Источник:
журнал им. Н.И. Пирогова «Хирургия», 2011, №9, С.71-75

2-я городская клиническая больница,
Ижевская государственная медицинская академия

Коррекция тканевой гипоксии и процессов свободнорадикального окисления
при гастродуоденальных кровотечениях

С.С. Моргунов

Несмотря на прогресс медицинской науки и клинической практики, проблема терапии язвенных гастродуоденальных кровотечений (ЯГДК) в начале XXI века сохраняет актуальность. За последние 15 лет распространенность язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в структуре общей заболеваемости населения России возросла и составляла к концу XX века 6,5 на 1000 человек [2]. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки основным танатогенетическим фактором выступает такое осложнение, как желудочно-кишечное кровотечение тяжелой степени кровопотери. Общая летальность при этом не имеет тенденции к снижению и составляет 5-14% (А.А. Гринберг, 1995; Y. Tekant и соавт., 1995), а после оперативного вмешательства – 35,2% (А.А. Курыгин и В.В. Румянцев, 1992; P. Qvist и соавт., 1994).

Патологические эффекты острой кровопотери связаны в первую очередь со снижением объема циркулирующей крови (ОЦК). Следствием этого являются активация симпатической и эндокринной систем, централизация кровообращения, нарушения периферического кровотока и микроциркуляции, ишемия и развитие гипоксии органов и тканей [7]. При чрезмерной выраженности, продолжительности этих реакций и срыве адаптационных механизмов развивается шок.

При острой кровопотере усиление окислительных процессов при недостаточности системы антиоксидантной защиты ведет к развитию «окислительного стресса», являющегося одним из основных механизмов повреждения биологических мембран, затрагивающим как липидный бислой, так и мембранные белки, включая ферменты, участвующие в дыхательной цепи митохондрий (MX) [12, 13]. Вместо окислительного фосфорилирования активируется компенсаторный метаболический поток по сукцинатоксидазному пути окисления. Следовательно, для коррекции клеточной гипоксии его активация должна достигаться с помощью повышения активности сукцинатдегидрогеназы и улучшения проникновения экзогенного и эндогенного сукцината в MX клеток [6].

Одним из перспективных направлений в коррекции тканевой гипоксии и свободнорадикального окисления (СРО) является использование в интенсивной терапии субстратных антигипоксантов-антиоксидантов. Активно изучается действие препаратов, обладающих антигипоксантными и антиоксидантными свойствами и включающих соли янтарной кислоты – ЯК (сукцинат), которая является активным антигипоксантом направленного митохондриального действия [4, 8]. Окисление сукцината в шестой реакции цикла Кребса осуществляется с помощью сукцинатдегидрогеназы, особенностью которой является локализация на внутренней поверхности мембран MX и независимость ее активности от уровня интенсивности процессов окислительного фосфорилирования, что позволяет сохранить энергосинтезирующую функцию MX в условиях ишемии и гипоксии даже при блокировании цитохромного участка дыхательной цепи MX. Этот эффект ЯК обусловлен не только активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и восстановлением цитохромоксидазы. ЯК снижает в крови концентрацию таких маркеров гипоксии, как лактат и пируват, накапливающихся в клетке уже на ранних стадиях гипоксии [1].

Одним из новых антигипоксантов-антиоксидантов и энергопротекторов для инфузионной терапии, содержащих ЯК, является отечественный препарат реамберин («НТФФ «ПОЛИСАН», Ст-Петербург). Препарат не имеет аналогов в России и за рубежом. Он широко и успешно применяется в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии при многих критических состояниях [3, 5, 9, 10].

Цель настоящего исследования – изучение клинической эффективности применения реамберина в коррекции тканевой гипоксии и СРО у больных с кровопотерей тяжелой степени язвенной этиологии.

Материал и методы

Исследование имело проспективный характер и осуществлялось в период с 2003 по 2008 г. Обследо­ваны 67 пациентов в возрасте от 17 до 80 лет (46,9±18,1 года) с ЯГДК, поступивших в экстренном порядке с признаками геморрагического шока и тя­желой степенью кровопотери (дефицит ОЦК 30– 40%). В процессе лечения всех больных проводили диагностические мероприя­тия и интенсивную тера­пию соответственно тяжести состояния и по основ­ным принципам (П.Г. Брюсов, 1998; А.А. Курыгин, О.Н. Скрябин, 1998), принятым в настоящее время. В процессе исследования пациенты были разделены нами на две группы, сравнимые по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, тя­жесть которых до­стоверно не различалась по шкалам APACHE II (от 21 до 25 баллов) и SAPS II (52,1±2,5 балла) при по­ступлении. Основная группа (1-я, n=36) состояла из пациентов, которым одновременно со стандартной интенсив­ной терапией проводили (после восполне­ния ОЦК) инфузию реамберина 1,5% в объеме 800 мл в сутки в течение всего периода нахождения в реанимационном отделении, и группа сравнения (2-я, n=31), в которой лечение проводили по обще­принятой схеме. Контролем служили 30 условно здоровых лиц того же возраста и такими же сопут­ствующими заболеваниями, не страдающих язвен­ной болезнью желудка и двенадцатиперстной киш­ки. В исследовании выделены этапы: I – при посту­плении, II – через 24 ч после поступления в отделе­ние анестезиологии и реанимации, III – через 48 ч, IV– через 72 ч.

Исследование системной гемодинамики прово­дили неинвазивным спосо­бом – методом инте­гральной реографии тела по М.И. Тищенко с помо­щью комплекса «Диамант-М». Оценивали АД, САД, ЧСС, ударный индекс (УИ), сердечный индекс (СИ), общее периферическое сопротивление сосу­дов (ОПСС). По общепринятым методикам опреде­ляли гемоглобин (НЬ), количество эритроцитов, гематокрит (Ht), концентрацию глюкозы. Для опреде­ления метаболического статуса брали пробы артери­альной и венозной крови и использовали газоанали­затор Easy Blood Gas (США). Оценивали газовый состав крови (рO₂), буферную емкость (BE), сатура­цию (S_aO₂ и S_vO₂). На основании полученных дан­ных [11] рассчитывали показатели кислородтранспортной функции крови: содержание кислорода в артерии и вене (С_а O₂, C_vO₂), артерио­венозную раз­ность (С_(а-v)O₂), доставку (DO₂) и потребление (VO₂) кислорода. Уровень лактата венозной крови опреде­ляли энзиматическим колори­метри­чес­ким методом (набор реагентов ООО «Vital Diagnostics» (Ст-Петербург). Пробы крови забирали одновременно с измерением системной гемодинамики перед инфузионной терапией без вазопрессорной поддержки, ИВЛ и оксигенотерапии. Для оценки суммарного состояния СРО использовали методику регистра­ции активированной перекисью водорода хемилюминес­ценции (ХЛ) в присутствии двухвалентного железа. На биохемилюминометре БХЛ-06М опреде­ляли макси­мальную интенсивность быстрой вспыш­ки (I_max, мВ), светосумму (S, мВ·с), tg І, характери­зующий скорость реакций обрыва свободнорадикальных процессов.

Данные исследований обработаны методом ва­риационной статистики. Использован пакет при­кладных программ Microsoft Excel и Statistica v. 6.0. Различия считали достоверными при p<0,05 по t-критерию Стьюдента.

Результаты и обсуждение

Результаты проведенных исследований под­тверждают известный факт, что при кровопотере яз­венной этиологии ведущее место занимают рас­стройства системной гемодинамики, микроцирку­ляции, нарушения метаболизма и кислородного ба­ланса.

При поступлении у больных с ЯГДК тяжелой степени регистрировались выраженная анемия, низкое САД, тахикардия, снижение показателей разовой и минутной производительности сердца (УИ, СИ), повышенные цифры ОПСС (табл. 1). Эти нарушения сопровождаются снижением показате­лей доставки кислорода и его потребления (р<0,05).

При анализе показателей гомеостаза на всех эта­пах исследования наблюдали, что включение в ин­тенсивную терапию реамберина в дозе 800 мл/сут способствует нормализации гемодинамических по­казателей.

Так, в 1-й группе увеличивался УИ с 29,5±1,5 до 46,0±2,1 мл, СИ с 2,9±0,1 до 3,27±0,13 л мин м ^-2 (p<0,05). Такое фармакологическое действие реам­берина на разовую и минутную производительность сердца связано, возможно, не только с восполнени­ем ОЦК, но и с его непосредственным влиянием как антигипоксанта на сократительную способность миокарда.

На момент поступления в реанимационное отде­ление у всех пациентов в состоянии геморрагического шока наблюдались низкая кислородная емкость крови (77,8±5,9 мл/л в основной группе и 85,0±4,6 мл/л в группе сравнения), недостаточность системы транспорта O₂ и снижение VO₂ тканями. Уже через сутки терапии реамберином в основной группе отме­чалось достоверное повышение DO₂ и VO₂, тогда как во 2-й группе увеличения этих показателей не было. В динамике повышалось содержание кислорода в ар­териальной крови, улучшались показатели артериовенозной разности, что свидетельствует о нормализа­ции в клетках функций дыхательной цепи.

Примечание
Здесь и в табл. 2 и 3 – достоверность различий:
^x – p < 0,05 по сравнению с нормой (группа контроля);
^y – p < 0,05 по срав­нению с исходными значениями (I этап);
^z – p < 0,05 между 1-й и 2-й группами.

На IV этапе исследования показатель потребле­ния кислорода в 1-й группе был в пределах нормаль­ных величин, в группе сравнения оставался низким, что сви­де­тельствовало о продолжающемся тканевом дисбалансе метаболических систем, перенесших эпизод ишемии, тканевой гипоксии, реперфузии и реокси­генации.

При анализе газов артериальной и венозной крови отмечается нормализа­ция под влиянием реамберина содержания кислорода (p<0,05), степени насыще­ния циркулирующей крови кислородом и диффузионно-перфузионного соотно­шения в ле­гочной ткани (табл. 2).

При динамическом контроле за кислотно-щелочным равновесием в основ­ной группе реамберин выступал как корректор метаболических нару­шений.

При критических состояниях компенсаторные механизмы требуют повы­шенных энергозатрат, но в условиях централизации кровообращения веду­щим звеном в патогенезе становится дефицит энергии, связанный с переходом мета­бо­лизма на энергетиче­ски менее выгодный анаэробный путь, что под­твержда­ется гипергликемией до 7,9±0,4 ммоль/л и повышением уровня лактата до 2,64±0,06 ммоль/л.

При поступлении в стационар у всех больных отмечалось повышение содержания глюкозы в кро­ви на 70%, лактата в 2 раза (p<0,05) по сравнению с соответствующими показателями в контроле.

На II этапе продолжалось подавление аэробного пути энергообразования, о чем свидетельствовало продолжающееся увеличение уровня лактата (р<0,05). Но уже на 2-е сутки, на III этапе от момен­та поступления, доля аэробного образования энер­гии возрастала, причем в группе, получавшей реамберин, кон­центрация лактата снижалась достоверно значительнее и быстрее (p<0,05), чем во 2-й группе и к IV этапу сравнивалась с контрольной группой. К концу иссле­дования в группе сравнения содержа­ние лактата оставалось больше в 1,8 раза. Также от­мечалось положительное влияние реамберина на гипергликемию – нормализация концентрации глюкозы наступала быстрее, чем во 2-й группе.

Таким образом, повышение содержания лактата и глюкозы в венозной крови пациентов с острой кровопотерей при язвенной болезни желудка и две­надцатиперстной кишки подтверждает факт сниже­ния тканевой перфузии, нали­чие кислородной за­долженности, а реамберин не только оказывает энергости­мулирующее воздействие, но и способ­ствует уменьшению клеточной гипоксии.

Одновременно с нарушением энергетического метаболизма повышалась интенсивность ПОЛ и угнеталась система антиоксидантной защиты. В табл. 3 отражена динамика интенсивности ХЛ в те­чение первых 3 сут. При поступле­нии активация ПОЛ и снижение АОА плазмы крови отмечались у всех пациентов. Полученные результаты свидетель­ствуют об интенсификации при геморрагическом шоке процессов СРО и ПОЛ, выработке активных форм кислорода и снижении АОА плазмы в резуль­тате гипоксии и тканевой гипоперфузии по сравне­нию с контрольной группой.

Несмотря на интенсивную терапию, у пациен­тов 1-й и 2-й групп интен­сив­ность ХЛ на II этапе до­стоверно увеличивается (p<0,05), вероятно, за счет увели­чения поступления продуктов ПОЛ из пере­несших ишемию и гипок­сию тка­ней в период рас­крытия микроциркуляционного русла. На этом эта­пе в резуль­тате восполнения ОЦК последующая реперфузия и реоксигенация ише­мизи­рованных тка­ней сопровождается увеличением I_max и S, а в группе, полу­чав­­ших реамберин их повышение значимо ни­же. В течение последующего пери­ода в группе по­лучавших реамберин значительно и достоверно (р<0,05) снижа­ются процессы СРО, уменьшается активность анаэробного метаболизма, повышается АОА (увеличивается tg β – скорость реакций обры­ва цепных свободно­радикальных процессов).

Применение реамберина в дозе 800 мл/сут при критических состояниях, сопровождающихся акти­вацией СРО, снижает интенсивность образования продуктов ПОЛ и повышает активность систем ан­тиоксидантной защиты.

При включении в интенсивную терапию реам­берина сокращалось время пребывания пациентов в ОРИТ с 5,7±0,4 до 4,6±0,3 сут (p<0,05), снижалась час­то­та постгеморрагических (ОРДС, НК, ОПН, ДВС, ПОН) осложнений в 1,6 раза.

Таким образом, включение реамберина в интен­сивную терапию паци­ентов с язвенным гастродуоденальным кровотечением позволяет снизить сте­пень проявлений тканевой гипоксии, улучшить процессы доставки и потребления кислорода.

Реамберин повышает активность антиоксидантной и антирадикальной систем, оказывает антигипоксантное действие, способствует снижению ин­тен­сив­ности свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов.

Применение субстратного антигипоксанта-антиоксиданта реамберина в лечении больных с яз­венным гастродуоденальным кровотечением и тяже­лой степенью кровопотери показало высокую клини­ческую эффективность препарата, что проявилось снижением частоты развития постгеморрагических осложнений, сокращением периода нахождения в отделении анестезиологии и реанимации.

Литература

1. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина (очерк): пособие для врачей. Ст-Петербург 2005.
2. Вербицкий В.Г. Желудочно-кишечные кровотечения язвенной этиологии (патогенез, диагностика, лечение): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Ст-Петербург: ВМА 1999.
3. Галушка С.В., Назаров Б.Ф., Власенко А.В. Анестезиол и реаниматол 2004;6:44-47.
4. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов ГА. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. Ст-Петербург 1998.
5. Ливанов Г.А., Мороз В.В., Батоцыренов Б.В. и др. Анестезиол и реаниматол 2003;2:51-54.
6. Лукьянова Л.Д. Патологическая физиология и эксперименталь­ная терапия 2004;2:2-11.
7. Мороз В.В., Остапченко Д.А., Мещеряков Г.Н., Радаев СМ. Ане­стезиол и реаниматол 2002;6:4-9.
8. Оболенский С.В. Реамберин – новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний: методи­ческие рекомендации. Ст-Петербург 2003.
9. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Коваленко А.Л. Реамберин 1,5% для инфузий – применение в клинической практике: руководство для врачей. Ст-Петербург 2000.
10. Реамберин – инфузионный раствор для интенсивной терапии в педиатрической клинике: сборник статей. Под ред. М.Г. Романцова. Ст-Петербург 2002.
11. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М 1988.
12. Gutierrez G. Cellular energy metabolism during hypoxia. Crit Care Medl991;19:5:619-626.
13. Kentner R., Safar P., Behringer W. et al. Early antioxidant therapy with tempol during hemorrhagic shock increases survival in rats. J Trauma 2002:53:5:968-977.