Источник: Клiнiчна хiрургiя. 2012. №12. С.38-42.
Статья процитирована в PubMed. PMID: 23610818

Была изучена клиническая эффективность применения препарат «Реомберин» в коррекции метаболической гипоксии у больных с тяжелой термической травмой в стадии ожоговой септикотоксемии. Установлена, высокая эффективность данного препарата в коррекции нарушений в системе антиоксидантной защиты орагнизма у больных с ожогами. Выявленна его значительная антитоксическая активность. Установлена его роль в сохранении функционирования систем гуморальной детоксикации и антимикробной резистентности у потерперших с тяжелой термической травмой.

Вступление

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении терми­чес­кой травмы, летальность среди тяжелообоженных даже в специализи­рованных стационарах остается высокой. Глубокая разработка проблемы ожогов в целом, внедрение методов интенсивной терапии позволили снизить летальность при развитии ожогового шока. Раннее хирургическое лечение позволило в значительной степени снизить клинические проявления эндотоксикоза, однако, при тяжелых и крайне тяжелых ожогах остается высокая вероятность риска развития сепсиса и полиорганных нарушений (ПОН)[6, 7].

В последние годы было показано, что в основе развития любого кри­ти­ческого состояния лежит нарушение баланса прооксидантных и анти­оксидантных систем, получившее название «окислительного стресса» [8]. Основными причинами его формирования при термической травме является нарушение кровообращения и микроциркуляции, гипоксия и эндогенная интоксикация, инфекция [5,6].

Нарастающие нарушения микроциркуляции сопровождаются тканевой гипоксией, активацией анаэробного гликолиза, образованием активных форм кислорода (АФК), которые одновременно запускают процессы сво­бодно­радикального окисления с последующим повреждением клеточных мем­бран и гибелью клетки. Это приводит к образованию продуктов пере­кис­ного окисления липидов (ПОЛ), которые в норме нейтрализуются в доста­точной степени многокомпонентной антиоксидантной системой организма (АОС). Существенный вклад в формирование окислительного стресса вно­сит и микробный фактор. Массивный выброс в кровоток микробных липо­полисахаридов сопровождается и активацией нейтрофилов и макрофагов, образованием активных форм кислорода, активацией ПОЛ [2,3].

Таким образом состояние окислительного стресса при термической травме можно рассматривать как последовательные звенья патологической цепи – расстройства кровообращения и микроциркуляции, кислородное голодание, эндогенная интоксикация, микробная нагрузка – гиперпродукция АФК и интенсификация процессов ПОЛ – истощение АОС и развитие антиоксидантной недостаточности как следствие окислительный стресс [2, 4,6].

В этой связи большой интерес представляет возможность исполь­зова­ния при тяжелых ожогах препаратов антигипоксантного, антиоксидантного и мембраностабилизирующего действия одним из которых является реамберин.[1].

Реамберин – раствор N-(1дезокси-Dглюцитол-1ил)-N-метиламония сукцинат натрия для внутривенной инфузии. N-метиламония сукцинат натрия обладает противогипоксическими, дезинтоксикационными, анти­окси­дантными, кардио-, нефро- и гепатопротекторными свойствами за счет воздействия на обменные процессы в организме. Реамберин ингибирует реакции перекисного окисления липидов в условиях гипоксии и ишемии тканей, стимулирует ферментную антиоксидантную защиту. Тем самым препарат стабилизирует клеточные мембраны жизненно важных органов – почек, печени, головного мозга и сердечной мышцы. N-метиламония сукцинат натрия значительно увеличивает компенсаторные возможности гликолиза по аэробному пути за счет его активации. Оказывает воздействия на на цикл Кребса в митохондриальных структурах клеток благодаря инги­би­рованию окислительных реакций и увеличению внутриклеточного энерге­тического потенциала за счет накопления креатинфосфата и аденозин­трифосфата. Реамберин не кумулируется в организме после введения, поскольку расходуется в процессе обмена веществ. В случае поражения гепатоцитов стимулирует регенераторные возможности клеток печени, что клинически видно по значительному снижению в сыворотке крови концентрации маркеров (ферментов) синдрома печеночного цитолиза. После возникновения участка ишемии в сердечной мышце (инфаркт миокарда) N-метиламония сукцинат натрия активирует репаративные процессы.

Целью работы явилось изучение эффективности препарата «Реамберин» в метаболической коррекции нарушений некоторых пока­зателей гомеостаза у больных тяжелой термической травмой в стадии септикотоксемии.

Материал и методы

В работе были использованы результаты обследования 26 больных в возрасте от 24 до 70 лет с термической травмой с площадью поражения 30-60% поверхности тела ІІ-ІІІ степени в стадии ожоговой септикотоксемии на протяжении 10-25 суток с момента травмы.

Основную группу больных составили – 12 человек которым в комплексном лечении применялся препарат «Реамберин» ежедневно в дозе 6-10 мл/кг массы на протяжении 7-20 дней в период до июля 2012 года. Вторую группу (сравнения) составили 14 пострадавших с термической травмой которым применялось традиционное лечение, которое включало: трансфузионную поддержку в объеме 40-60 мл/кг массы в сутки, антибактериальную терапию не менее 2-х антибактериальных препаратов в зависимости от микрофлоры ожоговых ран, кардиальную поддержку, гепатопротекторы, энтеральное зондовое питание сбалансированными сме­сями содержащими 1-1,5 ккал в 1 мл смеси для обеспечения энергетических потребностей не менее 30-50 ккал/кг массы в сутки. В ряде случаев применялось сочетанное энтеральное и парентеральное питание с исполь­зованием аминокислотных, углеводсодержащих препаратов и жировых эмуль­сий. Хирургическое лечение включало комплекс мероприятий направ­лен­ных на подготовку ран к оперативному восстановлению кожного покрова и закрытие ран расщепленными перфорированными аутодермо­транс­плантатами толщиной 0,2-0,3 мм с коэффициентом увеличения 1:3 – 1:4.

Всем больным проводилось исследование цитотоксической активности (ЦА) аутологичной сыворотки крови и ее токсиннесущих фракций как интегральный показатель выраженности эндотоксикоза, содержание в сыворотки крови продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ)[2], обра ­зование метаболитов активных форм кислорода оценивали по содержанию ТБК-активных продуктов в плазме крови [9], состояние системы антиокси­дантной защиты отражала активность супероксид­дисмутазы (СОД) [10], функциональной активности нейтрофильных гранулоцитв (НГ) крови в тес­те востановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) спонтанном и индуци­рованном липополисахаридом E.coli (ЛПС), содержание PAS-положи­тель­ных веществ в нейтрофильных гранулоцитах как показатель энергети­ческого баланса неспецифической антитоксической и антимикробной резистентности[5].

Реамберин вводили на фоне базисной интенсивной терапии в дозе 400  мл 1,5% раствора 1 раз в сутки в течение 7 дней.

Полученные результаты и их обсуждение

При исследовании содержания продуктов перекисного окисления липи­дов у больных основной группы нами установлено, что концентрация продуктов Е220 была повышена в 4,93(р<0,05) раза и Е400 в 5,0(р<0,05) относительно значений здоровых лиц (cм. табл.№1).

Примечание: * – достовено по отношению к показателям здоровых лиц (p>0,05).

При этом установлена тенденция к снижению СОД-подобной актив­ности плазмы крови в 1,29 (p>0,05), а именно (0,195±0,012) ед/мг белка при показателях здоровых лиц (0,253±0,021) ед/мг белка соответственно.

При этом установлено, что у больных первой клинической группы определено повышение ТБК-активных продуктов в плазме крови по отношению к показателям здоровых лиц до (1,407±0,022) мкмоль/мл при показателях здоровых лиц (1,044±0,059) мкмоль/мл в 1,34 раза (p>0,05). Полученные данные свидетельствуют о повышении в плазме крови содер­жания супероксидных анионов, продуктов перекисного окисления липидов, метаболитов активных форм кислорода являясь косвенным показателем наличия ишемии.

При изучении влияния исследуемого препарата на активность антиокси­дантной системы крови у больных основной группы нами установлено снижение содержания ПОЛ относительно исходных значений в 2,02 (p>0,05) и 1,72(p>0,05) раза соответственно. Снижение содержания ТБК-активных продуктов на 25,0% (p>0,05). Однако данные значения превышали показа ­тели здоровых лиц (p>0,05). При этом отмечено повышение СОД-подобной активности плазмы крови относительно исходных значений в 1,33 раза, что приближалось к значениям здоровых лиц.

У больных второй клинической группы в результате исследования установ­лено повышение содержания ПОЛ и ТБК–активных продуктов по отношению к показателям здоровых лиц во все сроки исследования (р<0,05) (см. табл. №2).

Примечание: * – достовено по отношению к показателям здоровых лиц (p>0,05).

Полученные результаты указывают на активацию перекисного окис­ле­ния липидов, которое развивалась в условиях относительного дефицита од­но­го из ключевых энзимов антиоксидатной защиты. У больных обследо­ванных групп выявлено снижение СОД-подобной активности плазмы крови. Данные изменения были более выражены у больных второй основной группы.

В условиях подавления синтеза СОД оксид азота вступает во взаимо­действие с супероксидными анионами и приводит к образованию перокси­нитритов. Среднее время жизни оксида азота в организме составляет нес­коль­ко секунд. За этот короткий период времени он успевает воздействовать на клетки-мишени, принимая участие в регуляции сосудистого тонуса через активацию синтеза циклического гуанилатмонофосфата (ГМФ). В условиях гиперпродукции свободных радикалов и при наличии дефектов системы антиоксидантной защиты, связанных с дефицитом СОД, синтез оксида азота приводит к образованию пероксинитритов за счет конкурентного связы­вания данного соединения с супероксидными анионами. Пероксинитриты в отличие от оксида азота обладают мощным вазоконстрикторным и цито­токсическим действием.

При проведении иследований цитотоксической активности аутологич­ной сыворотки и ее основных токсинесущих фракций у больных первой клинической группы, установлено, что токсические свойства цельной ауто­логич­ной плазмы обусловлены, в первую очередь, преимущественным накоплением в кровяном русле токсинов с молекулами средних размеров (10-200 нм). Указанные токсины, в основном, распределяются в альбуми­но­вой токсиннесущей фракции плазмы крови, что обуславливает декомпен­сацию детоксикационной способности альбумина у больных с глубокими и обширными ожогами (cм.табл.№3).

Примечания: * – p<0,05, достоверность различий по отношению к показателям здоровых лиц;

В тоже время значительную цитолитическую активность проявляла фрак­ция токсинов средних размеров (10-200нм),обладающие прямым повреждающим действием. Данные тенденции свидетельствуют о накоп­лении в сыворотке крови больных с ожогами ПОЛ, олигопептидов, МСМ циклических нуклеотидов, обладающих способностью участвовать в прямом повреждении лейкоцитов периферической крови. Развиваетя декомпенсация функции фагоцитирующих клеток и их несостоятельности сформировать адекватный функциональный ответ на микробные антигены. Вследствие угнетения активности внутриклеточных микробицидных ферментов НГ и М и нарушения процессов фагоцитоза, данные клеточные структуры впослед­ствии сами становятся источником вторичной интоксикации в более поздние сроки ожоговой болезни.

Применение исследуемого препарат определяло снижение ЦА актив­ности аутологичной сыворотки по отношению к собственным лейкоцитам у больных первой клинической группы в 1,14 раза по отношению к исходным значениям. При этом данные тенденции были обусловлены снижением повреждающего потенциала фракции токсинов средних размеров (10-200нм) обладающих как прямым повреждающим действием так находящихся в аль­бу­миновой токсиннесущей фракции, что способствует восстановлению токсинсвязывающей способности альбумина у больных данной группы.

В тоже время у больных второй клинической группы показатели ЦА были высокими во cроки исследования и значительно превышали пока ­затели здоровых лиц (cм.табл.№4).

Примечания: *  – достоверность различий по отношению к показателям здоровых лиц (p<0,05).

При изучении функциональной активности нейтрофильных грануло­цитов в НСТ-тесте у больных обеих групп отмечено значительное повы­шение показателей спонтанного НСТ-теста, отражающего уровень функцио­нальной активности нейтрофильных гранулоцитов in vivo, при снижении показателей активности нейтрофильных гранулоцитов в индуцированном НСТ-тесте, характеризующий потенциальную активность фагоцитирующих клеток и рассматривается как биохимический критерий их способности к завершению фагоцитоза (cм. табл №5).

Применение исследуемого препарата способствует сохранению функ­ции фагоцитирующих клеток на субкомпенсированном уровне. Это прояв­ляется в повышении показателей индуцированного НСТ-теста у больных первой группы по отношению к исходным показателям в 2,07 раза (р<0,05) , что по нашему мнению было обусловлено снижением токсической и ми­кроб­ной нагрузки на фагоцитирующие клетки. Это создает условия для опти­мизации показателей функциональной активности фагоцитирующих клеток, а так же возможности реализации их функциональной активности на субкомпенсированном уровне. При изучении содержания PAS-положительных веществ в нейтрофильных гранулоцитах у больных первой группы установлено, что применение препарата «Реомберин» предопре­де­ляет тенденцию к повышению содержания PAS-позитивних веществ в нейтро­фильных гранулоцитах периферической крови как маркера коли­чества гликогена, который играет важную роль в энергетическом мета ­болизме клеток. Содержание PAS-положительных веществ в нейтрофильных гранулоцитах периферической крови у больных первой группы определялся в виде глыбчато-гранулярной реакции на фоне диффузной, что свидетель­ствует о дополнительной активации образования энергетических субстратов для выполнения фагоцитарных функций клетками.

Примечания: * – достоверность различий по отношению к показателям здоровых лиц (p<0,05).

При этом у больных второй группы положительная динамика в изме­нениях показателей функциональной активности НГ в индуцированном НСТ-тесте не выявленна (cм. табл №6).

Полученные результаты свидетельствуют, что у больных второй клини­ческой группы развивается значительная декомпенсация функцио­нальных возможностей фагоцитирующих клеток в особенности фазы завершения фагоцитоза. Так же установлено снижение содержания PAS-положительных веществ нейтрофильных гранулоцитов во все сроки исследования.

Полученные результаты по нашему мнению свидетельствуют, что у обсле­дованных больных обеих клинических групп в стадии септико­токсе­мии определяется значительная активация окислительных процессов, связан­ных с образованием продуктов перекисного окисления липидов, накоплением продуктов метаболитов оксида азота, которые развиваются на фоне значительного дефицита антиоксидантной системы, что может быть одной из основных причин развития осложнений течения ожоговой болезни связанной с гипоксией и ишемией органов и тканей. При этом данные процессы приводят к развитию эндотоксикоза тяжелой степени с деком­пен­сацией функции систем гуморальной детоксикации и антимикробной защиты, что в свою очередь является одной из основных причин развития генерализаванного воспалительного ответа и полиорганной недостаточности у больных с тяжелыми ожогами.

Примечения: * - достоверность различий по отношению к показателям здоровых лиц (p<0,05).

Применение в комплексной интенсивной терапии ожоговой септико­токсемии препаратов метаболической коррекции к которым относится и «Реамберин» снижает интенсивность перекисного окисления липидов и повы­шает антиоксидантные возможности организма, что способствует сохра ­нению функционирования гуморальной системы детоксикации и антимикробной резистентности на адекватном уровне. Это определяет возможность снижения риска развития системного воспалительного ответа и полиорганной недостаточности у больных первой клинической группы.

Выводы

У больных с тяжелой термической травмой в стадии ожоговой септи­котоксемии развивается метаболическая гипоксия, что является одной из причин декомпенсации функционирования гуморальной системы дето­кси­кации и антимикробной резистентности.

Применение препарата «Реамберин» в стадии ожоговой септикотоксемии снижает интенсивность перекисного окисления липидов и повышает антиоксидантные возможности организма.

Установлено, что применение исследуемого препарата у больных с тяже­лыми ожогами в стадии септикотоксемии способствует снижению прояв­лений эндотоксикоза и сохранению активности факторов анти­инфек­ционной защиты на компенсированном уровне, что обеспечивает снижение риска развития системного воспалительного ответа и поли­органной недостаточности.

Литература

1. Афанасьев В.В. Клиническая эффективность реамберина.- СПб., 2005.- 43 с.
2. Волгегорский Э.А., Налимов А.Г., Яровинский Е.Г. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови. //Вопросы мед.химии.-1989, Том 35, №1. – С. 127 – 131.
3. Васильева Е.М., Баканова М.И., Поддубная А.Е., Шор Т.А. Перекисное окисление липидов при неврологической патологии у детей. // Клиническая лабораторная диагностика.-2005, №2.- С.8-12.
4. Гринев М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис. - СПб.; М., 2001. – 315 с.
5. Иммунология практикум /Под ред. Пастер Е.У.- Выща школа . Из-во Киевского Государственного университета, 1989.-304с.
6. Парамонов Б.А., Поремский Я.О., Яблонский В.Г. Ожоги. – СПб.: Спецлит, 2005.–480 с.
7. Руководство по интенсивной терапии/
   Под ред. проф. А.И. Трещинского, Ф.С. Глумчера.- К.: «Вища школа».-2004.-577 с.
8. Самойленко Г.Е. Факторы развития полиорганной дисфункции и ее профилактика при обширных ожогах – 2003. – Т.4. - №3 .- С.455-458.
9. Селютина С.Н., Селютин А.Ю., Паль А.И. Модификация опpеделения концентpации ТБК-активных пpодуктов сывоpотки кpови. Клин. лаб. диагностика 2000; 2: 8–11.
10. Потапович А.И., Костюк В.А., Ковалева Ж.В. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина. Вопр. мед. хим. 1990; 36 (2): 88–91.