АО – антителообразование, антительный ответ

AT – антитела

АФК – активные формы кислорода

ВНСММ – вещества низкой и средней молекулярной мас­сы

ЕК – естественные киллеры

ИИ – иерсиниозная инфекция

ИКК – иммунокомпетентные клетки

ИЛ (IL) – интерлейкин

ИО – иммунный ответ

HФH(IFN) – интерферон

КИ – кишечный иерсиниоз

ЛПС – липополисахарид

НСТ – нитросиний тетразолий

ОКИ – острые кишечные инфекции

ПСТ – псевдотуберкулез

РА – реакция агглютинации

CD – cluster differentiation - кластеры дифференцировки

СРО – свободнорадикальное окисление

ФА – фагоцитарная активность

ФГА-РБТЛ – реакция блаеттрансформации лимфоцитов на фитогемагтлютинин

ФИ – фагоцитарный индекс

ФНО (TNF) – фактор некроза опухолей

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

ЦТЛ – цитотоксические лимфоциты

ЭИ – эндогенная интоксикация

Проблема острых кишечных инфекций (ОКИ) у детей до настоящего времени остается актуальной, что обусловлено высокой частотой заболева­емости и летальности, значитель­ной ролью в формировании гастро­интестиналь­ной патоло­гии. Ведущее место в структуре расшифро­ванных ОКИ зани­мают инвазивные диареи, и прежде всего бактериальная ди­зентерия. Современные шигеллезы характеризуются прева­ли­рованием возбудителей, обладающих высокими инвазивными и патогенными характеристиками. С начала 90-х годов доми­нируют штаммы шигелл Флекснера 2а, в последние годы от­мечается включение в эпидемический процесс шигелл Флекс­нера 3а (Тихомирова О.В. и др., 2002). В связи с этим клиника современной дизентерии характеризуется преобладанием среднетяжелых и тяжелых форм заболевания, выраженным интоксикацион­ным синдромом и, нередко, формированием длительного бактериовыделения (Лобзин Ю.В., 1999; Джи­хад Хусейн, 2002).

Тяжесть течения и исход инфекционного процесса во многом обуслов­лены состоянием неспецифической резистентности макроорганизма, специфи­чес­кого иммунного от­вета и метаболических сдвигов в клетках крови (Rohrdans  Е., 1998; Ginn-Pease М.Е., 1998; Ющук Н.Д. и соавт., 2002,). Повреждение, вызванное патогеном, кроме ме­стных изменений сопровожда­ется развитием общей реак­ции организма на инфекционный стресс. Активация про­цессов катаболизма, чрезмерное накопление продуктов промежуточного и конечного обмена при несостоятельнос­ти систем детоксикации приводят к развитию синдрома эндогенной интоксикации (ЭИ) и изменению метаболизма клеток макроорганизма (Владимиров Ю.А., 1998; Короткова М.Р., Пясецкая  Е.С, 1999; Подопригорова В.Г., 2001). Несмотря на многообразие веществ эндогенной природы, обладающих токсическими свойствами, клинические прояв­ления симптомокомплекса ЭИ малоспеци­фичны и характе­ризуются общей слабостью, вялостью, отсутствием аппети­та, нарушением сна, головными болями и т. д. Клинически­ми проявлениями синдрома являются также температурные реакции, тахикардия, энцефало­патия, лейкоцитоз или лей­ко­пения (Ларионова В.Б., 1990; Николайчик В.В., 1991; Корякина Е.В. и др., 2001).

В клинической практике объективная оценка степени ин­токсикации, компенсаторных возможностей макроорганизма чрезвычайно важна и актуальна из-за значительной вариа­бельности ответных реакций заболевшего ребенка и необхо­димости индивидуальной коррекции проводимой терапии. Объективным лабораторным показателем наличия эндотоксикоза является определение уровня веществ низкой и сред­ней молекулярной массы (ВНСММ) в эритроцитах плазме крови, что позволяет оценить не только выраженность ин­токсикации, но и резервные возможности систем детоксикации (Малахова  М.Я., 1995; Акайзин Э.С, 1998; Савчен­ко Р.П., 2001).

При инфекционном процессе значительная роль принад­лежит процессам свободнорадикального окисления (СРО), активация которых, с одной стороны, играет роль неспеци­фической защиты организма, с другой – способна приводить к существенным повреждениям клеточных мембран, органов и систем (Дубинина Е.Е., 1998; Говорова Л.В., 2002). Дока­зано выраженное влияние бактериальных токсинов липополисахаридной природы на продукцию активных кислородных метаболитов фагоцитами, что способствует развитию каскадного механизма СРО (Фархутдинов Р.Р., 1995).

Как отечественные, так и зарубежные ученые, занимаю­щиеся клинико-иммунологическими проблемами дизенте­рии, отмечали, что у больных шигиллезом развивается четко выраженный дисбаланс различных звеньев иммуногенеза. Установлена тенденция (особенно при формировании затяж­ных форм) к супрессии системного и местного иммунного ответа (Буркин А.В. и др., 1991; Усыченко Е.М., Машилов В.П., 1992; Ющук Н. Д., Фролов В.М.,. Пересадин Н.А, 1993).

Среди бактериальных ОКИ особое внимание исследова­телей привлекает проблема иерсиниозной инфекции (ИИ), заболеваемость которой имеет тенденцию к росту. Это свя­зано, по-видимому, как с истинным увеличением заболевае­мости, так и с улучшением клинической и лабораторной ди­агностики иерсиниозов. ИИ включает в себя такие нозоло­гические формы, как псевдотуберкулез, вызванный Y. pseudotuberculosis I-VIII сероваров, и кишечный иерсиниоз, обусловленный патогенными Y. enterocolitica различных серовариантов. В последние годы в Санкт-Петербурге забо­леваемость детского населения иерсиниозами достигает 186-190 на 100 тыс., а соотношение взрослые-дети среди заболевших псевдо­туберкулезом составляет 1 : 35, что позволяет считать заболевание преиму­щественно детской ин­фекцией. Значимость диагностики и терапии иерси­ниозной инфекции обусловлена многообразием клинических прояв­лений, отсутствием патогномоничных симптомов, редкос­тью моносиндром­ных вариантов, частотой хронизации (3-11%) (Ющук Н.Д., Кареткина Г.Н., 2000; Ценева Г.Я., 2000). В основе клинического полиморфизма инфекции лежат как вариации вирулентности отдельных штаммов иерсиний (Малов И.В. и др., 1999), так и генетически обусловленные особенности иммунного ответа на различные антигены воз­будителя (Кузнецова Т.А., Беседнова Н.Н., 1997).

Иерсиниозная инфекция характеризуется циклическим те­чением, которое может нарушаться развитием затяжного те­чения и рецидивов, что определяется биологическими свой­ствами возбудителя, обладающего антифагоцитарной устой­чивостью, а также особенностями иммунной реактивности организма (Исачкова Л.М. и др., 1996; Беседнова Н.Н., Сомов Г.П., 2000; Бехтерева М.К. и соавт., 2001; Васякина Л.И., 2002). Частота рецидивов при псевдотуберкулезе ко­леблется от 10 до 53%, в различные годы она неодинакова (Борисова М.А. и др., 2000). Различают острое, затяжное и рецидивирующее (негладкое) течение ИИ. При остром тече­нии ИИ общая длительность болезни не превышает 4-8 недель. При негладком течении наблюдаются обострения (за­тяжное течение), длительность заболевания составляет не более 3 месяцев, и рецидивирующее течение с длительнос­тью заболевания от 3 до 6 месяцев и развитием от 1 до 4 рецидивов.

Доказана роль иерсиний в формировании хронических за­болеваний желудочно-кишечного тракта (Кузьмин А.В. и др., 1997; Климанова Е.М. и др., 1998; Гордеец А.В. и др., 2000). Иерсиниозная инфекция может быть триггером развития им­мунопатологических процессов (гемолитическая анемия, тромбоци­то­пения, тиреоидит, гломерулонефрит, поражения сердца и суставов) (Ющенко Г.В., 1998; Акбаров С.В., 1998, 2000).

Иммунный ответ осуществляется при тесном взаимодей­ствии клеточного и гуморального звеньев, взаимодействие которых направлено на элиминацию патогена и восстановле­ние иммунного гомеостаза (Ковальчук Л.В., Чередеев  А.Н., 1997; Фрейдлин И.С, 1999; Ярилин А.А., 2000). Иммуноло­гическая реактивность, наряду с особенностями возбудителя, обусловливает клинические проявления болезни, ее течение и исход (Покровский В.И., 1994; Чередеев А.Н., 1995). Иммунокомпетентные клетки посредством выработки различных факторов защиты и иммунорегуляции (цитокинов, иммуно­глобулинов различ­ных классов, компонентов системы компле­мента) определяют скорость и эффективность иммунного от­вета на патоген (Хаитов Р.М. и др., 2000). Изучение иммуно-патогенеза иерсиниозной инфекции позволяет прогнозиро­вать развитие затяжного и рецидивирующего течения (Васякина Л.И., 2002; Железникова Г.Ф., 2002).

Все вышесказанное обосновывает необходимость дальней­шего изучения патогенетических механизмов развития забо­левания и поиска рациональной патогенетической терапии.

Рациональная терапия больного предполагает воздействие на все составляющие инфекционного процесса: возбудитель и его токсины, реактивность организма и отдельные звенья па­тогенеза. В последнее время отмечается тенденция к ограни­чению применения антибиотиков у детей и разрабатываются строгие показания к их назначению при кишечных инфекциях. Обусловлено это не только ростом удельного веса заболева­ний, вызванных антибиотикорезистентными штаммами, но и ростом осложнений от применения традиционных антибак­териальных препаратов, особенно в раннем возрасте: наруше­ние биоценоза кишечника, угнетение иммунитета, аллерги­ческие реакции, токсические поражения почек, печени, орга­нов слуха и др. (Феклисова Л.В., 1992; Воротынцева Н.В. 1994; Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф., 1967, 1992, 1995). Это определяет целесообразность и приоритетность разработки новых подходов к патогенетической терапии при лечении ки­шечных инфекций в современных условиях.

При бактериальной дизентерии в острый период интокси­кационный синдром является превалирующим, что обосно­вывает поиск новых лекарственных препаратов, обладающих дезинтоксикационным эффектом.

Реамберин – инфузионный препарат нового поколения. Основным действующим веществом является соль янтар­ной кислоты, обеспечивающая основные фармакологичес­кие эффекты. Доказано, что экзогенная янтарная кислота обладает дезинтоксикационными свойствами, корригирует метабо­лический ацидоз, улучшает перфузию кислорода в ишемизированные ткани. Антиоксидантное действие ян­тарной кислоты обеспечивается сниже­нием уровня свободнорадикальных процессов в сыворотке крови и мембрано-стабилизирующим действием.

Терапия инфекционных заболеваний включает в себя и обоснованное иммуномодулирующее воздействие. В связи с этим представляется актуаль­ным использование таблеток циклоферона при бактериальных ОКИ у детей. Препарат яв­ляется низкомолекулярным индуктором интерферона и обла­дает иммуномодулирующим и противовоспалительным дей­ствием, что практичес­ки значимо при лечении дизентерии и иерсиниозной инфекции.

Циклоферон – таблетки по 0,15 г, содержащий активное вещество – N-(1-дезокси-d-глюцитол-1-ил)-N-метиламмоний-10-метилкарбоксилат акрид она. Основной фармакологи­ческий эффект препарата обусловлен способностью индуци­ровать высокие титры α- и β-интерферона в органах и тка­нях, содержащих лимфоидные элементы (слизистая тонкого отдела кишечника, селезенка, печень, легкие). Иммуномодулирующий эффект циклоферона выражается в коррекции им­мунного статуса организма при иммунодефицитных состоя­ниях. Элиминация происходит через печень и почки.

Цель работы

Изучить эффективность препаратов Реамберин 1,5% ра­створ для инфузий и Циклоферон таблетированная форма при бактериальной дизентерии и иерсиниозной инфекции у детей путем оценки клинических данных, маркеров эндоген­ной интоксикации, показателей неспецифической резистентности, специфического иммунного ответа и иммунного ста­туса макроорганизма.

Задачи исследования

Изучить клиническую эффективность препарата Реамбе­рин 1,5% для инфузий в комплексной терапии больных ост­рыми кишечными инфекциями

Определить клинические особенности течения иерсини­озной инфекции у детей различного возраста, получавших в комплексе терапии препарат Циклоферон.

Изучить эффективность иммуномодулирующего препарата Циклофе­рон в терапии острых и затяжных форм кишечных инфекций.

Установить особенности формирования специфического иммунного ответа и иммунного статуса у больных с различ­ными формами иерсиниозной инфекции.

Разработать показания к назначению и рациональные схе­мы терапии циклофероном у детей с дизентерией и иерсини­озной инфекцией.

Микробиологическое исследование штаммов шигелл включало изучение антигенной структуры микроколоний, выросших на чашках с первичными (диагностическими) посевами для установления сероварианта возбудителя. Определение уровня специфических антител к шигеллам Флекснера и Зонне в сыворотке крови проводили в реак­ции непрямой гемагглютинации (РНГА) с использованием стандартного отечественного антигенного эритроцитарного шигеллезного диагностикума Флекснера 1-5, Флекснера 6 и Зонне (производство РАО «Биопрепарат», предприятие по производству бактерийных препаратов НИИ вакцин и сы­вороток, Санкт-Петербург).

У больных с диагнозом клиническая дизентерия для оцен­ки степени эндогенной интоксикации в плазме крови и эрит­роцитах определяли уровень веществ низкой и средней моле­кулярной массы (ВНСММ) по методу М.Я.  Малаховой (1995), соотношение уровня этих показателей; вычисляли лейкоцитарный индекс интоксикации. Для определения уровня ВНСММ проводилось предварительное осаждение крупномолекулярных веществ плазмы крови и эритроцитов раствором ТХУ и регистрация спектральной характеристики водного раствора супернатанта при различных длинах волн на спектрофотометре. Обследование проводилось в первые сутки поступления, на 3-5-й день болезни и в период ранней реконвалесценции (7-10-й день) Оценка интенсивности процессов свободнорадикального окисления в плазме крови и эритроцитах обследованных больных проводилась мето­дом активированной хемилюминесценции с использовани­ем стандартных растворов и реактивов. В качестве активатора использова­лась 30%-ная гидроперекись водорода. Оценива­лись пики максимальной и минимальной хемилюминесцен­ции, интенсивность свечения на 30, 60, 90 и 120-й секундах исследования (биохимическая лаборатория НИИДИ).

Кроме этого, больным дизентерией проводилось лабора­торное обследование, включавшее клинические анализы крови, мочи, копроци­тограмму, биохимическое исследование крови с определением уровня элекролитов, мочевины, креа-тинина стандартными методами.

Определение противоиерсиниозных антител (AT) прово­дили двукратно в стандартной серологической реакции агг­лютинации (РА), используя иерсиниозные корпускулярные антигены Y. enterocolitica ОЗ, Y. enterocolitica ОЗ, Y. pseudotuberculosis производства «Предприятия по производству бакте­рийных препаратов НИИЭМ им. Пастера» (Санкт-Петербург). Средний геометрический титр антител выражали в об­ратных логарифмах (1/lg).

Для изучения специфических IgA, IgM и IgG в сыворотке крови и копро­фильтратах (секреторная фракция IgA) приме­нялась реакция непрямой иммуно­флюоресценции (РНИФ) с использованием моноспецифических сывороток против им­муноглобулинов человека (НИИ эпидемиологии и микробио­логии им. Н.Ф. Гамалеи, Москва), модификация метода Д.С. Быценко (2000).

Определение фагоцитарной активности лейкоцитов крови проводили методом В.М. Бермана и Е.М. Славской (1958). Поглотительную способность нейтрофилов оценивали по фа­гоцитарной активности и фагоцитарному числу. Окислитель­ные процессы в лейкоцитах изучали с помощью теста восста­новления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) (Нагоев Б.С, 1983) (бактерио­логическая лаборатория НИИДИ).

Концентрацию иммуноглобулинов (Ig) A, M, G классов оп­ределяли стан­дартным методом радиальной иммунодиффу-зии по Mancini (1965) с исполь­зованием моноспецифических антисывороток предприятия по производству бактерийных препаратов Нижегородского НИИЭМ. Содержание общего IgE определяли методом твердофазного иммуно­фермен­тного анализа (ИФА) с использованием коммерческих тест-системТОО «Полигност» (Санкт-Петербург). Определение общего пула ЦИК проводили методом преципитации полиэтиленгликолем по Digeon (1977) в планшетной модификации (имму­но­логическая лаборатория НИИДИ).

Определение уровня цитокинов в сыворотке крови (TNF-α, IFN-γ, IL-4, IL-6) и в надосадочной жидкости (IL-2) про­водили методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к на­борам производства ТОО «Протеиновый контур» (НИИ ОЧБ, Санкт-Петербург) (иммунологическая лаборатория НИИДИ). Для ориентировоч­ной оценки соотношения Thl/Th2 мы ис­пользовали коэффициент IFN-γ/IL-4 (Mosmann Т., Sad S., 1996).

Пролиферативную активность Т-лимфоцитов оценивали в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) на фитогемагглютинин (ФГА) фирмы «Difco» (США) в конечной концен­трации 10 мкг/мл в культурах цельной крови с морфологичес­ким учетом результатов (Новиков Д.К., 1996). Супрессию пролиферативного ответа устанавливали по числу бластных форм менее 65% – наименьшее значение показателя у здоро­вых детей. Иммунофенотипирование лимфоцитов перифери­ческой крови проводили с помощью панели моноклональ­ных антител серии ИКО производства НПЦ «Медбиоспектр» (Москва) в лимфоцитотоксическом тесте (Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998). Для оценки соотношения «позитив­ной» и «негативной» (Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н.,1998) активации лимфоцитов мы ввели коэффициент CD25/CD95 (иммунологическая лаборатория НИИДИ).

Обследование больных бактериальной дизентерией и иерсининозной инфекцией включало ежедневную клиническую оценку симптомов интокси­кации и лабораторный монито­ринг.

Препарат Реамберин 1,5% для инфузий назначали боль­ным в остром периоде бактериальной дизентерии в первые 2-3 дня госпитализации. Доза введения зависела от возраста ребенка и составляла в среднем 200-400 мл (10  мл/кг), ско­рость инфузий 8-10 капель в минуту.

Циклоферон назначали в острый период бактериальной дизентерии, псевдотуберкулеза или кишечного иерсиниоза, а также в случаях длительного бактериовыделения или в слу­чае рецидива заболевания по представленной схеме.

1-й день – 2-й день – 4-й день – 6-й день – 8-й день в возрастной дозе:

до 3-х лет – 150 мг;

4-7 лет – 300 мг;

8-12 лет – 450 мг;

старше 12 лет – 600 мг 1 раз в день за 30 мин. до еды не разжевывая.

Комплексный анализ клинического течения бактериаль­ной дизентерии и результатов лабораторного обследования проведен у 68 детей в возрасте от 2 до 14 лет, больных бакте­риальной дизентерией. Этиология дизентерии была расшиф­рована у 100% больных на основании результатов бактерио­логического и серологического исследований: дизентерия Флекснера 2а зарегистрирована у 47,0% больных, Флекснера 3а – у 17,6%, дизентерия, вызванная шигеллами Зонне, – у 35,4% детей (рис. 1).

Больные в возрасте от 1 года до 3 лет составили 17,6% (12 детей), от 3 до 7 лет – 33,4% (23 ребенка) и старше 7 лет – 50% (34 больных). Мальчиков среди обследованных было 47,2%, девочек - 52,8%.

Все больные поступали на ранних сроках заболевания (пер­вые 3 суток от нача­ла болезни). Развитие шигеллеза характе­ризовалось острым началом, выражен­ными симптомами ин­токсикации (вялость, слабость, снижение аппетита вплоть до анорексии), повышением температуры до фебрильных цифр, тошнотой, рвотой, болями в животе и местными проявления­ми – дистальным колитом.

43,3% детей при поступлении предъявляли жалобы на го­ловную боль, у 5 детей в возрасте до 2 лет отмечались судо­роги тонико-клонического характера, у 3 подростков – нару­шение сознания, галлюцинации, психомоторное возбужде­ние, объективно выявлялись менингеальные симптомы. Су­дорожный синдром, нарушение сознания и менингеальные симптомы расценивались как проявления неиротоксикоза и отмечались только у детей с дизентерией Флекснера.

Клиническая оценка местных симптомов дизентерии включала анализ таких проявлений дистального колита, как характер и частота стула, наличие в испражнениях патологи­ческих примесей (слизи, зелени, крови), интенсивность бо­левого синдрома, а также тенезмов и метеоризма. Оценка тяжести клинического течения дизентерии у детей проводи­лась в соответствии с классификацией И.Л. Гусарской, Г.А. Тимофеевой (1979), согласно которой все случаи были разделены по форме тяжести и характеру течения. Основны­ми критериями тяжести заболевания явились наличие и вы­раженность явлений интоксикации, симптомов поражения желудочно-кишечного тракта, ослож­нений заболевания. У абсолютного большинства больных с острой дизентерией Зонне заболевание протекало в среднетяжелой форме (79,4%), при дизентерии Флекснера тяжелое течение болезни отмечалось у 39,5% детей.

В большинстве случаев заболевание носило типичный ха­рактер с различной степенью выраженности основных симп­томов интоксикации и признаками воспалительных измене­ний в кишечнике. Ведущим клиническим синдромом среди обследованных детей являлся гастроэнтероколит (у 73,8% больных).

Сравнительный анализ клинического течения среднетяже-лых форм дизентерии у детей выявил более тяжелое течение дизентерии Флекснера по сравнению с дизентерией Зонне. У всех больных этой группы отмечались вялость, слабость, снижение аппетита. Больные дизентерией Флекснера чаще предъявляли жалобы на головную боль (55% против 30%). Длительность симптомов интоксикации в этой группе боль­ных составила 6,6±1,5 дня, в то время как при дизентерии Зонне только 3,1±0,8 дня (р<0,05). Гипертермия выше 39°С в первые дни болезни отмечалась у 60% больных дизентерией Флекснера и только у 20% – дизентерией Зонне (р<0,05). Ли­хорадочный период при дизентерии Флекснера был более длительным, на 2-3 дня превышая период температурной ре­акции при дизентерии Зонне. Выраженные симптомы дис-тального колита наблюдались у 75% больных среднетяжелой формой дизентерии Флекснера и у 30% – дизентерии Зонне. Примесь крови в стуле у этих больных сохранялась на протя­жении 2,9±1,2 дня при дизентерии Флекснера и в течение 1,74±0,85 дня при дизентерии Зонне. Кроме того, у детей отмечались выраженные боли в животе, тенезмы и метео­ризм, причем при среднетяжелых формах дизентерии Флекс­нера у 75% больных длительность болевого синдрома превы­шала 3 суток, в то время как при дизентерии Зонне аналогич­ные изменения были выявлены у 40% больных с длительно­стью, не превышающей 2 суток.

При исследовании биохимических маркеров эндотоксико-за была показана прямая зависимость их уровня от тяжести течения инфекционного процесса. Исходно (при поступле­нии) показатели эндогенной интоксикации были достоверно выше нормы в обеих группах больных. При тяжелом течении уровень ВНСММ плазмы превысил нормальные значения в 2,4 раза и составил 18,1+2,4 УЕ, при среднетяжелой форме – зарегистрировано превышение в 1,8 раза по сравнению с нормой. При анализе взаимосвязи уровня маркеров эндоген­ной интоксикации и этиологии заболевания выявлены мак­симальные показатели в острый период болезни при дизен­терии Флекснера (19,6+2,4 и 13,9+1,2 УЕ) при тяжелой и среднетяжелой форме соответственно. Это соотносится и с клиническими данными длительности и выраженности ин­токсикационного синдрома при данной этиологии заболева­ния. Соотношение уровня ВНСММ плазмы крови и эритро­цитов при тяжелом течении дизентерии составило 0,7-0,8 (при норме 0,4-0,5), что свидетельствует о субкомпенси­рованном состоянии систем детоксикации.

Сравнительная оценка интенсивности процессов свободнорадикаль­ного окисления в плазме крови и эритроцитах по­казала, что при среднетяжелой форме течения дизентерии повышение интенсивности свободнорадикальных процессов сопровождалось своевре­менным включе­нием систем антиок-сидантной защиты. При тяжелой форме заболевания интен­сивная продукция активных форм кислорода происходила на фоне недостаточных механизмов антиоксидантной защиты (рис.2).

Комплекс патогенетических мероприятий у 100% больных включал парентеральное введение жидкости. Показаниями к назначению инфузионной терапии являлась выраженность симптомов интоксикации и дегидратации.

Методом случайной выборки все больные были распреде­лены на 2 группы: опытную – 35 человек и группу сравнения – 33 ребенка (табл. 3). Обе группы были репрезентативны по возрасту, полу, структуре и тяжести заболевания, получали традиционную этиотропную и патогенетическую терапию, симптоматические средства.

В первой группе в качестве дезинтоксикационного раство­ра применяли реамберин 1,5% для инфузий, в группе сравне­ния – глюкозо-солевые растворы (хлосоль, раствор глюкозы 5%, раствор Рингера, раствор глюкозы 10% с электролитами). Все больные переносили реамберин 1,5% для инфузий хоро­шо, побочных эффектов и осложнений не выявлено.

При сравнительной клинической оценке длительности интоксика­цион­ного синдрома в исследуемых группах выяв­лено уменьшение продолжи­тельности лихорадки, головной боли, вялости, анорексии у детей, получавших в качестве дезинтоксикационной терапии реамберин, по сравнению с больными контрольной группы (табл. 4).

При динамической оценке показателей эндогенной инток­сикации в группе сравнения отмечена нормализация ВНСММ плазмы крови у детей со средне­тяже­лой формой инфекции (у всех детей с дизентерией Зонне и у 91% боль­ных дизен­терией Флекснера); при тяжелом течении – досто­верное снижение уровня ВНСММ в плазме крови в отличие от исходного состояния и контрольной группы (рис. 3).

У детей контрольной группы в эти сроки отмечена лишь тенденция к снижению показателей эндогенной интоксика­ции, а полная нормализация наступала только в периоде ран­ней реконвалесценции (9-10-е сутки заболевания), что харак­терно для тяжелого течения дизентерии Флекснера.

Изменения интенсивности процессов СРО в сыворотке крови больных бактериальными кишечными инфекциями носили однонаправленный характер, и их выраженность зависела от тяжести инфекционного процесса. В острый период заболевания при среднетяжелой форме течения пик хемилюми­нисцен­ции (12,8±1,3 ед.) отмечался на первой минуте исследования и к началу третьей минуты снижался до нормальных значений (4,5±0,6 ед.) Это свидетельствует о своевременном включении систем антиоксидантной за­щиты. При тяжелом течении активация процессов СРО отмечалась уже на 30-й секунде (пик хемилюминесценции составлял 17,4±2,1 ед.) с максимальным нарастанием интенсивности к 90-120-й секунде (23,6±2,4 ед.) и сохране­нием повышенных показателей на третьей минуте. Уста­новленные сдвиги свидетельствуют об интенсивной про­дукции активных форм кислорода на фоне недостаточных механизмов антиоксидантной защиты при тяжелых формах кишечных инфекций. Применение реамберина приводило к достоверному снижению интенсивности свободнорадикальных процессов (по данным хемилюминисцен­ции) в эритроцитах уже к 3-му дню терапии, в то время как в группе сравнения показатели хемилюминесценции остава­лись на высоких цифрах (рис. 4).

Таким образом, проведенные исследования показали, что тяжелые формы дизентерии характеризуются большей выраженностью окислительно-метаболических процессов в острый период заболевания, что является одним из крите­риев тяжести процесса. Высокий уровень показателей эн­догенной интоксикации (ВНСММ) при шигеллезе Флекснера свидетельствует о большем повреждающем воздействии возбудителя. Выявленная клинико-лабораторная эффектив­ность инфузионного препарата Реамберин доказывает целе­сообразность его включения в комплексную терапию тяже­лых и среднетяжелых форм острых кишечных инфекций у детей.

Таблица 3. Формы тяжести
и этиология бактериальной дизентерии у детей

Группы	Серотип Флекснера				Серотип Зонне
	Степень тяжести			Всего детей	Степень тяжести			Всего детей
	Лег­кая	Средне-тяжелая	Тяже­лая		Легкая	Средне-тяжелая	Тяже­лая
Опытная группа	0	15 62,5%	9 37,5%	24	0	9 81,9%	2 18,1%	11
Группа сравнения	0	12 60,0%	8 40,0%	20	0	10 76,9%	3 23,1%	13

При бактериальных инфекциях высока значимость фагоци­тарной системы (Маянский А.Н., 1983; Хаитов Р.М, 1991). Изучение показателей фагоцитоза при дизентерии показало, что на протяжении всего заболевания фагоцитарное число и фагоцитарный индекс были значительно ниже значений здоро­вых лиц, а к периоду выздоровления (4-я неделя) отмечалось достоверное снижение активности фагоцитов по сравнению с острой фазой. Прогрессивное снижение показателей фагоци­тарной активности от 1 -й недели болезни к 4-й можно связать с иммуносупрессирующим действием ЛПС микробов-ассоциантов, частота выделения которых растет на 2-3-й неделе болезни.

Выявлено, что выраженное снижение фагоцитарной ак­тивности в начале заболевания сопровождалось развитием тяжелых форм инфекции (табл. 5). Установлено, что у больных со среднетяжелой формой дизентерии Флекснера при высокой поглотительной способности лейкоцитов дос­товерно быстрее купировались общеинфекционные симпто­мы (лихорадка, интоксикационный синдром), а также опре­делялась тенденция к сокращению воспалительного про­цесса в толстой кишке, короче был период персистенции возбудителя на слизистой (r=0,85). Показатели фагоцитар­ной активности и фагоцитарного числа при дизентерии Флекснера За были достоверно выше, чем при дизентерии Флекснера 2а (рис. 5). Это связано с более высокими патогенными свойствами S. flexneri 2a, которые оказывали выраженное подавляющее действие на функцию фагоцитов на протяжении всего заболевания.

* Достоверное отличие от показателей на 1-й неделе болезни при Б по крайней мере <0,05.
** Достоверное отличие от показателей при тяжелой форме при Б по край­ней мере <0,05.
Жирным шрифтом показано достоверное отличие от показателей здоро­вых лиц при Б по крайней мере <0,05.

Кроме того, мы изучили метаболическую активность лей­коцитов перифе­рической крови в спонтанном и стимулиро­ванном НСТ-тесте. Установлено, что независимо от тяжести дизентерии показатели спонтанного НСТ-теста были досто­верно ниже показателей здоровых лиц. При среднетяжелой форме в ходе инфекционного процесса происходила досто­верная, но не достигающая «нормальных» значений актива­ция метаболической функции лейкоцитов, как спонтанной, так и стимулированной. Несмотря на значительно снижен­ные показатели спонтанного теста, на проведение стимули­рованного (эндотоксином Е. coli) НСТ-теста фагоциты отве­чали повышением поглощения нитросинего тетразолия в 1,3-1,5 раза, что может свидетельствовать об относительной сохранности их метаболической активности. При тяжелых формах дизентерии показатели стимулированного НСТ-теста оставались достоверно сниженными: 1-я неделя – 29,3±3,3%, 2-я – 27,3±1,6%, 3-я 30,3±2,7%, здоровые – 43,3±3,7% (р<0,05), по сравнению со среднетяжелыми: 1-я неделя – 27,4±1,4%, 2-я – 31,74±1,1%, 3-я – 37,74±1,99%, здоровые 43,3±3,7% (р<0,05). Это может быть связано с иммуносупрессирующим действием высоких доз эндотоксина шигелл (Борисов Е.В. и др., 1997; O'Loughlin E.V. et al, 2001).

При изучении специфического гуморального иммунного ответа у детей с дизентерией Флекснера выявлено практичес­ки полное отсутствие противошигеллезных AT на 1-й неделе болезни. Максимальных значений уровни специфических AT достигали на 2-3-й неделе болезни, с некоторым снижением к 4-й неделе заболевания. Различий в динамике синтеза AT в зависимости от сероварианта возбудителя выявлено не было (рис. 6). Более высокие показатели противошигеллезных AT и в острую фазу, и в стадию реконвалесценции определялись при тяжелых формах дизентерии (8,91+0,64 l/log₂ против 7,17±0,19 l/log₂ при среднетяжелых, р<0,01). Причем анти­тельный ответ при тяжелых формах инфекции у детей раннего возраста (1-3 года) на 1-й неделе болезни был достоверно более низким (4,32±0,05 l/log₂ против 5,2±0,3 l/log₂ y детей старше 7 лет, р<0,05), с последующим ростом на 2-й неделе, причем рост продукции значительно превышал показатели остальных возрастных групп (9,8±0,48 l/log₂ против 8,5±0,4 1/log₂ соответственно, р<0,05). Таким образом, уровни специ­фических AT не зависят от сероварианта шигелл, вызвавшего заболевание. При тяжелых формах инфекции имеется более высокая продукция AT (см. табл. 6), в том числе у детей млад­шего возраста, что не согласуется с литературными данными о поздней и низкой продукции специфических AT у детей ран­него возраста (Исполатовская Э.О., 1983; Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996).

Нами изучен синтез специфических Ig классов A, G, М, как системный, так и локальный. У больных, переносивших ди­зентерию Флекснера За, выявлен достоверно более высокий уровень специфического IgA в сыворотке крови на протяже­нии всего заболевания, по сравнению с больными дизенте­рией Флекснера 2а (1-я неделя 2,95+0,1 l/log₂ против 2,3±0,2 l/log₂; 2-я – 3,1±0,3 l/log₂ против 2,3±0,2 l/log₂; 3-я – 2,8+0,2 l/log₂ против 1,8±0,3 l/log₂ соответ­ствен­но, при Б по крайней мере <0,05). Возможно, с этим связано более легкое течение дизентерии Флекснера За. Возраст детей не оказывал суще­ственного влия­ния на системную продукцию специфических AT различных классов в острую фазу инфекции. Однако к периоду ранней реконвалесценции у детей стар­ше 7 лет сис­темная продукция IgA была достоверно выше, чем у детей младшего возраста (3,65±0,3 1/log₂ против 2,7±0,2 l/log₂ у де­тей 1-3 и 4-7 лет, р<0,05).

Следовательно, высокий системный синтез противошигеллезного IgA, по-видимому, является одной из составляю­щих, обеспечивающих более легкое течение дизентерии Флекснера За. У детей в возрасте от 1 до 3 лет хотя и отмече­на достоверно более высокая продукция противошигеллез­ных AT на 2-й неделе болезни (в РНГА), но не за счет специ­фических Ig класса А. Вероятно, именно с этим фактором свя­зано частое негладкое течение дизентерии Флекснера (41%) у больных младшего возраста.

Локальный синтез специфических AT (SIgA, G, њ), опре­деляемых в копрофильтратах, на 1-й неделе болезни при среднетяжелой и тяжелой дизентерии Флекснера однозначен (табл. 7). На второй неделе болезни при тяжелых формах за­болевания отмечен резкий рост синтеза SIgA, с последую­щим резким снижением к 3-й неделе. Вероятно, при тяжелых формах дизентерии высокая продукция секреторного IgA в мукозноассоциированной ткани кишечника (на 2-й неделе) является резервом, который обеспечивает санацию макроор­ганизма от возбудителя в достаточно быстрые сроки, сопо­ставимые со среднетяжелой формой инфекции

Показатели местного иммунного ответа при дизентерии Флекснера имели возрастные особенности. Так, у детей в возрасте 1-3 лет выявлена направленная супрессия синтеза SIgA, появляющаяся с конца первой недели болезни (1,58+0,26 1/log, против 2,75±0,2 l/log₂ у детей старше 7 лет, р<0,01) и сохраняющаяся до начала 3-й недели болезни (2,0±0,3 l/log₂ против 2,95±0,31 l/log₂ соответственно, р<0,05), с некоторой активацией продукции противо­шигел­лезных AT класса IgA к периоду поздней реконвалесценции (2,75+0,46 l/log₂ против 3,36±0,34 1/log, соответственно). Аналогичная, но менее выражен­ная тенденция обнаружена и у детей в возрасте 4-7 лет. У больных старшей группы (более 7 лет) продукция SIgA была достоверно более высокой на начальном этапе болезни с дальнейшей активацией синтеза в ходе инфекционного процесса.

Таким образом, для больных с дизентерией Флекснера ха­рактерен адекватный гуморальный иммунный ответ, не за­висящий от сероварианта шигелл, более выраженный при тяжелых формах заболевания. Дети раннего возраста отве­чают на инфекцию высоким синтезом сывороточных специ­фических Ig њ и G, но не класса Ig А, что приводит к часто­му развитию негладкого течения. Можно предположить, что достоверно более высокая системная продукция IgA при ди­зентерии Флекснера 3а связана с меньшей выраженностью патогенных факторов S. flexneri 3а (вероятнее всего, ЛПС), что и обусловливает более легкое течение заболевания. Но определяющую роль в тяжести течения, механизмах саногенеза играет не системная продукция Ig, а синтез местных специфических SIgA, так как при достаточно высоких уров­нях специфических Ig в сыворотке крови обнаруживаются низкие концентрации в копрофильтратах. Полученные результаты согласуются с известными теориями автономно­го синтеза Ig в мукозноассоциированной ткани (Бурмистрова А.Л., 1997; Тотолян А.А., 1999).

Таблица 6. Уровень сывороточных противошигеллезных AT
у детей различного возраста (РНГА, l/log ₂)

Недели болезни	Среднетяжелая форма			Тяжелая форма
	1-3 года	4-7 лет	>7лет	1-3 года	4-7 лет	> 7 лет
1-я	5,2±0,4 n=14	4,99±0,2 n=18	5,0±0,2 n=35	4,32+0,0* n=4	5,0+0,3 n=7	5,2+0,3 n=9
2-я	7,3±0,7 n=4	6,8+0,3 n=8	7,3±0,2 n=20	9,8±0,48* n=3	8,5±0,4* n=5	-
3-я	7,3±0,5 n=9	6,6±0,4 n=8	7,2+0,3 n=9	-	-	-

Таблица 7. Локальная продукция противошигеллезных иммуноглобулинов (1/log₂)

Неде­ли	Среднетяжелая форма				Тяжелая форма
	N	SIgA	IgG	IgM	N	SigA	IgG	IgM
1-я	33	2,6±0,2	2,24±0,2	3,5±0,2	9	2,0±0,3	2,9±0,4	3,5±+0,3
2-я	29	2,7±0,2	3,7±0,2*	2,6±0,1*	8	3,7±0,3*	4,4±0,15	2,3±0,2*
3-я	25	2,3±0,1	3,9±0,2*	2,5+0,2	6	1,8±0,2	3,6±0,2	2,3±0,2*
4-я	15	3,2±0,2*	3,6±0,14 *	2,0±0,2*	-	Н.д.	Н.д.	Н.д.

Учитывая все вышесказанное, мы использовали препарат Циклоферон в таблетках у 22 детей (от 3 до 12 лет) в острый период бактериальной дизентерии. Группа сравнения была репрезентативной по полу, возрасту, срокам, форме и тяжести заболевания, проводимой базисной терапии и состояла из 24 детей. Использование препарата приводило к активации иммунного ответа: повышался уровень CD8+- и СО20+-лимфоцитов по сравнению с группой больных, получавших тради­ционную терапию (рис. 7). Происходила активация продук­ции специфических иммуноглобулинов класса А (3,4±0,2 1/log₂ против 2,5±0,3 l/log₂ в группе сравнения, р<0,05) и не­специфических иммуноглобулинов класса њ (4,3+0,1 l/log₂ против 3,5+0,2 l/log₂ в группе сравнения, р<0,05). Кроме того, циклоферон оказывал стимулирующее влияние на кле­точное звено иммунного ответа, о чем свидетельствовал бо­лее высокий уровень бласттрансформации лимфоцитов на фитогемагглютинин.

Клинический эффект использования циклоферона заклю­чался в гладком течении заболевания, причем повторного бактериовыделения ни у одного больного зарегистрировано не было против 12,8% у больных, получавших общеприня­тую терапию.

У 6 больных детей, получивших антимикробную терапию в острый период заболевания, регистрировалось повторное выделение возбудителя дизентерии на 10-15-й день болезни, что не сопровождалось клиническими проявлениями. После проведения курса циклоферона у этих пациентов отмечена в 100% случаев санация организма от патогена.

Таким образом, полученные данные доказывают иммуномодули­рующее действие циклоферона при инвазивных ки­шечных инфекциях у детей. Особую клиническую эффектив­ность препарат оказывал на сроки санации макроорганизма от возбудителя.

Современное клиническое течение иерсиниозной инфек­ции изучалось на основании наблюдения за 152 детьми в возрасте от 2 до 14 лет. По этиологической структуре у 65% из них был зарегистрирован псевдотуберкулез, у 32% – иерсиниоз, а у 3% диагностирована смешанная инфекция. Боль­шинство обследованных переносили острые формы заболе­вания, при псевдотуберкулезе такие больные составили 81,4%о, при кишечном иерсиниозе – 64,7%. Однако при иерсиниозе частота рецидивов и затяжного течения заболевания в 2 раза превышала таковые при псевдотуберкулезе (9,8% против 17,6% и 8,8% против 17,6% соответственно). Для ос­трой формы псевдотуберкулеза было характерно острое нача­ло заболевания с максимальной клинической выраженнос­тью на первой неделе болезни. Иерсиниоз в трети случаев начинался постепенно, с нарастанием клинической симпто­матики на второй неделе заболевания. Проведенные иссле­дования показали, что острое течение иерсиниоза связано преимущественно с серовариантом Y. enterocolitica O9, в то время как затяжные и рецидивирующие формы инфекции ассоциировались, с серовариантами Y. enterocolitica O3 и О6.

Форма и тяжесть инфекционного процесса зависит как от свойств возбудителя, так и от иммунореактивности детей, переносящих иерсиниозную инфекцию. Проведено сопостав­ление иммунологических параметров у больных острой фор­мой и с затяжным течением в аналогичные сроки от начала болезни.

У детей с острым течением иерсиниозной инфекции в фазу реконвалесценции в фенотипическом составе лимфоцитов выявлено только увеличение числа В-лимфоцитов, а умеренно повышенное содержание CD25+- и С095+-лимфоцитов сопряжено с высокой пролиферативной активностью Т-лимфоцитов. Острое течение характеризовалось также ранним и высоким антительным ответом.

При формировании затяжного течения установлены зна­чимые изменения во всех звеньях иммунного ответа. У де­тей, переносивших затяжное течение иерсиниозной инфек­ции, имело место нарушение активации Т-лимфоцитов. Так, уровень CD8+, CD25+ и CD95+ в группе детей с затяжным течением как псевдотуберкулеза, так и иерсиниоза ОЗ и О9 был достоверно ниже, чем у переносивших острые формы заболевания. На протяжении первых двух недель обследова­ния при затяжном течении инфекции уровень ИЛ-2 был в 1,5-2 раза ниже, чем при остром процессе. Следствием нару­шения активации Т-клеток, вероятно, была и супрессия в виде снижения ответа на ФГА, низкого уровня ИФН-γ.

Значимым фактором при формировании затяжного тече­ния иерсиниозов следует считать и слабый антительный от­вет у больных этой группы. Выявлено, что титры специфи­ческих антител вне зависимости от серотипа выделенной иерсинии на протяжении заболевания были в 1,5-2 раза ниже, чем титры у больных, переносивших острую форму. Недостаточность антитело­образования, по-видимому, слу­жит причиной пролонгированной персистенции иерсинии и индукции факторами их патогенности провоспали­тельного монокина ФНО-α, уровень которого превышает таковой при острой форме в среднем в 3 раза.

Таким образом, прогностически неблагоприятными при­знаками неглад­кого течения иерсиниозов были: малосимптомные варианты заболевания, начало инфекции с изолиро­ванного абдоминального синдрома или с поражения печени. Установлены критерии негладкого течения псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза: сниженное число CD3+ Т-лимфо­цитов, отсутствие активации экспрессии CD25+ и CD95+, сниженный ответ Т-лимфоцитов в ФГА-РБТЛ, усиление сис­темной продукции IL-4, повышенные концентрации общего IgE при «нормальном» синтезе IFN-γ.

Следовательно, основные патогенетические механизмы негладкого течения заболевания обусловлены особенностя­ми иммунной реактивности детей, а не вирулентными свойствами иерсиний. Это диктует необходимость поиска иммунокорригирующих средств в дополнение к этиотропным препаратам.

Для оценки эффективности циклоферона при иерсиниозной инфекции 25 детям в острый период заболевания в ком­плексную терапию заболевания была включена таблетированная форма препарата по вышеназванной схеме. 34 ребен­ка с иерсиниозной инфекцией, получавшие общепринятую этиотропную терапию, явились группой сравнения. Группы были репрезентативны по полу, возрасту, форме и тяжести течения заболевания.

Использование в острый период таблетированного препа­рата Циклоферон приводило к значительному сокращению лихорадочного периода и симптомов интоксикации, быстрее купировалась полиморфная экзантема (3,5±0,2 дня против 4,9±0,5 дня, р<0,01). Длительность стационарного лечения была достоверно более короткой в группе больных, в комп­лексную терапию которых был включен циклоферон (13,2±0,3 дня против 14,9+0,6 дня, р<0,05) (рис. 8). В процес­се катамнестического наблюдения установлено, что среди детей, получавших в острый период циклоферон, имелась тенденция к более редкому развитию рецидивов заболева­ния: 9% против 16% в группе сравнения.

Курсовая терапия циклофероном приводила к стимуляции иммунного ответа – отмечался рост уровня цитотоксических лимфоцитов (CD8) и числа клеток, несущих рецептор к интерлейкину-2 (CD25) (рис. 9).

В группе детей, получавших циклоферон, уровни провос-палительных цитокинов: ФНО-α и ИЛ-1β после терапии были достоверно ниже, чем в группе сравнения (ФНО-α 169128 пг/мл против 280±31 пг/мл и ИЛ-1β 9,4+2,7 пг/мл против 26,1+6,3 пг/мл).

Отмечено стимулирующее влияние циклоферона на анти­тельный ответ (2,8±0,4 log₂ против 1,54+0,3 log2 в группе сравнения, р<0,05), но протективная роль специфических ан­тител при иерсиниозной инфекции остается диску­та­бельной. Таким образом, проведенные исследования показали, что циклоферон обладает прямым и опосредованным иммунотропным действием. Курсовое применение таблетированнои формы циклоферона является эффективным при иерсиниоз­ной инфекции, что позволяет рекомендовать данный препа­рат для предупреждения развития негладкого течения заболе­вания.

1. Акайзин Э.С. и др. Новые возможности оценки ин­токсикации и ответной реакции клеток крови у больных с инфекционным токсикозом // Клин. лаб. диагностика. 1998. № 3. С. 23-24.

2. Беседнова Н.П., Сомов Г.П. Рецидивы псевдотубер­кулеза и их прогнозирование // Эпидемиология и инфекцион­ные болезни. 2000. № 2. С. 52-56.

3. Васякина Л.И. Клинические формы иерсиниозной инфекции и механизмы иммунной защиты у детей: Авторе­ферат дисс. . к. м. н. СПб., 2002. 23 с.

4. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. 1998. № 7. С. 43-45.

5. Воскресенская Е.А., Ценева Г.Я. Иммунологические показатели при патологии, обусловленной иерсиниозами // Ж. микробиол. 1996. № 5.
   С. 68-73.

6. Гордеец А.В., Малашенкова В.Г., Седудлина О.Ф. и др. Новое в диагнос­тике и лечении псевдотуберкулеза у де­тей // Новые технологии в терапии и профилактике инфекци­онных заболеваний у детей. СПб., 2000. С. 27.

7. Гусак В.К, Фисталъ Э.Я. и соавт. Оценка тяжести интоксикации и выбор метода детоксикационной терапии у обожженных // Клин. лаб. диагностика. 2002. № 10. С. 36.

8. Джихад Мухаммад Салих Хусейн. Роль этиопатогенетических механизмов в обосновании антимикробной тера­пии дизентерии Флекснера у детей: Автореферат дисс. ... к. м. н. СПб., 2002. 21 с.

9. Добродеева Л.К, Добродеев К.Г., Миролюбова О.А. Содержание в периферической крови СЭ95+-лимфоцитов // Иммунология. 1998. №6.
   С. 13-14.

10. Железникова Г.Ф. Иммуноглобулин Е: биологи­ческая роль при инфекционных заболеваниях (обзор литера­туры) // Мед. иммунология. 2002. № 1. С. 27-32.

11. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Васякина Л.И., Мо­нахова Н.Е., Попова Н.А., Павленко М.А., Железова Л.И., Бехтерева М.К, Тихомирова О.В. Иммунный ответ при ост­ром псевдотуберкулезе у детей // Мед. иммунология. 2002. Т. 4. № 1. С. 45-52.

12. Исачкова Л.М., Жаворонков А.А., Антоненко Ф.Ф. Патология псевдотуберкулеза. Владивосток, 1994.198 с.

13. Исачкова Л.М., Тимченко Н.Ф., Недашковская Е.П. и др. Патоморфологическая характеристика экспериментальной токсемии, индуцированной термостабильным токсином Yersinia pseudotuberculosis // Бюллетень экспер. биологии и ме­дицины. 2000. № 11. С. 1123-1126.

14. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Патогенетический принцип оценки иммунной системы человека: дальнейшее развитие // Клин. лаб. диагностика. 1995. № 6. С. 78-79.

15. Кудрина Н.В., Беседнова Н.Н. Интенсивность катабо­лизма клеточных рецепторов при кишечном иерсиниозе и псевдотуберкулезе // Ж. микробиол. 1999. № 3. С. 65-67.

16. Кудрина Н.В., Беседнова Н.Н. Роль системы компле­мента в патогенезе иерсиниозов // Ж. микробиол. 1997. № 5. С. 41-4.

17. Лобзин Ю.В. Современные концепции и приоритеты терапии инфекционных больных // Эпидемиология и инф. болезни. 1999. № 6. С. 50-54.

18. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной ин­токсикации: Пособие для врачей. СПб., 1995.28 с.

19. Малое И.В., Марамович А.С, Климов В.Т. и др. Некоторые эпидемиологические аспекты и клинико-патогенетическая характеристика псевдотуберкулеза в Восточной Сибири // Патогенетические основы лечения острых инфек­ционных заболеваний. М, 1999. С. 380-383.

20. Маянский Д.Н, Маянская Н.Н. Биохимия воспаления. Новосибирск: Медицина, 1995.256 с.

21. Новиков Д.К. Медицинская иммунология. Минск, Ви­тебск, 1999. С. 80-88.

22. Новые технологии в диагностике, терапии и тактике этапного наблюдения иерсиниозной инфекции у детей / Сост. О.В. Тихомирова, М.К. Бехтерева и др.: Учебное посо­бие. СПб., 2001. 32 с.

23. Оберт А.С, Хилъчук В.П., Гончаренко А.И. Прогнос­тическое значение иммунной реактивности у детей, больных псевдотуберкулезом // Педиатрия. 1996. № 2. С. 35-40.

24. Подопригорова В.Г. Свободные радикалы и болезни человека // Клиническая медицина. 2001. № 8. С. 66-69.

25. Покровский В.И., Ющук Н.Д. Бактериальная дизенте­рия. М.: Медицина, 1994. 367 с.

26. Рыжикова М.А., Габитова Д.М. и др. Хемилюминес-центные методы исследования в лабораторной диагностике // Клин. лаб. диагностика. 2001. № 11. С. 35-39.

27. Соколовская Н.Е. и др. Применение спектрального анализа ВНСММ плазмы и эритроцитов у пациентов отделе­ния реанимации // Клин. лаб. диагностика. 2000. № 11. С. 3.

28. Сомов Г.П. Иерсиниозная инфекция на современном этапе // Ж. микробиол. 1997. № 5. С. 7-11.

29. Тихомирова О.В., Бехтерева М.К., Кветная А.С, Иванова В.В., Железова Л.И., Ныркова О.И. Особенности течения дизентерии Флекснера и рациональная этиотропная терапия у детей на современном этапе // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 2002. № 6. С. 46-52.

30. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной сис­темы (I-II). СПб.: Наука, 1999.230 с.

31. Учайкин В.Ф. Актуальные вопросы острых ки­шечных инфекций // Педиатрия. 1991. № 3. С. 5-11.

32. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болез­ням. М.: Медицина, 1998.

33. Фархутдинов Р.Р. и др. Хемилюминесцентные мето­ды исследования СРО в биологии и медицине. Уфа: Меди­цина, 1995. 192 с.

34. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей. СПб.: НТФФ «Полисан», 1998. 113 с.

35. Фрейдлин И.С, Назаров П.Г. Регуляторные функции противовоспалительных цитокинов и острофазных белков // Вестник РАМН. 1999. № 5. С. 28-32.

36. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Чередеев А.Н. Оценка иммунной системы человека: современное состояние вопро­са, сложности и достижения // Иммунология. 1998. № 6. С. 8-10.

37. Ценева Г.Я. Иерсиниоз и псевдотуберкулез: Пособие для врачей. СПб., 1992. 84 с.

38. Шувалова Е.П., Беляева Т.В., Осипова Г.И. Клинико-морфологические особенности дизентерии Флекснера // Эпи­демиология и инфекционные болезни. 1997. № 6. С. 18-23.

39. Шувалова Е.П., Осипова Г.И. и др. Актуальные воп­росы дизентерии и дисбиоза // Эпидемиология и инфекцион­ные болезни. 1997. № 1. С. 44-48.

40. Ющенко Г.В. Псевдотуберкулез и иерсиниоз: эпиде­миологические и экологические аспекты // Инфекции, обус­ловленные иерсиниями (иерсиниоз, псевдотуберкулез), и другие актуальные инфекции. СПб., 2000. С. 2.

41. Ющук Н.Д., Розенблюм Д.Ю. и др. Клинико-морфологические особенности шигиллеза Флекснера у больных с отягощенным преморбидным фоном // Журн. микробиоло­гии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2002. № 2. С. 77-79.

42. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. 608 с.

43. Mosmann T., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more//Immunol. Todau. 1996.Vol. 17. P. 138-146.