Источник:
журнал «Акушерство и гинекология»,
2011, №2, С.1-4

¹ГУЗ Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко;
²МЛПУ Городская больница № 33, Нижний Новгород

Динамика метаболических показателей
при антигипоксической терапии акушерского сепсиса

А.Ю. Яковлев¹, Р.М. Зайцев¹, П.С. Зубеев², К.В. Мокров², А.В. Баландина², В.Е. Кучеренко¹

Цель исследования:
Оценить вклад сукцинатсодержащего инфузионного препарата реамберин в коррекцию метаболических показателей крови у больных акушерским послеродовым сепсисом. Материал и методы. Проведены исследования динамики метаболических показателей крови (лактат, пируват, глюкоза, индексы лактат/пируват, глюкоза/лактат) и азотистого баланса при инфузии реамберина (800 мл/сут в течение 8 сут интенсивной терапии) у 43 больных акушерским послеродовым сепсисом.

Результаты исследования:
Установлена исходная декомпенсация метаболизма в раннем послеоперационном периоде у больных акушерским послеродовым сепсисом, резистентная к проводимой антибактериальной, инфузионной терапии и нутритивной поддержке. Применение реамберина позволяет сократить сроки декомпенсации метаболических нарушений – к 8-м суткам значения изучаемых метаболических показателей снизились до уровня верхней границы должных величин. В первые 2 сут инфузии 800 мл реамберина недостаточно для быстрой коррекции исходных метаболических нарушений.

Заключение:
Определено положительное влияние реамберина на исходно выраженные нарушения метаболизма с повышением эффективности нутритивной терапии. Выраженность исходных метаболических нарушений требует усиления антигипоксической направленности интенсивной послеоперационной терапии.

Высокая медико-социальная значимость снижения материнской смертности от акушерского сепсиса требует от клиницистов поиска новых, альтернативных направлений коррекции нарушений гомеостаза, особенно в случае развития полиорганной недостаточности (ПОН), обусловленной в основном нарушениями метаболизма клетки [1, 2, 4, 11, 12, 19, 22]. Формирование гипоксических повреждений многофакторно: нарушения легочной оксигенации, контрактильности миокарда, периферической микроциркуляции, синдром гиперкатаболизма-гиперметаболизма и развитие патологии тканевого метаболизма [14, 21]. Но независимо от вида гипоксии в основе всех характерных для нее нарушений лежит недостаточность главной клеточной энергообразующей системы всех органов, повреждаемых при ПОН вследствие сепсиса, – митохондриального окислительного фосфорилирования [16], что служит причиной разработки методов целенаправленной фармакологической коррекции внутриклеточного метаболизма. Однако активно развивающееся в последнее десятилетие антигипоксическое направление интенсивной терапии не получило окончательной оценки, в том числе и вследствие небольшого количества клинических исследований прямых метаболических эффектов, непосредственно связанных с введением антигипоксантов.

Целью настоящего исследования являлась оценка вклада сукцинатсодержащего инфузионного препарата реамберин в коррекцию метаболических показателей крови у больных акушерским послеродовым сепсисом.

Материал и методы исследования

Проспективные рандомизированные исследования проведены в 2002-2008 гг. у 43 больных послеродовым акушерским сепсисом, осложненным ПОН (оценка по шкале SOFA 8-10 баллов). Диагноз сепсиса устанавливался по клиническим, лабораторным критериям и подтверждался положительными результатами посевов крови. Всем больным проводилась антибактериальная, инфузионная терапия, коррекция нарушений ВЭБ, парентеральное и энтераль­ное питание (до 3000 ккал/сут). Адекватная оксигенация обеспе­чивалась дли­тель­ной искусственной вентиляцией легких в связи с развитием у больных респираторных осложнений. В зависимости от применения реамберина больные были разделены на 2 группы (1-я группа – 19 больных, 2-я группа – 24 паци­ентки), сравнимые по тяжести исходного состояния, сопутствующей патологии и сложности оперативного вмешательства. Во 2-й группе дополнительно с момента начала послеоперационной интенсивной терапии в течение 8 сут со скоростью 180 мл/ч вводили реамберин в количестве 800 мл/сут. Концентрацию молочной, пировиноградной кислот, глюкозы в венозной крови определяли по унифицированным методикам [8].

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программ Microsoft Excel и Statistica 6.0 по критериям непарамет­рической статистики, используя критерий сравнения Краскела-Уоллиса ANOVA. Различия считали достоверными при pd0,05.

Результаты исследования и обсуждение

Определение уровня лактата в крови представляет собой важный метод мониторинга пациентов в критических состояниях, так как гиперлактатемия напрямую связана с повышением риска неблагоприятного исхода заболевания [7, 10]. Более чем троекратное превышение должных величин лактатемии, определяемое при поступлении больных в отделение реанимации, свидетель­ствовало о сохранении нарушений тканевой оксигенации, проявляющихся в значительном росте потребности в кислороде при снижении его доставки и утилизации, а также о регионарной гиперпродукции лактата в связи с анаэробным дисбалансом метаболизма в поврежденных при ПОН органах [17].

Дополнительное включение реамберина в комплекс интенсивной терапии больных 2-й группы привело к увеличению темпов коррекции этого показателя клеточной гипоксии – на 5-е сутки отмечалось приближение лактатемии к должным значениям: снижение относительно исходных величин составило 63,2% (см. таблицу).

Корригирующий гиперлактатемию эффект реамберина, примененного у больных 2-й группы, особенно важен для лечения и профилактики усугубления степени тяжести ПОН у больных сепсисом [14]. Пик снижения уровня лактатемии и других метаболических показателей отмечался в конце единов­ременного введения максимально разрешенной суточной дозы реамберина (800 мл за 5 ч). Следует отметить определенную зависимость метаболических нарушений от поступления антигипоксанта: по окончании введения реамберина регистрировалось повышение значений лактатемии и других нарушенных метаболических показателей венозной крови. «Эффект рикошета» был более выражен после первой инфузии препарата, чем через сутки после радикального оперативного санирования первичного септического очага. Данный факт свидетельствует о зависимости эффектов метаболической терапии от режима поступления экзогенного сукцината и от степени выраженности исходных нарушений метаболизма. Необходимость срочной коррекции анаэробной направленности метаболизма у больных акушерским сепсисом не позволяет переходить на режим постоянной инфузии разрешенной дозировки реамберина в начальный период интенсивной терапии и ставит вопрос либо о возможном использовании в этих ситуациях повышенных доз исследуемого препарата, либо о его комбинации с другими субстратными и регуляторными антигипоксантами.

При поступлении в отделение реанимации определялась и гипер­пиру­ва­темия. Это, с одной стороны, служило доказательством развития синдрома гипер­­метаболизма, а с другой – свидетельствовало о нарушениях функциони­рования цикла Кребса и дыхательной цепи митохондрий повреж­денных органов [9]. В процессе лечения у больных обеих групп происходил постепенный рост утилизации пирувата со снижением циркуляции этого промежуточного метабо­лита в крови. Темпы регресса гиперпируватемии у пациентов 2-й группы пре­вос­ходили таковые у больных 1-й группы, что позволило достигнуть досто­верных межгрупповых отличий на 5-е сутки интенсивной терапии. Следует отметить и факт кратковременного, но достоверного повышения пируватемии во время второго введения реамберина через сутки после начала после­опера­ционной интенсивной терапии, что в совокупности с параллельным кратко­временным снижением лактатемии свиде­тельствовало о переориенти­ро­вании метаболических процессов в сторону аэробных процессов энерго­образо­вания и о нарастании продукции пирувата при сохраняющемся торможении его потре­бле­ния в цикле трикарбоновых кислот. Рост пируватемии был менее выра­жен­ным относительно регресса гипер­лактатемии. В целом этот эффект мы оцени­ваем положительно, так как он был кратковременным и не создавал отрица­тельного дисбаланса в соотношении анаэробных и аэробных процессов энерго­образования. 

Кроме того, у больных обеих групп определялась гипергликемия, не тре­бующая активной инсулинотерапии. Нарастающие темпы коррекции гипер­гликемии у больных с дополнительным введением реамберина привели к достоверным межгрупповым различиям в интервале 2-5-х суток интенсивной терапии. Известно, что гипергликемия при отсутствии исходной патологии углеводного обмена является не только одним из признанных маркеров степени выраженности синдрома гиперметаболизма, но и неспецифическим признаком воспалительной ответной реакции организма у больных в критических состояниях [20]. Развитие диссоциации между повышенной потребностью в энергетическом субстрате и толерантностью структур, потребляющих глюкозу, связано в первую очередь с повреждением клеточных органелл, участвующих в процессе энергообмена. Поэтому возможно более ранней коррекции гипер­гликемии в настоящее время придается особое значение [18], а длительно сохраняющаяся гипергликемия у лиц, не страдающих диабетом, служит одним из признаков неадекватности терапии сепсиса. Следует отметить, что у больных 2-й группы в ходе исследования не зарегистрировано случаев снижения уровня глюкозы в крови ниже допустимых величин, что позволяет рассматривать антигипоксические сукцинатсодержащие препараты как безопасное средство патофизиологически обоснованной коррекции гипергликемии при критических состояниях [15].

Отношения глюкоза/лактат и лактат/пируват отражают направленность метаболических процессов [6]. Индекс глюкоза/лактат при поступлении в отделение реанимации был значительно снижен за счет более выраженного увеличения лактатемии по сравнению с подъемом уровня глюкозы в венозной крови. На последующих этапах исследования рост значений этого показателя напрямую зависел от скорости коррекции лактатемии, поэтому регресс выяв­лен­ных нарушений был наименьшим у больных 1-й группы. На наш взгляд, подъем индекса глюкоза/лактат до уровня должных величин отражает восста­нов­ление процессов глюконеогенеза из лактата, а также снижение актив­ности анаэробного гликолиза у больных, получавших реамберин в комплексе интен­сив­ной терапии акушерского послеродового сепсиса.

Обозначения в таблице:
*   — достоверность различий по сравнению с исходным уровнем (рd0,05),
** — достоверность различий по сравнению с 1-й группой на аналогичных этапах исследования (рd0,05).

Индекс лактат/пируват рассматривается как основной биохимический параметр баланса аэробных и анаэробных метаболических процессов [3]. У больных 2-й группы уже после первой инфузии реамберина отмечалась коррекция декомпенсированных значений данного показателя до уровня субкомпенсации, преимущественно за счет снижения лактатемии. Благодаря этому на 5-е сутки значения индекса лактат/пируват достигли верхней границы должных величин. Анализ динамики производных метаболических индексов в раннем послеоперационном периоде также показал зависимость метаболи­ческих процессов от поступления экзогенного сукцината, что указывает на необходимость усиления антигипоксической направленности первых этапов интенсивной терапии акушерского сепсиса.

Исследования азотистого баланса проводились путем подсчета разницы вводимого больному с нутриентами азота белка и азота мочевины суточной мочи (см. рисунок). Отсутствие клинически значимых проявлений острой почеч­ной недостаточности повышает точность оценки эффективности влияния проводимой антигипоксической терапии на белковый обмен. Однако следует признать тот факт, что у больных в критических состояниях, в том числе и при акушерском сепсисе, возрастает доля внемочевинных потерь эндогенного азота, что затрудняет подсчет азотистого баланса. Все больные наряду с энтеральными и парентеральными нутритивными препаратами в 1-е сутки получали 20 г белка (3,2 г азота), к 3-м суткам количество белка возрастало до 50 г (8 г азота), к 5-м суткам – до 80 г (12,8 г азота), на 8-е сутки больные получали в основном энтеральным путем до 100 г белка или 15 г азота с питательной смесью «Нутрикомп стандарт».

В процессе лечения наблюдалась тенденция к более быстрой коррекции синдрома гиперкатаболизма у больных 2-й группы. Азотсберегающий, анти­ката­болический эффект экзогенно вводимого сукцината связан, на наш взгляд, в первую очередь с коррекцией метаболических нарушений, в основном гипер­лак­та­темии, сдерживающих эффективность нутритивной поддержки у больных в критических состояниях [13]. За 8 дней послеоперационного периода меж­груп­повые различия потерь азота с мочевиной мочи достигли 20 г. В перес­чете на мышечную массу это составляет не менее 500 г сохраненной мускула­туры при антигипоксической терапии, что, несомненно, играет существенную роль в предупреждении и лечении белково-энергетической недостаточности у этой категории больных.

В целом следует отметить важность полученных результатов применения реамберина, так как восстановление нарушенного аэробного метаболизма и ути­лизации карбоновых субстратов может способствовать не только профи­лактике усугубления проявлений септического процесса и ПОН, но и их купированию при своевременности лечебных мероприятий [5, 23].

*   – достоверность различий по сравнению с исходным уровнем (p<0.05)
** – достоверность различий по сравнению с 1-й группой
на аналогичных этапах исследования (p<0.05)

Рис. Динамика азотистого баланса
у больных исследуемых групп

Таким образом, дополнительное включение реамберина в комплекс интенсивной терапии акушерского сепсиса значительно сокращает сроки купирования нарушений метаболизма и повышает эффективность нутритивной поддержки, способствуя купированию синдрома гиперкатаболизма. Выявленная зависимость полученных результатов от поступления экзогенного сукцината указывает на необходимость усиления антигипоксической направленности интенсивной терапии в раннем послеоперационном периоде после санации абдоминального очага инфекции.

Литература

1. Алиев С.А., Султанов Г.А., Эфендиев М.А. Некоторые аспекты патогенеза гипоксии и нефармакологические методы ее коррекции при гнойном перитоните //Вестн. интенсивной терапии. – 2003. – №2. – С. 20–27.

2. Альес В.Ф., СтепановаН.А., Гольдина О.А., Горбачевский Ю.В. Патофизио­логи­чес­кие механизмы нарушений доставки, потребления и экстракции кислорода при критических состояниях. Методы их интенсивной терапии // Вестн. интенсивной терапии. – 1998. – № 2. – С. 8–12.

3. Гельфанд Б.Р., Сергеева Н.А., Макарова Л.Д. и др. Метаболические нарушения при инфекционно-токсическом шоке у больных перитонитом//Хирургия. – 1988. – № 2. – С. 84–88.

4. Гельфанд Е.Б., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. Клиническая характеристика абдоминального сепсиса у хирургических больных // СошШшп medicum. Инфекция и антимикробная терапия. – 2000. – Т.4, № 2. -С. 9–15.

5. Гринев М.В., Голубева А.В. Проблема полиорганной недостаточности // Вестн. хирургии им. И.И.Грекова. – 2001. – Т. 160, № 3. С. 110–114.

6. Корячкин В.А., Страшнов В.И., Чуфаров В.Н. Клинические функциональные и лабораторные тесты в анестезиологии и интенсивной терапии. – СПб., 2001.

7. Крузе Д.А. Клиническое значение определения лактата крови //Анестезиол. и реаниматол. – 1997. – № 3. – С. 77–83.

8. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. – М.: Медицина, 1987.

9. Пестряков Е.В., Яковлева И.И., Мороз В.В. Патофизиологические механизмы развития острого паренхиматозного поражения легких у больных с сепсисом и септическим шоком //Анестезиол. и реанима тол. – 2003. – № 6. – С. 65–72.

10. Попова Т.С., Шестопалов А.Е., Тамазашвили Т.Ш., Лейдерман И.Н. Нутритивная под­держка больных в критических состояниях. – М.: Издательский дом «М-Вести», 2002

11. Савельева Г.М., Курцер М.А., Шалина Р.И. Материнская смертность и пути ее снижения // Акуш. и гин. – 2009. – № 3. – С. 11–15.

12. Серов В.Н., Маркин С.А. Критические состояния в акушерстве. – М.: Медгиз, 2003.

13. Basics in clinical nutrition / Edited for ESPEN Courses Second Edition, 2000. – P.300-389

14. Bone R. Reevaluation of the role of cellular hypoxia and bioenergetic failure in sepsis // J.A.M.A. – 1992. – Vol. 18. – P. 1503–1510.

15. Dhainiut J.F., Huyghebaert H.F., Monfssallier J.F. et al. Coronar hemodinamics and myocardial metabolism of lactate, free fatty acids, glucose and ketones in patients with septic shock //Circulation. – 1987. – Vol. 75. – P. 533–541.

16. DongY.L., Sheng C.Y. Metabolic abnormalities of mitochondrial redox potential in postburn multiple system organ failure // Burns. – 1992. – Vol.18, № 4. – P. 283-286.

17. Douzinas E.E., Tsidemiadou P.D., Pitaridis I.A. The regional production of cytokines and lactate in sepsis related multiple organ failure //Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1997. – Vol. 15, № 1. – P. 53–59.

18. Greet Van den Berghe. Intensive insulin therapy in critically ill patients // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345, № 19. – P. 1359-1367.

19. Kinney J.M. Metabolic response of the critically ill patient // Crit. Care Clinics. – 1995. – Vol. 11 , № 3. – P. 569– 585.

20. Longarela A., Olarra J., Suarez L. Metabolic response to stress, can we control it? //Nutr. Hosp. – 2000. – Vol. 15, № 6. – P. 275-279.

21. Prondzinsky R., Witthaut R., Stache N. et al. The heart in infection and MODS (multi­ple organ dysfunction syndrome) //Wien. Klin. Wschr.(suppl.). – 1997. – № 1. – P. 3-24.

22. Small N., Messiah A., Edouards A. Role of systemic inflammatory responsesyndrome and infection in the occurrence of early multiple organ dysfunction syndrome following severe trauma //Intens. Care Med. – 1995. – Vol. 21, № 10. – P. 813-817.

23. Taylor D.E., Piantadosi C.A. Oxidative metabolism in sepsis and sepsis syndrome
    //J. Crit.Care. – 1995. – Vol. 10, № 3. – P. 122-135.