение

При поступлении тяжесть состояния больных была обусловлена глубокими токсическими пораженими головного мозга до комы II-III степени с нарушением регулирующей функции ЦНС. Всем больным проводилась ИВЛ в связи с нарушением функции внешнего дыхания. Тяжесть клинического течения острых отравлений во многом отягощалась длительностью пребывания больных в гипоксии, то есть времени с момента отравления до оказания медицинской помощи (Таблица 1).

Таблица 1. Клинические критерии эффективности
комбинированного препарата в группе больных
получавших метаболическую терапию (I) (n=17)
и в контрольной группе больных (II) (n=13) (М±m).

Показатель	Больные получавшие комбинированный препарат (I) (n=17)	Больные получавшие стандартную инфузионную терапию (II) (n=13)
Возраст больных, годы	34,65±0,64	31,75±2,66
Время экспозиции яда, часы	14,94±1,23	17,1±2,72
Длительность выхода из комы, часы	38,82±10,1	65,54±11,14**
Частота развития пневмоний	7 (41%)	7 (63,6%)
Длительность пребывания больных в ОРИТ, часы	64,7±9,1	118,15±17,23**
Число умерших	1	6

Примечание - *p<0.05 между (I) и (II); **p<0.01 между (I) и (II).

В клинической картине отравлений в группе, в интенсивную терапию которых был включен комбинированный метаболический препарат, наблюдали следующие изменения: в неврологическом статусе отмечались в сокращение длительности коматозного состояния, которая у больных I группы составила 38,12±10,26 часа, тогда как в группе сравнения - 65,54±10,26 часа. Отличия также были выявлены по времени нахождения больных в отделении реанимации до перевода в общее отделение, что соответствовало стабилизации состояния до средней степени тяжести. У пациентов получавших комбинированный метаболический препарат длительность выхода из комы составила 64,7±9,16 часа, тогда как в группе сравнения - 118,15±17,23 часа. Развитие пневмоний в I группе наблюдалось у 41% (7 больных), во II группе - 63,6% (7 больных). В группе пролеченных комбинированный метаболический препаратом умер 1 больной, во II группе – 6 больных.

Таким образом, при включении комбинированного метаболического препа­рата в интенсивную терапию острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами, отмечается уменьшение длительности коматозного состояния, снижение количества легочных осложнений и сокращение периода нахождения в критическом состоянии.

При исследовании показателей транспорта кислорода с момента поступ­ле­ния у всех исследуемых больных отмечались нарушения респира­торного, объем­но­го и тканевого компонентов. У всех больных наблюдалось повышение фун­кцио­нального мертвого пространства, вентиляционно-перфузионного отношения. Диффузионные расстройства проявлялись в повышении альвеолоартериальной разницы по кислороду, снижении отношения парциального напряжения кислорода в артериальной крови к альвеолярному напряжению кислорода и индекса оксигенации. В конечном счете, нарушения проявлялись увеличением фракции легочного шунтирования (Таблица 2), что вело к снижению кислородной емкости крови (снижение РО₂ в артериальной крови до 68,5±4,3 мм рт. ст.) и доставки кислорода к тканям до 356,8±41,8 млм^-1.

Длительность и глубина нарушений кислородотранспортных систем не могли не сказаться на процессы утилизации кислорода тканями, что проявлялось в снижении артериовезной разницы по кислороду, снижении коэффициента использования и коэффициента утилизации кислорода. Изменения кислородного баланса организма также свидетельствовали о наличии тяжелой гипоксии (Таблица 3).

При использовании комбинированного метаболического препарата отме­чали более существенные положительные изменения в динамике показа­те­лей транспорта кислорода. В респираторном компоненте с 2-х суток проведения терапии отмечали уменьшение доли функционального мертвого пространства к дыхательному объему, нормализацию вентиляционо-перфузионного отношения, улучшение показателей, отражающих диффузионно-перфузионные нарушения легких (Таблица 2). Все вызванные изменения вели, в конечном счете, к уменьшению доли легочного шунтирования и увеличению кислородной емкости артериальной крови (в I группе PaO₂ на 3-и сутки составил 79,2± 2,5 мм рт. ст. против РаО₂ 68,79±4,4 мм рт. ст. в группе сравнения).

Нормализация показателей респираторного компонента, на наш взгляд, связана с несколькими механизмами действия препарата. Во-первых, с улуч­шением метаболизма легочной ткани, где препарат выступает как энергосубстрат при существенном дефиците энергии. Во-вторых, нормализация вентиляционных и диффузионных показателей в значительной мере может быть связана с улучшением состояния поверхностно-активных веществ легких, так как эта система наиболее подвержена повреждениям при энергодефиците. В-третьих, антиоксидантные эффекты комбинированного метаболического препарата позволяют защитить легочную ткань от повреждений, связанных с активацией перекисного окисления липидов. В-четвертых, действие комбинированного метаболического препарата на снижение уровня эндотоксемии и восстановление детоксицирующих систем организма позволяет снизить метаболическую нагрузку на легкие, что проявляется дальнейшим улучшением как недыха­тельных, так и газообменных функций.

При исследовании показателей кислородного баланса организма при поступлении у всех больных наблюдали снижение потребления кислорода и коэффициента его использования, что свидетельствовало о глубоких гипоксических нарушениях (Таблица 3).

На 2-е сутки интенсивной терапии в I группе наблюдалось повышение потребления кислорода, коэффициента использования кислорода с отличиями от 2-х суток контрольной группы и исходного состояния. Во II группе на 2-е сутки исследования потребление кислорода и коэффициент его использования были снижены, что свидетельствовало сохраняющейся гипоксии тканей у данной категории больных. На 3-и сутки в контрольной группе показатель потребления кислорода и коэффициент его использования продолжали оставаться низкими. В I группе показатели находились в пределах нормальных величин (Таблица 3).

Из показателей тканевого компонента транспорта кислорода при поступлении было отмечено снижение коэффициента утилизации кислорода в I группе, что свидетельствовало о несоответствии потребностей тканей в кислороде и его доставки, во II группе этот показатель находился в пределах нормальных значений.

На 2-е сутки в группе с лечением комбинированным метаболическим препаратом было отмечено повышение коэффициента утилизации с отличием от 2-х суток контрольной группы. На 3-и сутки коэффициент утилизации в опытной группе находился в пределах верней границы нормы и был выше значений в контрольной группе. Улучшение тканевого компонента также регистрировалось повышением артериовенозной разницы по кислороду за счет снижения парциального напряжения кислорода в смешанной венозной крови (Таблица 3).

Таким образом, острые тяжелые отравления смесью нейротропных препа­ратов сопровождаются нарушениями транспорта кислорода, проявляющиеся, в конечном счете, в тканевой гипоксии и характеризуются сниженим показателей, свидетельствующих о нарушениях утилизации кислорода тканями организма, то есть потребления кислорода, коэффициента его использования и утилизации кислорода тканями. Наиболее полно антигипоксантные эффекты комбини­ро­ван­ного метаболического препарата отразились на показателях кислородного балан­са организма и проявлялись на тканевом уровне, что подтверждается ростом таких показателей как потребление кислорода, коэффициент его использования и утилизации, а также увеличением артериовенозной разницы по кислороду.

Таким образом, использование комбинированного метаболического препа­рата на основе 1.5% раствора Реамберина в программе интенсивной терапии острых тяжелых отравлений позволяют снизить степень нарушений кислородо­транспортных систем за счет уменьшения тканевой гипоксии, нормализации утилизации кислорода в тканях уже перенесших гипоксию. Наряду с перечисленными выше механизмами лечебного действия можно считать установленным, что комбинированный метаболический препарат является при критических состояниях реальным донатором энергетического субстрата и средством восстановления энергетического статуса организма.

Выводы

1. Применение комбинированный метаболический препарата, приготовленного ex tempore на основе 1.5% Реамберина у больных в критическом состоянии с острыми тяжелыми отравлениями смесью нейротропных препаратов ведет к уменьшению длительности коматозного состояния, снижению количества вторичных легочных осложнений и сроков пребывания больных в реанимационном отделении.

2. Использование комбинированнного метаболического препарата в программе интенсивной терапии у больных с острыми тяжелыми отравлениями смесью нейротропнымх препаратов способствовало уменьшению проявлений нарушений транспорта кислорода в респираторном и тканевом компоненте и показателях кислородного баланса организма.

Список литературы

1. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. - М.: Медицина, 1988. - 288 с.

2. Ильяшенко К.К. Токсическое поражение дыхательной системы при острых отравлениях и его лечение: Автореф. дис. д-ра мед. наук.- М., 1997.- 40 c.

3. Калмансон М.Л. Гипоксия и ее коррекция у больных с острыми отравлениями ядами нейротропного действия: Автореф. дис.... д - ра мед. наук. - СПб., 2001. - 40 с.

4. Лукьянова Л.Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механизмы и принципы коррекции. //Перфторорганические соединения в биологии и медицине (сборник научных трудов). СПб, 2001. С.56-69.

5. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2000. - 444 с.

Список основных обозначений и сокращений

AaDO₂ – альвеолярно-артериальная разница по кислороду

avDO₂ – артериовенозная разница по кислороду

DO₂ – доставка кислорода

paO₂ – парциальное давление О₂ в артериальной крови

Qsp/Qt – фракция шунтируемой крови

VA/Qt – вентиляционно-перфузионное отношение

Vd/Vt – отношение физиологического мертвого пространства к дыхательному

VO₂ – потребление кислорода в 1 мин (STPD)

КИК – коэффициент использования кислорода

КОС – кислотно-основное состояние

КУО₂ – коэффициент утилизации кислорода

ОДН – острая дыхательная недостаточность

ОЦК – объем циркулирующей крови