Тяжесть состояния больных, находящихся в критическом состоянии обусловлена расстройствами метаболизма в связи с дефицитом кислорода, эндотоксикозом и глобальным иммунологическим конфликтом в организме, то есть механизмами, определяющими, в конечном итоге, формирование необратимых нарушений [1]. Это же положение справедливо для больных реанимационного профиля с острыми тяжелыми отравлениями, следует добавить, что к вышеперечесленным нарушениям здесь присоединяются специфические механизмы действия токсического вещества - развитие тяжелой токсической энцефалопатии, сопровождающейся нарушенияем регулирующей функции ЦНС [4]. Разработка новых лекарственных препаратов для такого контингента больных, действующих универсально на различные звенья патологического процесса представляет актуальную задачу. Появление отечественных доступных препаратов на основе янтарной кислоты в определенной мере может определить один из путей решения этой задачи [3].

Эффективными путями коррекции нарушений при тяжелых формах острых отравлений может быть проведение комплексной фармакотерапии с применением комбинированного препарата на основе 1.5% Реамберина для инфузий с добавлением ex tempore глюкозы, рибоксина, никотинамида и рибофлавина.

Компоненты, входящие в состав комплексоного метаболического препарата влияют на различные звенья повреждений, в первую очередь, гипоксических. Никотинамид - витамин, входящий в структуру никотинамидадениннуклеотида (НАД), является простетической группой большого количества дегидрогеназ, играющих заметную роль в энергетическом обмене. Рибофлавин - структурный аналог простетической части флавопротеидов, содержащих в качестве коэнзима флавинмононуклеотид (ФМН) или флавинадениннуклеотид (ФАД). Помимо антигипоксантных эффектов сукцината действие препарата усиливается и наличием у сукцината антиоксидантных свойств, антитоксическим, гепатопротекторным действием, способностью удалять избыток ацетил-СоА и тем самым снижать избыток липидов и их метаболитов. Таким образом, окисление сукцината вовлекает множество опосредованных, вторичных метаболических процессов, положительно влияющих не только на энергетический статус, но и на общий метаболизм организма [3].

Целью работы явилось исследование влияния комплнксной метаболической терапии на клиническое течение, показатели кислородотранспортных систем и эндотоксикоза при острых тяжелых отравлениях нейротропными ядами.

Материалы и методы

Исследование проводилось в условиях отделения реанимации Центра лечения острых отравлений НИИ Скорой помощи им.И.И.Джанелидзе. Материалом настоящей работы послужили клинические исследования эффектов препарата на основные звенья, обусловливающие тяжесть состояния больных, то есть на гипоксию и эндотоксикоз при наиболее тяжелых формах острых тяжелых отравлений нейротропными ядами.

Исследования проведены в процессе обследования и лечения 30 пациентов (14 мужчина и 16 женщин), поступивших с острыми отравлениями смесью нейротропных ядов (наркотики, снотворные, нейролептики, антидепрессанты, этанол и его суррогаты) в тяжелом и крайне тяжелом состоянии. Больные были разделены на 2 группы. I группа больных, в интенсивную терапию которых был включен комплексный метаболический препарат (17 пациентов); II группа, лечение которых проводили по традиционной схеме (13 пациентов).

Комбинированный метаболический препарат приготовляли ex tempore, добавляя непосредственно перед инфузией в раствор 400 мл Реамберина 50 мл 40% глюкозы, 20 мл 2% раствора рибоксина, 2 мл 5% раствора никитинамида и 2 мл 1% раствора рибофлавина мононуклеотида натрия.

Рандомизация исследования осуществлялась путем: Случайного включения пациентов в I или II группы; В процессе исследования проводился двойной слепой метод - назначение препаратов и плацебо (соответственно включение пациентов в одну из исследуемых групп) и проведение исследований проводилось различными исследователями.

Сопоставимость групп исследования обеспечивалась: Исключением из групп исследований пациентов, имеющих тяжелую соматическую патологию (хронические заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем, патологию ЦНС); Отсутствием достоверных различий между группами по возрасту (из групп исключали пациентов моложе 18 и старше 60 лет).

Комплексный препарат вводили капельно 2 раза в день в течении 5 суток.

Параметры кислородного баланса определяли на момент поступления в отделение, на 2-е и 3-и сутки нахождения больных в стационаре. Определение парциального давления газов крови и показателей КОС производилось на газоанализаторе Stat Profile Ultra (Nova biomedical, США). Минутный объем дыхания определяли с помощью волюметра VEB MLW (Medinzintechnik). При проведении измерений больные вентилировались атмосферным воздухом.

Расчетные параметры газообмена, системы транспорта кислорода и КЩР получали используя формулы, приведенные в стандартах NCCLS, и в монографиях Г.А. Рябова (1988).

Уровень эндогенной интоксикации оценивали путем определения ВНСММ и ОП в плазме и на эритроцитах артериальной и смешанной венозной крови и в моче по М.Я. Малаховой (1995).

Концентрацию α-2-макроглобулина в сыворотке крови определяли с использованием тест-системы фирмы Immun Diagnostik (Германия).

Полученные в процессе исследования результаты обрабатывались на ЭВМ типа IBM-PC c помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5). Достоверность различий определяли непараметрическими методами (Р<0,05).

Результаты и их обсуждение

При поступлении тяжесть состояния больных была обусловлена глубокими токсическими пораженими головного мозга до комы II-III степени с нарушением регулирующей функции ЦНС. Всем больным проводилась ИВЛ в связи с нарушением функции внешнего дыхания. Тяжесть клинического течения острых отравлений во многом отягощалась длительностью пребывания больных в гипоксии, то есть времени с момента отравления до оказания медицинской помощи (Таблица 1).

В клинической картине отравлений в группе, в интенсивную терапию которых был включен комплексный препарат, наблюдали следующие изменения: в неврологическом статусе отмечались в сокращение длительности коматозного состояния, которая у больных I группы составила 38,12±10,26 часа, тогда как в группе сравнения - 65,54±10,26 часа. Отличия также были выявлены по времени нахождения больных в отделении реанимации до перевода в общее отделение, что соответствовало стабилизации состояния до средней степени тяжести. У пациентов получавших комплексный препарат длительность выхода из комы составила 64,7±9,16 часа, тогда как в группе сравнения - 118,15±17,23 часа. Развитие пневмоний в I группе наблюдалось у 41% (7 больных), во II группе - 63,6% (7 больных). В группе пролеченных комплексным препаратом умер 1 больной, во II группе - 6 больных.

Примечание - *p<0.05 между (I) и (II); **p<0.01 между (I) и (II).

Таким образом, при включении комплексного препарата в интенсивную терапию острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами, отмечается уменьшение длительности коматозного состояния, снижение количества легочных осложнений и сокращение периода нахождения в критическом состоянии.

При исследовании показателей транспорта кислорода с момента поступления у всех исследуемых больных отмечались нарушения респираторного, объемного и тканевого компонентов. У всех больных наблюдали повышение функционального мертвого пространства, вентиляционно-перфузионного отношения. Диффузионные расстройства проявлялись в повышении альвеолоартериальной разницы по кислороду, снижении отношения парциального напряжения кислорода в артериальной крови к альвеолярному напряжению кислорода и индекса оксигенации. В конечном счете, нарушения проявлялись увеличением фракции легочного шунтирования (Таблица 2), что вело к снижению кислородной емкости крови (снижение РО₂ в артериальной кро­ви до 68,5±4,3 мм. рт. ст.) и доставки кислорода к тканям до 356,8±41,8 мл*м^-1. Длительность и глубина нарушений кислородотранспортных систем не могли не сказаться на процессы утилизации кислорода тканями, что проявлялось в снижении артериовезной разницы по кислороду, снижении коэффициента использования и коэффициента утилизации кислорода. Изменения кислородного баланса организма также свидетельствовали о наличии тяжелой гипоксии (Таблица 3).

При использовании комплексного препарата отмечали более существенные положительные изменения в динамике показателей систем транспорта кислорода. В респираторном компоненте с 2-х суток проведения терапии отмечали уменьшение доли функционального мертвого пространства к дыхательному объему, нормализацию вентиляционо-перфузионного отношения, улучшение показателей, отражающих диффузионно-перфузионные нарушения легких (Таблица 2). Вызванные изменения вели к уменьшению доли легочного шунтирования и увеличению кислородной емкости артериальной крови (в I группе PaO₂ на 3-и сутки составил 79,2±2,5 мм рт. ст. против РаО₂ 68,79±4,4 мм рт. ст. в группе сравнения).

Следующим этапом исследования была оценка влияния комплексного препарата на течение эндотоксикоза при острых тяжелых отравлениях. Одним из ведущих факторов формирования эндотоксикоза является развитие процессов "неуправляемого" протеолиза [5]. При исследовании концентрации олигопептидов у всех поступивших больных было отмечено их повышение, причем более выраженное в артериальной крови в сравнении с венозной. Это подтверждает факт первичного повреждения легких при острых отравлениях. Параллельно с поражением газообменных функций легких вследствии нарушения регуляторной функции ЦНС угнетаются их метаболические функции (Таблица 4).

Были выявлены положительные эффекты при включении в программу интенсивной терапии комплексного препарата, что подтверждает известное мнение, что развитие эндотоксикоза в значительной степени связано с длительностью и глубиной гипоксических повреждений.

I группа - больные, получавшие комплексный препарат,
II группа - больные, получавшие стандартную интенсивную терапию;
# - различия с нормой достоверны (P<0,05),
* - различия с исходными данными достоверны (P<0,05),
- - различия (I) группы от (II).

Отмечали снижение в венозной и артериальной крови концентрации олигопептидов, положительной артериовенозной разницы, что являлось свидетельством восстановления метаболических функций легких (Таблица 4). Из белков, относящихся к регулятором протеолиза относят альфа-2-макроглобулин. Альфа-2-макроглобулин наиболее универсальный ингибитор протеиназ, регулирующий внеклеточные протеолитические системы тканей [2].

При поступлении было выявлено резкое повышенное содержание альфа-2-макроглобулина до 4,39±0,25 в I группе и 3,82±0,42 г/л в контрольной группе (норма - 2,15±0,65 г/л). В обеих группах отмечались изменения, проявлявшиеся в тенденции к повышению в группе пролеченных комплексным препаратомдо 4,52±0,26 г/л и тенденцией к снижению в группе с традиционной интенсивной терапией до 3,31±0,37 г/л, как результат истощения антипротеолитических систем на фоне нарастания концентрации олигопептидов.

Таким образом, использование препаратов сукцината в программе интенсивной терапии острых тяжелых отравлений позволяют снизить степень эндотоксикоза за счет уменьшения степени тканевой гипоксии, нормализации процессов утилизации кислорода в тканях уже перенесших гипоксию, повышения антипротеолитического потенциала и более быстрого восстановления систем естественной детоксикации.

Именно влияние комплексного препарата на взаимообусловленность и взаимоотягощение процессов нарушений транспорта кислорода и эндотоксикоза позволяет улучшить качество лечения больных в критическом состоянии с острыми отравлениями нейротропными ядами. На наш взгляд, это связано с несколькими механизмами действия препарата.

Во-первых, с улучшением метаболизма тканей, где препарат выступает как энергосубстрат при существенном дефиците энергии. Во-вторых, нормализация вентиляционных и диффузионных показателей в значительной мере может быть связана с улучшением состояния поверхностно-активных веществ легких, так как эта система наиболее подвержена повреждениям при гипоксии. В-третьих, с антиоксидантные свойствами комплексного препарата. В-четвертых, действие комплексного препарата на снижение уровня эндотоксемии и восстановление детоксицирующих систем организма позволяет снизить метаболическую нагрузку на системы естественной детоксикации, в первую очередь легких, что проявляется дальнейшим улучшением как недыхательных, так и их газообменных функций.

Наряду с перечисленными выше механизмами лечебного действия можно считать установленным, что комплексный препарат на основе 1.5% Реамберина для инфузий является при критических состояниях реальным донатором энергетического субстрата и средством восстановления энергетического статуса организма.

Выводы

1. Применение 1.5% Реамберина в комбинации с глюкозой, рибоксином, никотинамидом и рибофлавином в программе интенсивной терапии у больных в критическом состоянии с острыми тяжелыми отравлениями смесью нейротропных препаратов ведет к уменьшению длительности коматозного состояния и проявлений нарушений транспорта кислорода в респираторном и тканевом компоненте и показателях кислородного баланса организма, снижению количества вторичных легочных осложнений и сроков пребывания больных в реанимационном отделении.

2. Включение комплексного препарата на основе 1.5% Реамберина для инфузий в программу интенсивной терапии у больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротоксическими ядами позволило существенно снизить проявления эндотоксикоза за счет уменьшения гипоксических повреждений, реабилитации систем естественной детоксикации, восстановления тканевого и системного метаболизма.

Литература

1. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. - М.: Медицина, 1988. - 288 с.

2. Ерюхин И.А., Шашков Б.В. Эндотоксикоз в хирургической клинике. - СПб: "Logos", 1995. - 304 с.

3. Лукьянова Л.Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механизмы и принципы коррекции. //Перфторорганические соединения в биологии и медицине (сборник научных трудов). СПб, 2001. С.56-69.

4. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2000. - 444 с.

5. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации. - СПб.: МАПО, 1995. - 33 с.

Список основных обозначений и сокращений

AaDO2	-	альвеолярно-артериальная разница по кислороду
AvDO2	-	Артериовенозная разница по кислороду
A-2-МГ	-	Альфа-2-макроглобулин
DO2	-	доставка кислорода
paO2	-	парциальное давление О2 в артериальной крови
PaO2/FiO2	-	респираторный индекс
Qsp/Qt	-	фракция шунтируемой крови
VA/Qt	-	вентиляционно-перфузионное отношение
Vd/Vt	-	отношение физиологического мертвого пространства к дыхательному объему
VO2	-	потребление кислорода в 1 мин (STPD)
КИК	-	коэффициент использования кислорода
ВНСММ	-	вещества низкой и средней молекулярной массы
КОС	-	кислотно-основное состояние
КУО2	-	коэффициент утилизации кислорода
ОДН	-	острая дыхательная недостаточность
ОП	-	олигопептиды
СИ	-	сердечный индекс
УИ	-	ударный индекс