Коррекция реамберином тканевой гипоксии и состояния про- и антиоксидантной систем у хирургических больных с гастродуоденальными кровотечениями

С.С. Моргунов

МУЗ городская клиническая больница № 2, Ижевск

Острая кровопотеря при язвенных гастродуоденальных кровотечениях (ЯГДК) остается важнейшей проблемой экстренной хирургии желудочно-кишечного тракта. Несмотря на прогресс и успехи анестезиологии и реаниматологии общая летальность при этой патологии не имеет тенденции к снижению и составляет 5 – 14% [2].

Патологические эффекты острой кровопотери связаны, в первую очередь, с двумя важнейшими факторами – снижение объема циркули­рую­щей крови (ОЦК) и уменьшение количества гемоглобина. Следствием этого являются активация симпатической и эндокринной систем, централизация кровообра­щения, нарушения периферического кровотока и микроцирку­ляции, ишемия и развитие гипоксии органов и тканей [10]. При чрезмерной выраженности, продолжительности этих реакций и срыве адаптационных механизмов развивается шок.

При прогрессировании тканевой ишемии в условиях дефицита кислорода и энергетических субстратов, включаются патохимические реак­ции на клеточном и субклеточном уровнях, что сопровождается накоплением недоокис­ленных кислородом продуктов обмена. В митохондриях (Мх) метаболические процессы переходят на анаэробный путь окисления, который быстро вызывает накопление лактата, что способствует, в условиях пери­фери­ческого спазма, развитию метаболического ацидоза и прогресси­рующему собственному ингибированию.

В условиях гипоксии и энергодефицита нарушается утилизация кисло­рода, блокируется его полное четырехэлектронное восстановление. Это приво­дит к повышению уровня гидроксильных, супероксидных и перокси­дных радикалов, активации свободнорадикального окисления (СРО). Если в физио­ло­ги­ческих условиях активные формы кислорода (АФК) и продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) вырабатываются во всех клетках как звено аэробного метаболизма и контролируются антиоксидантной системой (АОС), то при критических условиях гомеостаза возникает дисбаланс системы ПОЛ-АОС. Усиление окислительных процессов при недоста­точ­ности системы антиокси­дантной защиты (АОЗ) ведет к развитию "оксидантного стресса", являющегося одним из основных механизмов повреждения биологических мембран, затрагивающим как липидный бислой, так и мембранные белки, включая ферменты, участвующие в дыхательной цепи Мх. При этом вместо окис­лительного фосфолирирования активируется компенсаторный метаболи­ческий поток по сукцинатоксидазному пути окисления. Поэтому для коррекции клеточ­ной гипоксии его активация достигается повышением активности сукцинат­дегидрогеназы и улучшением проникновения экзогенного и эндогенного сукцината в Мх клеток [1, 9].

В настоящее время активно изучается действие препаратов, обладаю­щих антигипоксантными и антиоксидантными свойствами и включающих в себя янтарную кислоту (ЯК) – сукцинат [11]. ЯК является активным анти­гипо­ксантом направленного митохондриального действия [4]. Окисление сукцината в шестой реакции цикла Кребса осуществляется с помощью сукцинатдегидрогеназы, особенностью которой является локализация на внутренней поверхности мембран Мх и независимость ее активности от уровня интенсивности процессов окислительного фосфоли­рирования, что позволяет сохранить энергосинтези­рующую функцию Мх в условиях ише­мии и гипоксии даже при блокировании цитохромного участка дыхательной цепи Мх. Этот эффект ЯК обусловлен не только активацией сукцинат­дегидрогеназного окисления, но и восстановлением цитохромокси­дазы [1, 9]. ЯК снижает в крови концентрацию таких маркеров гипоксии, как лактат и пируват, накапливающихся в клетке уже на ранних стадиях гипоксии.

Одним из новых антигипоксантов-антиоксидантов и энерго­протек­торов для инфузионной терапии, содержащих ЯК, является отечественный препарат Реамберин (НТФФ "Полисан", СПб). Препарат не имеет аналогов в России и за рубежом. Реамберин – субстратный антигипоксант, антиокси­дант, ингибитор свободных радикалов, мембранопротектор, уменьшающий активацию ПОЛ. Обладает широким спектром действия на системы поддержания метаболической активности клеток, активизирует энерго­синтезирующие функции митохондрий.

Реамберин широко и успешно применяется в анестезиологии, реанимато­логии и интенсивной терапии при многих критических состояниях [3, 8, 12, 13, 14].

Цель исследования: изучить клиническую эффективность применения Реамберина у больных с кровопотерей тяжелой степени язвенной этиологии.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние Реамберина на клинико-лабораторные показатели у боль­ных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями с тяжелой сте­пенью кровопотери.

2. Изучить влияние Реамберина на системную гемодинамику, кислородный баланс и метаболический статус.

3. Изучить влияние Реамберина на активность СРО и антиоксидантную защиту при тканевой гипоксии, ишемии и реперфузии.

Материал и методы исследования. Исследование носило проспективный характер и осуществлялось в условиях анестезиолого-реанимационного отделения МУЗ ГКБ № 2 г. Ижевска с 2003 по 2005 год. В обследование включено 36 пациентов с ЯГДК в возрасте от 17 до 80 лет (46,9±18,1), поступивших в экстренном порядке с признаками геморрагического шока и тяжелой степенью кровопотери (дефицит ОЦК – 30-40% и ГО – 50-60%). В процессе лечения всем больным проводили диагностические мероприятия, интенсивную терапию соответственно тяжести состояния и по основным прин­ципам и стандартам (Баранчук В.Н., 1989; Брюсов П.Г., 1998; Курыгин А.А., Скрябин О.Н., 1998), принятым в настоящее время. Больные были разделены на две группы, сравнимые по полу, возрасту, сопутствующей патологии, тяжесть которых достоверно не различалась по шкалам APACHE II (от 21 до 25 баллов) и SAPS II (52,1±2,5 балла) при поступлении. Основная группа (n=16) состояла из пациентов, которым наряду со стандартной интенсивной терапией проводили инфузию Реамберина 1,5% по 400 мл 2 раза в сутки (1-я группа) в течение всего периода нахождения в реанимационном отделении, и группа сравнения (2-я группа, n=20), лечение которых проводили по традиционной схеме. Контролем служили 30 здоровых лиц того же пола, возраста и сопутствующей патологии. Этапы исследования: I этап – при поступлении, II – через 24 часа, III – через 48 часов, IV – через 72 часа.

Исследование системной гемодинамики проводили неинвазивным способом – методом интегральной реографии тела (ИРГТ) по М.И. Тищенко [5,7] с помощью компьютерного комплекса "Диамант-М" (СПб, Россия, № 3406). Оценивали АД, САД (по Вецлеру-Богеру), ЧСС, ударный объем (УО), минутный объем (МОК), ударный индекс (УИ), сердечный индекс (СИ), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). По общепринятым методикам определялись гемоглобин (Hb), количество эритроцитов, гематокрит (Ht), концентрация глюкозы. Объем кровопотери оценивался по F. Moore.

Метаболический статус определяли из проб артериальной (a. radialis) и венозной (v. subclavia) крови газоанализатором "Easy Blood Gas" (США), оцени­вали газовый состав крови (pO₂), pH, истинный бикарбонат (AB), буферную емкость (BE), сатурацию (SaO₂ и SvO₂). На основании полученных данных рассчитывали [6, 15] показатели кислородтранспортной функции крови: содержание кислорода в артерии и вене (CaO₂, CvO₂), артериовенозную разницу (C(a-v)O₂), утилизацию кислорода (O₂ER), доставку (DO₂) и потребление (VO₂) кислорода, а так же их индексы (iDO₂, iVO₂). Уровень лактата венозной крови определяли, используя энзиматический калориметрический метод, набором реагентов ООО "Vital Diagnostics" (СПб).

Пробы крови забирали одновременно с измерением системной гемоди­намики, перед инфузионной терапией, без вазопрессорной поддержки, ИВЛ и оксигенотерапии.

Для оценки суммарного состояния СРО в плазме крови in vitro исполь­зовали методику регистрации активированной перекисью водорода (H₂O₂) хемилюминесценции (ХЛ) в присутствии двухвалентного железа (Fe⁺²). На биохемилюминометре БХЛ–06 М (Н. Новгород, Россия, № 21-10/95) с ФЭУ-79 регистрировали максимальную интенсивность быстрой вспышки (Imax, мВ), амплитуда которой пропорциональна уровню ПОЛ, светосумму (S – площадь под кривой, мВ·сек) свечения пробы, величина которой обратно пропорцио­наль­на общей антиоксидантной активности (АОА). Также регистрировался tg α – тангенс угла убывания сигнала после достижения максимальной интенсивности, характеризующей скорость реакций обрыва свободнорадикальных процессов и являющемся показателем активности АОС, чем выше значение tg α, тем напряженней АОЗ. Кинетику ХЛ регистрировали и обрабатывали с помощью компью­терного программного обеспечения. Протекающий процесс СРО реги­стри­ровался в течение 30 секунд – время наибольшей информации его интенсив­ности. Метод индуцированной ХЛ перекисью водорода в присутствии Fe⁺² относится к прямым методам изучения свободных радикалов. При взаимо­дей­ствии происходит каталитическое разложение H₂O₂ ионами металла с пере­ход­ной валентностью – двухвалентным железом по реакции Фентона. Образующи­еся при этом свободные радикалы вступают в процесс инициирования СРО в исследуемом биологическом субстрате. На последней стадии СРО при рекомбинации радикалов происходит образование неустойчивого тетроксида, распадающегося с выделением кванта света. Максимальная интенсивность такого свечения (Imax) отражает потенциальную способность биологического объекта к СРО, а суммарный световой поток (S) отражает интегральный показатель оксидантной и антиоксидантной систем, т. е. дает возможность оце­нить систему ПОЛ-АОС и других компенсаторных механизмов свободно­ради­кального процесса в организме. Большему значению S соответствует большая интенсивность ПОЛ. Измерив изменения интенсивности ХЛ на разных этапах можно таким образом исследовать антиоксидантные свойства Реамберина.

Статистический анализ проводили с использованием пакета прикладных программ "Biostat v. 3.03". Достоверность различий между группами оценивали по t – критерию Стьюдента при p < 0,05.

Результаты исследований и их обсуждение. Результаты проведенных исследований подтверждают известный факт, что при кровопотере язвенной этиологии ведущее место занимают снижение ОЦК, расстройства системной гемодинамики и микроциркуляции, нарушения метаболизма и кислородного баланса.

При поступлении у больных с ЯГДК тяжелой степени регистрировались выраженная анемия, дефицит глобулярного объема, низкое САД, тахикардия (табл. 1), снижение показателей разовой и минутной производительности сердца (УО, МОК, УИ, СИ), повышенные цифры ОПСС (табл. 2). Эти нарушения сопровождаются снижением показателей доставки кислорода, его потребления и высокой утилизацией (p<0,05).

При анализе показателей гомеостаза на этапах исследования отмечается, что включение в интенсивную терапию Реамберина приводит к быстрейшей нормализации гемодинамических показателей.

Так, в 1-й группе увеличивался УО с 49,5±2,6 до 74,9±3,7 мл, МОК с 4,89±0,16 л/мин до 5,31±0,24 л/мин, а СИ с 2,9±0,1 л/мин/м² до 3,27±0,13 (p<0,05). Такое значительное действие Реамберина на разовую и минутную производительность сердца, возможно, связано не только с восполнением ОЦК, но и с его непосредственным влиянием как антигипоксанта на сократительную способность миокарда.

На момент поступления в реанимационное отделение у всех пациентов в состоянии геморрагического шока наблюдалась низкая кислородная емкость кро­ви, недостаточность системы транспорта O₂и снижение VO₂ тканями (табл. 3).

Уже через сутки терапии Реамберином в основной группе достоверно наблюдалось повышение DO₂ и VO₂, тогда как во 2-й группе достоверности увеличения этих показателей не было. В динамике повышалось содержание кислорода в артериальной крови, улучшалась артериовенозная разница, что указывает на нормализацию в клетках функций дыхательной цепи.

На IV этапе исследования показатель потребления кислорода в 1-й группе был в пределах нормальных величин, а в группе сравнения оставался низким, что свидетельствовало о продолжающемся тканевом дисбалансе метаболических систем, перенесших эпизод ишемии, тканевой гипоксии, реперфузии и реоксигенации.

При лабораторном анализе газов артериальной и венозной крови (табл. 4) отмечается факт значительной коррекции под влиянием Реамберина гипоксемии (p<0,05), степени насыщения циркулирующей крови кислородом и нормализации диффузионно-перфу-зионного соотношения в легочной ткани.

При динамическом контроле за кислотно-щелочным равновесием в основной группе Реамберин выступал как корректор метаболических нарушений (табл. 5).

При критических состояниях компенсаторные механизмы требуют повышенных энергозатрат, но в условиях централизации кровообращения, ведущим звеном в патогенезе становится дефицит энергии, связанный с переходом метаболизма на энергетически менее выгодный анаэробный путь, что подтверждается гипергликемией до 7,9±0,4 ммоль/л и повышением уровня лактата до 2,64±0,06 ммоль/л.

При поступлении в стационар у всех больных отмечалось повышение содержания глюкозы в крови на 70%, лактата в 2 раза (p<0,05) по сравнению с соответствующими показателями в контроле (табл. 5).

На втором этапе продолжалось подавление аэробного пути энергообразования, о чем свидетельствовало продолжающееся увеличение лактата (p<0,05), но уже через 2-е суток, на III этапе от момента поступления, доля аэробного образования энергии возрастала, причем в группе, получавшей Реамберин, концентрация лактата снижалась достоверно значительней и быстрее (p<0,05), по сравнению со 2-й группой, и к IV этапу сравнивалась с контрольной группой.

К концу исследования в группе сравнения лактат оставался высоким в 1,8 раза. Также отмечается положительный эффект Реамберина на гипергликемию – нормализация концентрации глюкозы наступала быстрее, чем во 2-й группе.

Таким образом, повышение содержания лактата и глюкозы в венозной крови пациентов подтверждает снижение тканевой перфузии, наличие кислород­ной задолженности, а Реамберин оказывает не только энергостимулирующее воздействие, но и способствует уменьшению клеточной гипоксии.

Наряду с нарушением энергетического метаболизма повышалась интен­сив­ность ПОЛ и угнеталась система АОЗ. В таблице 6 отражена динамика изменения интенсивности ХЛ в течение первых 3-х суток.

При поступлении активация ПОЛ и снижение АОА плазмы крови отмечается у всех пациентов. Полученные результаты свидетельствуют об интенсификации при геморрагическом шоке процессов СРО и ПОЛ, выработке АФК и снижении АОА плазмы в результате гипоксии и тканевой гипоперфузии по сравнению с контрольной группой.

Несмотря на интенсивную терапию, у пациентов 1-й и 2-й групп интенсивность ХЛ на II этапе достоверно увеличивается (p<0,05), вероятно, за счет увеличения поступления продуктов ПОЛ из перенесших ишемию и гипоксию тканей в период раскрытия микроциркуляционного русла. На этом этапе в результате восполнения ОЦК последующая реперфузия и реоксигенация ишемизированных тканей сопровождается достоверным увеличением Imax и S, а в группе Реамберина их повышение значимо ниже. В течение последующего периода в группе, где в терапии использовался Реамберин, значительно и достоверно (p<0,05) снижаются процессы СРО, уменьшается активность анаэробного метаболизма, повышается АОА (увеличивается tg α – скорость реакций обрыва цепных свободнорадикальных процессов).

Таким образом, применение Реамберина в клинике критических состоя­ний, сопровождающихся активацией СРО, снижает интенсивность образования продуктов ПОЛ и повышает активность систем антиоксидантной защиты.

При включении в интенсивную терапию Реамберина достоверно сокращалось время пребывания пациентов в ОРИТ, уменьшалась частота осложнений, снижались летальные случаи (табл. 7).

Выводы

1. Применение Реамберина у больных с ЯГДК и тяжелой степенью кровопотери показало высокую клиническую эффективность препарата, что проявилось уменьшением летальных исходов, снижением частоты развития постгеморрагических осложнений, сокращением периода нахождения в анестезиолого-реанимационном отделении.

2. Включение Реамберина в интенсивную терапию пациентов с ЯГДК позволяет снизить степень проявлений тканевой гипоксии и улучшить процессы доставки, потребления и утилизации кислорода.

3. Реамберин повышает активность антиоксидантной и антирадикальной систем, оказывает антигипоксантное действие, способствует снижению интенсивности СРО и ПОЛ.

4. Реамберин удовлетворительно переносится больными язвенными гастродуоденальными кровотечениями и тяжелой степенью кровопотери. Реакций и осложнений при использовании Реамберина во время и после инфузии не отмечается.

5. Учитывая антигипоксантные и антиоксидантные свойства препарата, Реамберин можно рекомендовать для использования в терапии гипоксических и постгипоксических состояний в практике критической медицины.

Литература

1. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина (очерк): пособие для врачей. – СПб., 2005. – 44 с.

2. Вербицкий В.Г., Багненко С.Ф., Курыгин А.А. Желудочно-кишечные крово­те­чения язвенной этиологии: патогенез, диагностика, лечение: руководство для врачей. – СПб.: "Политехника", 2004. – 242 с.

3. Галушка С.В., Назаров Б.Ф., Власенко А.В. Применение растворов гидрокси­этил­крахмала и реамберина в комплексном лечении тяжелого гестоза. // Анестезиология и реаниматология. – 2004. - № 6. – с. 44 – 47.

4. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов Г.А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и рези­стентности организма. – СПб, 1998. – 82 с.

5. Интегральная реография тела и интегральная импедансометрия с помощью реоанализатора "Диамант" в практике анестезиолога-реаниматолога: пособие для врачей под редакцией Ю.С. Полушина. – СПб., 2001. – 24 с.

6. Корячкин В.А., Страшнов В.И., Чуфаров В.Н. Клинические функциональ­ные и лабораторные тесты в анестезиологии и интенсивной терапии. – СПб., 2001. – 144 с.

7. Лебединский К.М. Анестезия и системная гемодинамика. – СПб.: "Человек", 2000. – 200 с.

8. Ливанов Г.А., Мороз В.В., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Андрианов  А.Ю., Базарова В.Г. Пути фармакологической коррекции пос­лед­ствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отрав­лениями. // Анестезиология и реаниматология. – 2003. - № 2. – с. 51 – 54.

9. Лукьянова Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 2004. - № 2. – с. 2 – 11.

10. Мороз В.В., Остапченко Д.А., Мещеряков Г.Н., Радаев С.М. Острая крово­потеря. Взгляд на проблему. // Анестезиология и реаниматология. – 2002. - № 6. – с. 4-9.

11. Оболенский С.В. Реамберин – новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний: методические рекомендации. – СПб., 2003. – 24 с.

12. Реамберин: реальность и перспективы: сборник научных статей. – СПб., 2002. – 168 с.

13. Реамберин – инфузионный раствор для интенсивной терапии в педиатри­ческой клинике: сборник статей под редакцией М.Г. Романцова. – НТФФ "Полисан", СПб., 2002. – 64 с.

14. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Коваленко А.А. Реамберин 1,5% для инфузий – применение в клинической практике: руководство для врачей. – СПб., "СП Минимакс". – 2000. – 97 с.

15. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. – М.: Медицина. – 1988. – 288  с.