В пособии, на примере критических состояний при острых отравлени­ях алкоголем у больных с хронической алкогольной патологией, изложен метод совершенствования интенсивной терапии путем использования субстратного антигипоксанта, содержащего сукцинат, - «Реамберина». Установлено, что использование «Реамберина» при тяжелых формах от­равлений алкоголем у больных с хронической алкогольной патологией позволяет существенно снизить степень неспецифических поражений -нарушений транспорта кислорода и гипоксии тканей, свободнорадикаль-ных нарушений и эндотоксикоза. Учитывая, что данные отравления про­текают на фоне хронической алкогольной интоксикации, коррекция вы­шеперечисленных нарушений приводит к повышению активности систем детоксикации - печени, почек, легких. Клиническое течение острых отрав­лений алкоголем на фоне хронической алкогольной интоксикации в груп­пе больных с использованием в интенсивной терапии «Реамберина» ха­рактеризовалось сокращением длительности коматозного состояния, сни­жением развития осложнений, уменьшением времени пребывания в кри­тическом состоянии и летальности.

Данная методика может быть использована в лечебном процессе в токсикологических центрах, в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

Пособие разработано в Санкт-Петербургском научно-исследовательском институте скорой помощи им. И. И. Джанелидзе, Институте токсикологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации, Городской клини­ческой больнице скорой медицинской помощи им. В.В. Ангапова г. Улан-Удэ.

Утверждено на Проблемной комиссии СПбНИИСП им. И.И. Джанелидзе в качестве пособия для врачей.

Рецензент:
доктор медицинских наук Т.Н. Саватеева.

Авторы:
Ливанов Георгий Александрович – доктор медицинских наук, профессор, руководитель токсикологического центра НИИСП им. И.И.  Джанелидзе, профессор кафедры общей и клинической токсико­логии Санкт-Петербург­ской медицинской академии последипломного образования, руководитель научно-клинического отдела Института токсикологии МЗ РФ, главный ток­сиколог Комитета по здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга.

Батоцыренов Баир Васильевич – доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отдела клинической токсикологии СПбНИИСП им. И.И. Джанелидзе.

Калмансон Михаил Львович – доктор медицинских наук, ведущий науч­ный сотрудник отдела клинической токсикологии СПбНИИСП им. И.И. Джанелидзе.

Лодягин Алексей Николаевич – кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела клинической токсикологии СПбНИИСП им. И.И. Джане­лидзе.

Амагыров Валерий Павлович – врач-анестезиолог-реаниматолог, главный врач Городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. В.В. Ангапова г. Улан-Удэ.

Зундуева Ирина Петровна – врач-терапевт, начмед по терапии Городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. В.В. Ангапова г. Улан-Удэ.

Горбачев Николай Борисович – врач-хирург, заведующий отделением экстренной хирургии Городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. В.В. Ангапова г. Улан-Удээ.

Сергеев Олег Владимирович – врач-анестезиолог-реаниматолог отделе­ния реанимации и интенсивной терапии Городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. В.В. Ангапова г. Улан-Удэ.

Широкое распространение острых отравлений этанолом в России, увеличение количества больных, поступающих в кри­тическом состоянии с хронической алкогольной интоксикаци­ей, сохраняющиеся высокие инвали­дизация и летальность больных данной группы определяют значимость данной про­блемы в масштабе страны (Е.А. Лужников, 1995, 2001; М.Л. Калмансон, 2001; Ю.Ю. Бонитенко с соавт., 2003).

Одним из ведущих факторов в патогенезе критических со­стояний у больных с острыми отравлениями этанолом являет­ся хроническое поражение органов и систем, связанное с дли­тельным злоупотреблением алкоголем, что существенно ухуд­шает течение и прогноз заболевания. Следует отметить, что хроническая алкогольная патология существенно отягощает течение крити­ческих состояний любой этиологии.

Учитывая большую значимость данной проблемы, и несмот­ря на появление в последние годы ряда публикаций, посвя­щенных критическим состояниям при острых отравлениях, прежде всего в работах Е.А. Лужникова и соавторов (1989, 1995, 2001), М.Л. Калмансона (2001), вопросы совершенство­вания интенсивной терапии критических состояний при ост­рых отравлениях этанолом остаются актуальными.

Острые отравления этанолом представляют собой «острую химическую травму», развивающуюся вследствие попадания в организм токсической дозы этилового спирта. В начальный период интоксикации тяжесть состояния больных обусловлена, главным образом, развитием токсического поражения головного мозга с нарушением регуляции систем жизнеобеспече­ния. При этом одновременно включаются патологические ме­ханизмы, лишенные «хими­ческой» специфичности, такие как развитие нарушений звеньев транс­порта кислорода, наруше­ния метаболизма, активация свободнорадикального окисле­ния и формирование синдрома эндогенной интоксикации. Все выше­перечисленные нарушения протекают на фоне хроническо­го поражения органов и систем, связанного с длительным злоупотреблением алкоголем – алкогольной кардиомиопатии, алкогольной гепатопатии, алкогольной нефро­патии, токсичес­ких поражений системы дыхания. Отмечено, что нарушения центральной гемодинамики и системы микроциркуляции у данной категории больных во многом схожи с изменениями, наблюдаемыми при шоке (Л.Н. Галанкин, Г.А. Ливанов, 2003).

По мнению Е.А. Лужникова (1995, 2001), общий токсичес­кий эффект является результатом специфического токсическо­го действия и развития неспецифических поражений, являю­щихся основной причиной формирования необратимых по­вреждений. Приоритетное значение при этом приобретает кон­цепция формирования нарушений, носящих неспецифический характер, проявляющаяся в нарушениях различных функцио­нальных систем организма, в результате прогрессирования ко­торых формируются изменения, клинически проявляющиеся в синдромокомплексе несостоятельности гомеостаза.

Общеизвестно, что успех интенсивной терапии при крити­ческих состоя­ниях зависит от того, насколько сохранена спо­собность к восстанов­лению под влиянием лечения функцио­нальных систем организма, в первую очередь, обеспечения необходимой доставки кислорода, его оптимального распреде­ления в тканях и способности клеток адекватно утилизировать доставленный кислород. Поэтому комплекс методов лечения, направленных на коррекцию нарушений тканевого метаболиз­ма, в первую очередь связанных с гипоксией и ее последствия­ми – активацией свободнорадикального окисления, прогресси­рова­нием эндогенной интоксикации у больных в критическом состоянии, позволит существенно повысить качество лечения больных.

Таким образом, правильный выбор применения той или иной тактики определяется как глубиной и тяжестью наруше­ний, связанных с механизмами действия яда, так и глубиной, длительностью поражений тканевого метабо­лизма (В.Ф. Альес, А.Г. Андреев, М.К. Астамиров, 1998).

1. Токсические и гипоксические энцефалопатии.

2. Критические состояния при острых отравлениях этано­лом.

3. Острая дыхательная недостаточность.

4. Наличие хронической алкогольной интоксикации.

5. Печеночная недостаточность.

2.2. Противопоказания

1. Неэффективность мер по доставке кислорода методами традиционной интенсивной терапии (снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови менее 60 мм рт. ст. на фоне проводимой ИВЛ, стойкое снижение систоли­ческого артериального давления менее 70  мм.  рт. ст., анемия при содержании гемоглобина менее 60 г/л).

2. Индивидуальная непереносимость препарата.

3. Гипогликемические состояния.

3.1. Методы оценки кислородотранспортных систем
и кислородного баланса организма

Определение парциальных напряжений кислорода и угле­кислого газа в выдыхаемом воздухе, артериальной и смешан­ной венозной крови, рН артериальной и смешанной венозной крови, определение минутного объема дыхания. Расчетные параметры газообмена и системы транспорта кислорода и кис­лотно-основного состояния (КОС) приведены в монографии Г.А. Рябова (1988).

Определение уровня лактата и пирувата.

3.2. Методы оценки систем антиперекисной защиты
и перекисного окисления

Определение в эритроцитах больных показателей системы глутатиона и перекисного окисления липидов (ПОЛ): малоно­вого диальдегида (МДА) (М. Uchiyama, 1978), глутатион-пероксидазы (ГП) (А.Н. Гаврилова, 1986) и каталазы (М.А. Королюк, 1988).

3.3. Методы оценки тяжести эндогенной интоксикации

Определение содержания веществ низкой и средней молекулярной массы и концентрации олигопептидов по М.Я. Малаховой (1995).

3.4. Интенсивная терапия острых отравлений этанолом
у больных с хронической алкогольной патологией

В процессе лечения всем больным проводится обследова­ние: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови (глюкоза, общий белок, общий билирубин, печеночные ферменты, креатинин, мочевина в сыворотке крови), КОС артериальной и смешанной венозной крови, гематокрит (Ht), ионограмма (К⁺, Na⁺), электрокардиограмма (ЭКГ), рентгено­графия легких. Для дифференциальной диагностики прово­дятся компьютерная томография и эхоэнцефалография, кон­сультации нейрохирурга и невропатолога.

Интенсивная терапия острых тяжелых отравлений этанолом традиционно включает мероприятия по прекращению дальней­шего поступления и ускорен­ному выведению яда, комплекс мер по поддержанию витальных функций и постоянства внутренней среды организма, профилактику и лечение осложнений.

Всем больным с острыми тяжелыми отравлениями этано­лом проводится комплексная терапия, включающая следую­щие мероприятия:

• восстановление проходимости дыхательных путей с прове­дением интубации трахеи, санация трахеобронхиального дерева;

• искусственная вентиляция легких (ИВЛ);

• катетеризация центральной вены;

• инфузионная терапия;

• зондовое промывание желудка (ЗПЖ).

Интубация трахеи всем больным выполняется оротрахеальным способом. Катетеризация подключичной вены выполня­ется по Сельдингеру подклю­чичным доступом.

ИВЛ проводится в режиме нормовентиляции - вентиляция респираторами «BIRD 8400STi», «Фаза-5».

Для коррекции волемических, метаболических, водно-элек­тролитных нарушений, улучшения реологических показателей крови, создания гемо­дилюции (оптимальными считаются зна­чения Ht 35-36%), уменьшения проявлений экзо- и эндотоксикоза проводится инфузионная терапия с использованием кристаллоидных растворов (0,9% NaCl, полиионные растворы, 5-10% растворы глюкозы) и коллоидных растворов (декстраны, гидроксиэтил­крахмалы) в соотношении 1:3. Объемы при­меняемых растворов зависят от тяжести состояния больного. Коррекция метаболического ацидоза проводится раствором натрия гидрокарбоната в дозах, соответствующих расчетным на основании общепринятых формул. Для нормализации элек­тролитного баланса и профилактики нарушений ритма сердца вводится раствор хлористого калия.

ЗПЖ выполняется водой комнатной температуры до чистых промывных вод (10-12 литров). После окончания ЗПЖ вводит­ся энтеросорбент (полифепан 1 ст. ложка в 100-150 мл воды).

Учитывая, что очень часто острые отравления алкоголем, особенно у лиц с хронической алкогольной интоксикацией, осложняются гипогликемическими состояниями вследствие блокады глюконеогенеза, необходимы контроль за уровнем глюкозы в крови и, если требуется, незамедлительная коррек­ция гипогликемического состояния.

Всем больным назначаются витамины (аскорбиновая кис­лота, тиамина бромид, пиридоксина гидрохлорид), антиоксиданты (α-токоферола ацетат), неспецифические стимуляторы иммунитета. Глюкокортикоидные препараты применяются внутривенно по показаниям.

Антибактериальную терапию с использованием антибиоти­ков широкого спектра действия назначают при клинических проявлениях инфекционных осложнений или сразу после пе­ревода больного на ИВЛ.

При наличии показаний проводится симптоматическая те­рапия.

Результаты дезинтоксикационной терапии оцениваются с учетом повторных химических анализов крови и мочи.

3.5. Применение «Реамберина» в комплексной интенсивной терапии критических состояний,
вызванных острыми отравлениями этанолом,
у больных с хронической алкогольной патологией

«Реамберин» (регистрационный номер 420320158401 от 2001 года. Производитель: НТФФ «Полисан», Россия) пред­ставляет собой сбалансирован­ный полиионный раствор, содер­жащий:

• Натрия хлорид - 6,00 г

• Калия хлорид - 0,3 г

• Магния хлорид - 0,12 г

• N-(1-дезокси-D-глюцинол-1ил)-N-метиламмония натрия сукцинат – 15,0г

• Воду для инъекций – до 1 литра.

«Реамберин» в виде 1,5% раствора является изотоническим раствором в пределах нормальных значений рН для крови.

В настоящее время в клинической практике в качестве биологически активных веществ с широким фармакологическим спектром действия применяют соединения янтарной кис­лоты. Известно об антиоксидантных и цитопротекторных свойствах янтарной кислоты (С.И. Глушков, 1998; Ю.Ю. Ивницкий, 1998; М.Н. Кондрашова, 2002). Превращение сукци­ната в организме связано с продукцией энергии необходимой для обеспечения жизнедеятельности. При воздействии агрес­сивного фактора на любую из систем организма поддержание функций обеспечивается за счет окисления янтарной кислоты. Мощность системы энергопродукции сукцината в сотни раз превосходит все другие энергообразующие системы организма.

При использовании физиологических доз сукцината выяв­лены 2 ведущие группы эффектов: 1) прямое действие янтар­ной кислоты на клеточный метаболизм; 2) влияние сукцината на транспорт свободного кислорода в ткани. Окисление сукци­ната является необходимым условием каталитического дей­ствия любой другой из карбоновых кислот для усвоения тка­нью кислорода. Потеря интермедиатов цикла Кребса возраста­ет при острых и хронических отравлениях, в том числе при хронической алкогольной интоксикации.

В числе наиболее хорошо известных защитных эффектов сукцината – алкопротекторное действие, реализованное в ле­карственных препаратах Лимонтар, Мексидол. Описан про­буждающий эффект сукцината натрия при отравлении опиата­ми и барбитуратами (Н.В. Гуляева, 1986). Обсуждается возможность купирования с помощью сукцината психотической симптоматики при отравлениях диэтиламидом лизергиновой кислоты. Сообщается об антиоксидантном действии янтарной кислоты по отношению к яду кобры (Sh. Tang et al., 1992), солям алюминия (J.L. Domingo, 1988), дихлорэтану (C.И.  Глушков, 1998).

Учитывая, что фармакологическая коррекция неспецифи­ческих нарушений должна включать либо восстановление NAD-зависимого участка, либо активацию альтернативных NAD-оксидазному пути компенсаторных метаболических по­токов, обеспечивающих поступление электронов на терми­нальный цитохромный участок и поддерживающих способ­ность к образованию энергии, наиболее быстрым альтернатив­ным путем коррекции тканевой гипоксии является сукцинат-оксидазное окисление, которое достигается через повышение активности сукцинатдегидрогеназы и улучшение проникнове­ния экзогенного сукцината в митохондрии клетки (Л.X. Опи, 1990; L. K. Kwong, 1998).

Современные представления о биохимических механизмах клеточной гибели отводят острому энергетическому дефициту очень важное место. Поэтому большой интерес представляет изучение модифицирующей актив­ности сукцината при острых отравлениях этанолом.

Сукцинат натрия по клинической квалификации относится к субстратным (мета­болическим) антигипоксантам (С.В. Обо­ленский, 2001; Н.Ю. Семиголов­ский, 1997). В клинике крити­ческих состояний выявлены антигипоксантные, антитоксичес­кие, антиоксидантные свойства препарата (С.В. Оболенский, 2001). В условиях гипоксии, при резком снижении активности NAD-зависимых ферментов цикла Кребса, остро встает необ­ходимость активации альтерна­тивных NAD-метаболических потоков и прежде всего, окисляющего янтарную кислоту сукцинатдегидрогеназного шунта. Сукцинат обладает антиокси­дантным действием, дезактивируя пероксидазу в митохондри­ях, усиливает активность NAD-зависимых ферментов. В осно­ве лечебного действия сукци­ната лежит модифицирующее влияние на процессы тканевого метаболизма – клеточное ды­хание, ионный транспорт, синтез белков. При этом амплитуда и направленность модификаций зависят от исходного функци­онального состояния тканей, а конечный результат выражается в оптимизации параметров их функционирования.

Таким образом, можно сделать вывод, что препарат «Реамберин», содержащий сукцинат, обладает механизмами лечеб­ного действия, которые делают его перспективным для исполь­зования в комплексной интенсивной терапии отравлений эта­нолом. Однако, несмотря на широкий спектр фармакологичес­кого действия препарата на основе сукцината «Реамберин», имеется небольшой опыт его применения в интенсивной тера­пии острых тяжелых отравлений этанолом.

«Реамберин» применяется в лечении больных с тяжелыми формами острых отравлений этанолом для коррекции наруше­ний, носящих неспеци­фи­ческий характер, – нарушений транс­порта кислорода и гипоксии тканей, свободнорадикальных процессов и эндотоксикоза, для повышения активности систем детоксикации, что, в свою очередь, приводит к уменьшению токси­ческих и гипоксических нарушений головного мозга при критических состояниях. Препарат рекомендуется применять с момента поступления больных в стационар в ранней фазе острых отравлений этанолом на фоне проведения интенсивной терапии в отделении реанимации. Оценку эффектив­ности применяемых препаратов следует проводить под контролем динамики клинической картины отравления, функционально­го состояния ЦНС, биохимических показателей, в первую оче­редь уровня глюкозы крови, показа­телей газообмена и кисло­родного баланса организма, выраженности нарушений свобод­норадикальных процессов, уровня эндотоксикоза и функцио­нального состояния печени и почек.

Функциональное состояние ЦНС оценивается по длитель­ности кома­тоз­ного состояния и времени восстановления со­знания. Исследование неврологического статуса проводится в динамике: исходные данные – при поступлении больных в стационар (после завершения неотложных меро­приятий – ин­тубация, ИВЛ, промывание желудка и т. д.), затем на 2-е и 3-й сутки.

Определение парциального напряжения газов в артериаль­ной и венозной крови, выдыхаемом воздухе и рН крови следу­ет проводить с помощью газоанализатора в те же сроки. Рас­четные параметры газообмена и системы транспорта кислоро­да получают, используя формулы, приведенные в монографии Г.А. Рябова (1988). В данной работе оценивались следующие показатели: парциальное напряжение кислорода в артериаль­ной крови (р_аО₂), парциальное напряжение кислорода в сме­шанной венозной крови (Б_ЅО₂), отношение доли функциональ­ного мертвого пространства к дыхательному объему (Vd/Vt), вентиляционно-перфузионное соотношение (V_A/Qt), отноше­ние парциального напряжения кислорода к фракции вдыхае­мого кислорода (p_aO₂/FiO₂), доставка кислорода (DO₂), по­требление кислорода (VO₂), артериовенозная разница по кислороду (avDO₂), коэффициент использования (КИО₂) и утилизации кислорода (КУО₂) (табл. 2).

Забор крови для исследований производится из централь­ных вен и бедренной артерии при поступлении больных в стационар до и после инфузионной терапии и затем на 2-е и 3-и сутки.

Использование субстратного антигипоксанта «Реамберина» (1,5% раствор в объеме 400 мл 2-4 раза в сутки) рекомендуется в случаях эффектив­ной доставки кислорода (при проведении ИВЛ парциальное напряжение кислорода более 70 мм рт. ст., эффективной кардиотонической поддержкой симпатомиметиками) мерами традиционной интенсивной терапии и скоррегированным уровнем глюкозы крови.

Таблица 2. Показатели кислородотранспортных систем и кислородного баланса организма
у больных с острыми отравлениями этанолом
в зависимости от проводимого лечения (М ± m)

Показатель	Контроль	Исходное	2-е сутки	3-и сутки
Vn/VT (I)	0,32±0,04	0,48±0,02#	0,45±0,02#*°	0,41±0,03#**°
Vn/VT (II)		0,49±0,02#	0,48±0,01##°	0,47±0,02##°
vA/Qt (I)	0,8±0,04	0,95±0,04#	0,87±0,1#*°	0,84±0,06*°
VA/Qt(II)		0,89±0,05	1,03±0,13##°	1,1±0,12##°
Qs/Qt, % (I)	4,1±1,1	19,1±3,3 ##	15,3±2,4#*°	11,7±3,24#**°
Qs/Qt, % (II)		21,6 ±4,9 ##	22,1±4,68##°	21,9±6,53##°
AaD02, мм рт. ст. (I)	8,2±1,0	24,1±4,5 ##	18,7±2,8##*°	12,5±2,1#**°
AaD02, мм рт. ст. (II)		25,5±2,9##	27,1±3,8##°	26,8±4,2##°
PaO2/FiO, (I)	440,1±5,1	336,8±23,7##	387,6±11,4#*°	414,4±23,2#**°°
Pa02/Fi02 (II)		342,7±18,6#	347,6±15,6##°	359,1±14,9##°°
avD02, мл/л (I)	52,9±3,5	35,5±3,3##	39,6±2,6#*°	43,8±3,2#**°°
avDO2, мл/л (II)		36,3±2,4##	34,4±2,3##°	35,2±1,9##°°
VO2, мл   м-1 (I)	148,8±15,8	93,6±12,9##	107,6±15,1#*°	124,3±9,3#**°°
VO2, мл  м-1 (II)		89,5±13,7##	92,9±13,2##°	95,5±7,5##°°
КИО2, мл/л (I)	37,8±1,4	25,6±1,83##	29,3±1,12#*°	31,7±2,61#**°°
КИО2, мл/л (II)		25,8±1,73##	24±1,7##°	21,2±2,5##°°
КУО2, % (I)	28,0±2,1	21,8±2,66##	24,4±1,91#*	27,2±2,5**°°
КУО2 % (II)		22,8±2,8##	23,4±1,78##	22,5±1,5##°°

Следует отметить, что наличие хронической алкогольной патологии существенно отягощает течение острых отравлений этанолом и влияет на исход химической травмы. В настоящую работу были включены наиболее тяжелые формы острых от­равлений этанолом на фоне хронической алкогольной инток­сикации. Исследование проведено у больных, поступивших в отделение реанимации с острыми тяжелыми отравлениями этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации в тяжелом и крайне тяжелом состоянии. Группы были распреде­лены следующим образом. Из обследованных больных было 28 мужчин и 20 женщин. Средний возраст мужчин составил 44,7 ± 9,6 лет, женщин – 45,4 ± 15,2 лет. Возраст между груп­пой исследования и группой сравнения достоверно не отли­чался (табл. 1). Группу (I) составили больные, в интенсивную терапию которых был включен «Реамберин», – 24 человека; группу сравнения (II) составили 24 больных с интенсивной терапией без включения «Реамберина».

* p < 0,05 между (I) и (II); ** p < 0,01 между (I) и (II).

Известно, что тяжесть состояния больных, находящихся в критическом состоянии, обусловлена расстройствами метабо­лизма в связи с дефицитом кислорода, интоксикационными расстройствами функций органов и глобаль­ным иммунологи­ческим конфликтом в организме, то есть механизмами, опреде­ляющими танатогенез (Г.А. Рябов, 1988). Это же положение справедливо для больных реанимационного профиля с острыми тяжелыми отравлениями. Следует добавить, что к вышепере­численным нарушениям здесь присоеди­няются механизмы дей­ствия токсического вещества. Разработка новых лекар­ствен­ных препаратов для такого контингента больных, действующих уни­версально на звенья развития патологического процесса, пред­ставляет в настоящее время наиболее актуальную задачу. Появ­ление на отечественном рынке препаратов, действующим нача­лом которых является янтарная кислота, в определенной мере отвечает этим требованиям. Немаловажным фактором исполь­зования в повседневной реаниматологической практике являет­ся относительная дешевизна препарата.

В ходе проведения работы были выявлены многочисленные эффекты «Реамберина», касающиеся практически всех звень­ев, участвующих в формировании критического состояния.

При исследовании клинического течения острых отравлений при использовании «Реамберина» в программе интенсивной терапии больных были выявлены изменения, отражающие уменьшение глубины угнетения центральной нервной системы – уменьшалось время пребывания больных в коматозном со­стоянии, время проведения искусственной вентиляции легких. Более быстрое восстановление регулирующей функции голов­ного мозга не могло не сказаться на результатах лечения дан­ной категории больных. Сокращалось время пребывания боль­ных в реанимационном отделении, то есть был более быстрый выход из угрожающего для жизни состояния, также снижалась летальность (табл. 1).

При исследовании показателей транспорта кислорода у всех больных при поступлении были выявлены нарушения респи­раторного, объемного и тканевого компонентов. При использо­вании «Реамберина» отмечали более существенные положи­тельные изменения в динамике данных показателей. В респи­раторном компоненте уменьшалась доля функционального мертвого пространства по отношению к дыхательному объему, нормализовалось вентиляционно-перфузионное соотношение, улучшались показатели, отражаю­щие диффузионные и перфузионные нарушения легких. Все вызванные изменения вели, в конечном счете, к уменьшению доли легочного шунтирования и повышению парциального напряжения кислорода в артери­аль­ной крови на 3-и сутки исследования с 63,5 ± 5,2 мм рт. ст. до 78,5 ± 7,2 мм рт. ст., что являлось фактором увеличения дос­тавки кислорода к тканям (табл. 2).

Нормализацию показателей дыхательного компонента мы склонны связывать с несколькими механизмами действия «Ре­амберина». Во-первых нормализацией метаболизма в легочной ткани, где препарат выступает как энергосубстрат при суще­ственном дефиците энергии, связанном с гипоксией. Во-вто­рых, нормализация вентиляционных и диффузионных показа­телей в значительной мере может быть связана с улучшением состояния поверхностно-активных веществ легких, так как эта система наиболее подвержена поврежде­ниям при кислородном голодании. В-третьих, антиоксидантные эффекты «Реамбери­на» позволяют защитить легочную ткань от повреждений, связанных с активацией процессов перекисного окисления при «реокси­генации» тканей. В-четвертых, выявленное действие «Реамберина» на снижение уровня эндотоксемии и восстанов­ление детоксицирующих систем организма позволяет снизить метаболическую нагрузку на легкие, что проявляется в даль­нейшем улучшением как недыхательных, так и газообменных функций.

Известно, что в условиях гипоксии нарушение гомеостаза клетки приводит к ухудшению утилизации кислорода, связан­ному с внутриклеточ­ными нарушениями кислотно-основного состояния, снижением антирадикаль­ной защиты и активацией перекисного окисления, нарушениями ферментатив­ного звена. Наиболее четко эффекты препарата проявились на уровне тканевого компонента транспорта кислорода и кислородного баланса организма. Отмечали увеличение коэффициента ути­лизации кислорода, как показателя, отражающего реальную доставку кислорода к тканям и его расходование в них, увели­чение потребления и коэффициента использования кислорода (табл. 2). Данные изменения свидетельствуют о том, что «Реамберин» оказывает не только энергостабилизирующее действие на уровне ткани, но и повышает утилизацию кислорода в условиях тканевой гипоксии. Нарушение утилизации кислорода подтверждалось умеренным повышением уровня глюкозы кро­ви в 1-е сутки (табл. 5) и повышением уровня лактата до 4,1 ± 1,3 ммлоль/л. На фоне применения «Реамберина» на 3-и сутки исследования отмечали снижение уровня глюкозы крови и тенденцию к снижению уровня лактата до 2,5 ± 0,6 ммоль/л, что также свидетельствовало об уменьшении гипоксии тканей.

Таким образом, острые отравления этанолом приводят к нарушению регулирующей функции головного мозга и пора­жению кислородотранспортных систем, что, в конечном счете, реализуется в развитии гипоксии тканей. Гипоксия тканей является ведущим фактором нарушения гомеостаза и активации процессов перекисного окисления. Снижение тканевой гипоксии, на наш взгляд, определяют антиоксидантные эффек­ты действия препарата «Реамберин», заключающиеся в сниже­нии интенсивности протекания процес­сов перекисного окис­ления и повышении активности системы антиперекисной за­щиты (каталазы и глутатион-пероксидазы). Вызванные изме­нения являлись результатом нормализации функционирова­ния клеточных мембран, повышения адаптации организма к экстремальному воздействию острого отравления и еще одним фактором снижения проявления эндогенной интоксикации при применении «Реамберина» (табл. 3).

* Достоверность отличия Б < 0,05 при сравнении показателей I и II групп.
# Достоверность отличия Б < 0,05 по сравнению с показателями 1 суток.

Следующим этапом исследования была оценка влияния «Реамберина» на течение эндогенной интоксикации при ост­рых отравлениях этанолом. Установлено, что ведущими факто­рами формирования эндотоксикоза при отравлениях, помимо прямого цитотоксического действия яда, являются развитие гипоксии и нарушение функционирования органов детоксикации. При включении в программу интенсивной терапии «Ре­амберина» наблюдали более быстрое снижение факторов вто ричной аутоагрессии в венозной и артериальной крови из группы веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов, снижение положительной артериовенозной разницы по маркерам токсемии, что является свидетельством восстановления метаболи­ческих функций легких (табл. 4).

Примечание:
I группа – больные, получавшие реамберин и стандартную интенсивную терапию,
II группа – больные, получавшие стандартную интенсивную терапию.
# Различия с нормой достоверны (р < 0,05),
* различия с исходными данными достоверны (р < 0,05),
^{^} различия I и II групп досто­верны (р < 0,05),
## различия с нормой достоверны (р < 0,01),
** различия с исходными данными достоверны (р < 0,01),
^{^^} различия I и II групп дос­товерны (р < 0,01).

Выявлено положительное влияние «Реамберина» на состоя­ние естествен­ных детоксицирующих систем организма, про­явившееся в стабилизации показателей, отражающих функцио­нальное состояние печени и почек, с отличиями от группы сравнения (табл. 5). Степень напряжения системы детокси­кации отражалась в изменении показателей, характеризующих функцио­нальное состояние печени и почек. Нарастание содер­жания маркеров цитолиза, АЛТ и ACT, к 3-м суткам нахождения в стационаре больных группы сравнения свидетельствует о прогрессировании у них явлений печеночной недостаточности. В I группе больных, получавших метаболическую терапию, подобных изменений не отмечалось (табл. 5), что, во-первых, подтверждает мнение о гипоксической природе поражения пе­чени и, во-вторых, о гепатотропных свойствах «Реамберина».

* Б < 0,05 от нормы, # Б < 0,05 от исходных значений,
^ Б < 0,05 между (I) и (II).

Таким образом, при сравнительном анализе выявлены эффек­ты «Реамберина», проявившиеся в динамике клинико-лабораторных показателей, отражающих нормализацию углеводного обмена, гепато- и нефропротекторное действие препарата при острых тяжелых отравлениях этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации. Очевидно, что реабилитация есте­ственных детоксицирующих систем, то есть печени и почек, связана с антигипоксантными и антиоксидантными эффектами препарата.

Учитывая, что успех в лечении эндотоксикоза зависит от комплексной программы терапии, состоящей из 4 главных направлений: реабилитации естественных детоксицирующих систем, устранения тканевой гипоксии, восстановления ткане­вого и системного метаболизма, элиминации токсических про­дуктов из внутренних сред организма, – включение в интен­сивную терапию «Реамберина», исходя из механизмов его действия, было бы наиболее целесообразным не только в ток­сикологической практике, но и в медицине критических состо­яний вообще.

При острых тяжелых отравлениях алкоголем у больных с хронической алкогольной патологией, помимо тяжелых токси­ческих и гипоксических поражений головного мозга, имеют место неспецифические поражения, проявляющиеся наруше­ниях транспорта кислорода, угнетении системы антирадикаль­ной защиты, активации процессов перекисного окисления и развитии эндогенной интоксикации. Ситуация при данном виде отравлений усугубляется нарушениями систем детоксикации – печени, почек, легких, что способствует прогрессированию патологических изменений. Выявленные нарушения обусловлены действием этанола и его метаболитов, реализую­щимся в токсических поражениях головного мозга, общетокси­ческими механизмами действия ядов и наличием хронической алкогольной интоксикации.

Одним из эффективных путей лечения острых отравлений этанолом на фоне хронической алкогольной патологии, на наш взгляд, является коррекция энергодефицитного состоя­ния, обусловленного развитием гипоксии, актива­цией процес­сов перекисного окисления и развитием синдрома эндогенной интоксикации. Результаты настоящей работы по использова­нию в интенсивной терапии критических состояний у боль­ных с острыми отравлениями этанолом препарата «Реамберин», относящегося к группе субстратных антигипоксантов содержащих сукцинат, подтверждают справедливость данного положения.

Применение «Реамберина» приводит к сокращению дли­тельности кома­тоз­ного состояния, снижению развития легоч­ных осложнений,  сокращению длительности пребывания в критическом состоянии больных с острыми отравлениями эта­нолом на фоне хронической алкогольной патологии и к сниже­нию летальности по сравнению с группой с традиционной интенсивной терапией.

Использование «Реамберина» у больных с острыми тяже­лыми отравлениями приводит к снижению глубины наруше­ний транспорта кислорода в респира­торном, объемном и тка­невом компонентах вследствие нормализации мета­бо­лических процессов в тканях, к восстановлению системы антиперекисной защиты, а также снижению активности процессов перекисного окисления, уровня эндотоксемии как в плазменном, так и в эритроцитарном секторе и к более быстрому восстанов­лению функциональной активности органов детоксикации -печени, почек, легких.

Использование «Реамберина» при острых тяжелых от­равлениях этанолом возможно лишь при нормализации уров­ня глюкозы в крови.

Позитивные эффекты «Реамберина» у больных с тяжелы­ми формами острых отравлений этанолом возможны только в условиях адекватной доставки кислорода к тканям.

1. Альес В.Ф.,   Андреев А.Г.,  Астамиров М.К.   Транспорт кислорода и газовый состав крови в норме и у больных, находящихся в критических состояниях // Новости науки и техники. Сер. Медицина. Вып. Реаниматология и интенсивная терапия / ВИНИТИ. 1998. № 2. С. 7-16.

2. Бонитенко Ю.Ю., Ливанов Г.А., Бонитенко Е.Ю., Калмансон М.Л.,  Васильев С.А.   Острые   отравления  алкоголем (патогенез, клиника, диагностика, лечение): Пособие для вра­чей. СПб., 2003. - 47 с.

3. Таланкин Л.И., Ливанов Г.А. Непсихотический и делириозный синдром отмены алкоголя. Концепция формирования и лечения. СПб., 2003. 271 с.

4. Глушков С.И. Сравнительная оценка состояния системы глутатиона в различных органах и тканях при острых пероральных отравлениях дихлорэтаном: Автореф. дис... канд. мед. наук. СПб., 1998. 21 с.

5. Гуляева Н.В. Янтарная кислота // Большая мед. энцикл. 3-е изд. 1986. Т. 28. С. 526-527.

6. Ивницкий Ю.Ю. Янтарная кислота в системе метаболи­ческой коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб., 1998. 82 с.

7. Калмансон М.Л. Гипоксия и ее коррекция у больных с острыми отравлениями ядами нейротропного действия: Авто­реф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2001. 40 с.

8. Кодрашова М.Н. Взаимодействие метаболической и гор­мональной регуляции (биоэнергетические аспекты) // Регуляторы энергетического обмена: материалы симпозиума / Под ред. В.А. Хазанова. М., 2002. С. 16-25.

9. Лужников Е.А. Актуальные проблемы клинической ток­сикологии // Анестезиология и реаниматология. 1995. № 3. С. 4-10.

10. Лужников Е.А. Неотложная терапия острых отравле­ний и эндотоксикозов. М.: Медицина, 2001. 303 с.

11. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления. М.: Медицина, 1989. 432 с.

12. Оболенский С.В. Реамберин - новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состоя­ний. СПб.: МАПО, 2001. 19 с.

13. Опии Л.X. Обмен веществ и обмен энергии в миокарде. Физиология и патология сердца. М.: Медицина, 1990. Т. 1. С. 7-63.

14. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Меди­цина, 1988. 287 с.

15. Семиголовский Н.Ю. Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии: Автореф. дис.... д - ра. мед. наук. СПб., 1997. 42 с.

16. Холоденко Б.И., Милажан В.Ю., Борутайте В.И. Регу­ляция скорости митохондриального дыхания. Сравнение окис­ления сукцината и НАД-зависимых субстратов // Биохимия. 1991. Т. 56. № 8. С. 1420-1428.

17. Domingo J.L., Mercedes Gomez, Llobet J.M. Citric, malic and succunic acids as possible alternatives to deferoxamine in aluminium toxicity //  Clin.  Toxicol.   1988.  Vol.  26.  N   1-2. P. 67-79.

18. Kwong L.K., Sohal R.S.  Substrate and site specifity of hydrogen peroxide generation in mouse mitochondria // Arch. Biochem. Biophys. 1998. Vol. 350. N 1. P. 118-126.

19. Tang Sh., Xu Y., Shin G., Xu K., Kawamura Y., Yoshio S. Studies on the phannacological mechanism of sodium succinate for anti-cobra envenomation //Asian Herpetol. Meet. Huangshan, 15-20 July, 1992. Huangshan, 1992. P. 65.