Источник:
Медицинские новости Грузии, 2012. -№4.-С. 24

На основании обследования в процессе лечения 60 больных с крайне тяжелыми острыми отравлениями, осложненными развитием токсикогипоксического отека головного мозга установлено, что включение в базисную терапию сукцинатсодержащего антигипоксанта реамберина приводит к повышению уровня системы антиоксидантной защиты, снижению активности перекисного окисления липидов и снижению титров NR2A аутоантител. При этом снижается степень токсикогипоксической энцефалопатии, улучшается клиническое течение, что проявляется уменьшением длительности коматозного периода и сокращением длительности стационарного лечения.

Введение

Токсикогипоксическая энцефалопатия часто осложняется развитием отека головного мозга, что существенно отягощает течение и исход заболеваний [4, 5, 11]. В  настоящее время, несмотря на совершенствование лечения больных с острыми отравлениями, интенсивная терапия осложненных форм химической травмы представляется проблематичной как в плане оценки тяжести токсико­гипоксического поражения головного мозга, так и в плане эффективного лече­ния [4, 10, 11]. В настоящее время для оценки глубины токсикогипоксических поражений головного мозга предложен метод выделения индивидуальных антигенов, имеющих непосредственное отношение к патогенетическим меха­низмам деструктивных и метаболических нарушений в ткани мозга [2, 3].

Интенсивная терапия тяжелых токсикогипоксических поражений голов­но­го мозга включает в себя комплекс необходимых мер, обеспечивающих аде­кватную доставку кислорода к тканям, использование антигипоксантных, вазоактивных и ноотропных средств в определенной последовательности [10]. Важное место в этой схеме отводится группе препаратов, обеспечивающих снижение гипоксических повреждений и метаболических расстройств, в первую очередь, в головном мозге [4, 7, 10].

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния субстратного антигипоксанта реамберина на клиническое течение отравлений психо­тропными препаратами, на состояние антиоксидантной защиты и активность процессов перекисного окисления липидов, а также на уровень аутоантител к глутаматным рецепторам у больных с токсикогипоксическим поражением головного мозга.

Материал и методы

Обследовано 60 больных с тяжелыми острыми отравлениями психо­тропными веществами (17 больных с отравлениями барбитуратами, 10 больных – нейролептиками, 4 больных – трициклическими антидепрессантами, 13 больных – суррогатами алкоголя, 8 больных – опиатами, 8 больных с отравлениями смесью психотропных препаратов). Основная группа была разделена на две сопоставимые по возрасту, полу и тяжести состояния: получавшие в комплексе интенсивной терапии реамберин (I) – 32 пациента и не получавшие его (II) – 28 пациентов. Из обследованных больных было 38 мужчин и 22 женщины. Средний возраст составил у мужчин 34,7±2,6 лет, у женщин – 28,4±3,2.

Состояние больных на момент поступления расценивалось как тяжелое и крайне тяжелое, что в большей степени обуславливалось клиникой острой токсической энцефалопатией с угнетением сознания до стадии комы II-III по А.И. Федину [9]. В связи с развитием острой дыхательной недостаточности по центральному типу и нарушением функции внешнего дыхания вплоть до апноэ, всем больным проводилась ИВЛ. Наличие токсикогипоксического отека головного мозга подтверждалось повышением наличием застойных сосков дисков зрительных нервов, повышением ликворного давления при люмбальной пункции и электроэнцефалографическими признаками с преобладанием асимметричного дельта-ритма постоянной частоты.

В эритроцитах пациентов определяли показатели системы глутатиона и процессов ПОЛ: концентрацию восстановленного глутатиона (ВГ), сульф­гидрильных групп белков (СГ), малонового диальдегида (МДА) и активность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г-6-Ф-ДГ), глутатион-редуктазы (ГР), глутатион-пероксидазы (ГП) и каталазы. Известно, что изменение систем глутатиона и интенсивности процессов ПОЛ в эритроцитах обусловлено существованием цикла межорганного обмена окисленной и восстановленной форм глутатиона, что позволяет косвенно оценить нарушения данных биохимических систем и в тканях головного мозга [6].

Степень поражений головного мозга оценивали путем иммуно­ферментного анализа образцов сывороток методом ELISA на стандартных полистироловых 96-луночных планшетах высокой сорбционной емкости (Biohit, Финляндия). В качестве антигенов использовали синтетические пептиды (ООО "ДИАС", Санкт-Петербург), повторяющие аминокислотные последовательности субъединиц GluR1 и NR2А глутаматных рецепторов [1, 12].

В программу интенсивной терапии входили эфферентная, инфузионная и симптоматическая терапии. Реамберин вводили 1 раз в сутки внутривенно капельно медленно в дозе 1,5%-400,0 в течение 5-7 суток нахождения больных в реанимационном отделении на фоне базисной терапии.

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на ЭВМ типа IBM-PC с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5).

Результаты исследований и их обсуждение

Наличие гипоксических поражений головного мозга объяснялось длитель­ностью пребывания больных в критическом состоянии, которая составила  в группе I 16,8 ± 2,3 часа, во II группе - 17,3 ± 1,8 часа состоянии. В клинической картине токсикогипоксической энцефалопатии, в терапию которых был включен реамберин, наблюдали следующие изменения: уменьшалась длитель­ность коматозного периода, который у больных I группы составил 33,0 ± 2,6 часа, тогда как во II группе (сравнения) – 55,0 ± 2,2 часа. Отличия также были выявлены по периоду нахождения больных в крайне тяжелом состоянии до стабилизации на уровне средней степени тяжести, и составившее у пациентов I группы - 53,4 ± 4,3 часа, а во II группе – 69,1 ± 3,6 часа (таблица 1).

При поступлении глубина поражения головного мозга соответствовала угнетению сознания по классификации А.И.Федина коме II-III, а в баллах это составило: в I группе - 69,3 ± 7,6, во II группе - 71,1 ± 5,9. Положительная динамика у больных I группы с терапией реамберином отмечалась с 3 суток, о чем говорят показатели в баллах – 44,5 ± 5,5. У больных II группы (без реамберина) разница с исходными значениями выявилась только на пятые сутки и составила - 43,7 ± 6,3 балла (Таблица 2).

Таким образом, сокращение длительности коматозного периода в I группе свидетельствует об уменьшении глубины поражения головного мозга уже с 3 суток на фоне действия реамберина, тогда как уменьшение явлений токсикогипоксических поражений головного мозга во II группе были отмечены лишь на 5 сутки.

В эритроцитах обеих групп больных на момент поступления отмечалось снижение содержания восстановленного глутатиона (ВГ) и повышение уровня малонового диальдегида (МДА) по сравнению с показателями здоровых доноров (Таблица 3). Через 12 ч после инфузии реамберина в эритроцитах лиц исследуемой группы (I) отмечали повышение содержания ВГ с 0,686±0,120 ммоль/г гемоглобина до 1,140±0,131 ммоль/г гемоглобина. Концентрация малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах у больных I группы через 12 ч снижалась в 1,31 раза соответственно с 55,92 ± 3,71 до 43,02 ± 4,56 нмоль/г гемоглобина, в то время как концентрация МДА в эритроцитах лиц группы сравнения продолжала нарастать и достигала значений, превышающих показатели исследуемой группы в 1,64 раза и в 4,4 раза показатели здоровых доноров. Таким образом, использование реамберина в комплексной терапии токсикогипоксических поражений головного мозга приводило к снижению интенсивности протекания процессов ПОЛ.

Реамберин оказывал положительное влияние на активность ферментов антирадикальной защиты - глутатионпероксидазы (ГП) и каталазы. На момент поступления в стационар активность ГП и каталазы в эритроцитах пациентов исследуемой группы были ниже показателей здоровых доноров на 40,5% и 29,2% соответственно. Применение реамберина в терапии токсикогипокси­ческих поражений головного мозга приводило к полному или частичному восстановлению активности ферментов антиперекисной защиты. Через 12 ч после использования препарата активность ГП не отличалась от показателей здоровых доноров. Активность каталазы также повышалась на 16,1% и хотя не достигала уровня, характерного для здоровых лиц, и в то же время превышала соответствующий показатель лиц, не получавших реамберин на 22,3%. Восстановление активности каталазы (представителя тиол-зависимых фермен­тов) объясняется участием сукцината в поддержании тиол-дисульфидного равновесия в клетке. В таблице 3 представлены данные влияния реамберина на динамику изменений концентрации белковых тиолов в эритроцитах пациентов: применение препарата вызывало положительную тенденцию к росту количества SH-групп, хотя статистически достоверной разницы между исследуемыми группами не было.

Таким образом, выявленные изменения свидетельствуют об отчетливых антиоксидантных эффектах реамберина, заключающихся в снижении интенсивности протекания процессов перекисного окисления липидов, в повышении содержания восстановленного глутатиона, в восстановлении тиол-дисульфидного статуса клетки, в повышении активности антиоксидантных ферментов (каталазы и глутатион-пероксидазы).

При поступлении в обеих исследуемых группах титры NR2-аутоантител составили 1,42 ± 0,35 нг/мл в I группе больных и 1,39 ± 0,32 нг/мл в группе II (сравнения). Контрольные значения исследуемых титров NR2-аутоантител в группе здоровых доноров составили 1,41 ± 0,33 нг/мл (Таблица 4). По всей видимости, это подтверждает феномен присутствия аутоантител к различным антигенам мозга. Причем, они обнаруживаются как у здоровых людей, так и при заболеваниях неаутоиммунной природы [3]. Рядом исследователей было показано, что способность лимфоцитов распознавать «свое» (собственные АГ=аАГ) и реагировать на них является их нормальным свойством, и следовательно, естественной характеристикой общей программы функциони­рования иммунной системы [3, 8].

Таким образом, положительная динамика со снижением титров NR2–аутоантител в группе с терапией реамберином к 5 и 7 суткам в сравнении со II группой наглядно отражена в таблице 4. При анализе клинических наблюдений эти данные сопровождались уменьшением времени пребывания в палатах ОРИТ, восстановлением сознания и сокращением времени выхода из кома­тозного состояния у больных I группы. В I группе признаки внутричерепной гипертензии были выражены в течение 1-3 суток, тогда как во II группе на 3-5 сутки эти признаки внутричерепной гипертензии продолжали сохраняться.

По всей видимости, нейропротекторные эффекты связаны со способ­ностью сукцината восстанавливать нарушенные метаболические процессы. Сукцинат натрия, входящий в состав реамберина, обладает повышенной способностью к проникновению через мембранные структуры и вследствие этого подвергается достаточной утилизации. При рассмотрении результатов клинико-функционального обследования больных исследуемых групп оче­видно, что наибольшее повышение титров NR2–аутоантител было у больных на фоне клинических и нейрофизиологических проявлений отека мозга.

В ходе исследования была выявлена подгруппа больных со значениями титров аутоантител ниже показателей контрольной группы здоровых доноров 0,61±0,29 нг/мл, хотя клинически была наиболее тяжелой. При ретроспективном анализе историй болезней был выявлен срыв мозговой ауторегуляции. Степень угнетения сознания соответствовала 3-4 уровню комы по Федину А.И. (1983), что в баллах составило 84-94. Выражены были и клинические симптомы «запредельного» отека мозга: менингеальные знаки, признаки застойных явлений на глазном дне, повышение лактата до 7,3 ± 1,25 ммоль/л.

Снижение титров аутоантител обусловлено развившейся тотальной иммуносупрессией. В комплексной оценке клинико-физиологических данных подобные титры аутоантител можно расценить как неблагоприятный прогностический признак. То есть такой показатель тяжести токсико­гипо­кси­ческого поражения головного мозга как уровень титра NR2–аутоантител может рассматриваться только в сочетании с клиническими и иммунологическими показателями.

Таким образом, явления уменьшения глубины угнетения центральной нервной системы с сокращением длительности коматозного состояния, а также снижение накопления титров аутоантител, начиная с 3 суток и объективно выявляемых на 5 сутки, свидетельствуют о нейропротекторном эффекте реамбе­рина при включении в терапию токсикогипоксических поражений головного мозга.

Выводы

1. Использование в терапии сукцинатсодержащего препарата реамберина уменьшает явления токсикогипоксических поражений головного мозга, что клинически проявляется сокращением длительности пребывания больных в коматозном состоянии и уменьшением периода пребывания больных в критическом состоянии.

2. Включение реамберина в терапию токсикогипоксического отека головного мозга приводит к снижению активности процессов перекисного окисления липидов, повышению содержания восстановленного глутатиона, восстанов­ле­нию тиол-дисульфидного статуса клетки и росту активности ферментов антиперекисной защиты (каталазы и глутатионпероксидазы).

3. Использование при лечении токсикогипоксических поражений головного мозга сукцинатсодержащего препарата реамберина приводит к снижению титров NR2-аутоантител на 5 и 7 сутки, что свидетельствует о наличии нейропротекторных эффектов у реамберина.