Опубликовано в журнале:
«Український біохімічний журнал»,
2005, Т. 77, №4 с. 25-45

ФГУП “Государственный научно-исследовательский институт витаминов”, Москва

Витаминоподобные соединения L-карнитин и ацетил-L-карнитин:
от биохимических исследований к медицинскому применению

В.М. Копелевич

В огляді наведено результати досліджень останніх років, які стали науковою основою для розуміння молекулярних аспектів застосування карнітину в медицині.

Карнітин – сполука, що є необхідною для транспортувальних ацильних похідних кофермента А крізь внутрішню мітохондріальну мембрану для їхнього І-окислення в матриці мітохондрії. Біологічно активним є тільки L-ізомер карнітину, у той самий час D-ізомер конкурентно гальмує активність системи захоплення та перенесення L-карнітину і перешкоджає окисленню жирних кислот у мітохондрії. За взаємодії з системою СоА карнітин включається у проміжний обмін речовин шляхом модуляції пула вільного СоА у клітині. Наведено детоксикувальні властивості L-карнітину, його участь в анаболічних процесах, апоптозі, а також його нейрозахисну дію.

Недостатність карнітину спричинює різноманітні прояви і поділяється на первинну та вторинну.

Первинну недостатність генетично обумовлено порушенням транспорту­вання карнітину у клітини та тканини, а вторинна є наслідком великої групи спадкових та набутих захворювань.

Обговорено патофізіологічні стани, що є наслідком дефіциту карнітину. Показано ефективність використання L-карнітину для корекції первинної та вторинної його недостатності. Ацетил-L-карнітин поліпшує когнітивні функції мозку, значною мірою уповільнює процеси старіння, що зумовлені порушен­нями в мітохондріях, поліпшує якість життя в похилому віці. Обговорюються терапевтичні можливості L-карнітину та ацетил-L-карнітину.

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

1. БИОСИНТЕЗ L-КАРНИТИНА И ЕГО БИОХИМИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ

2. ИЗОМЕРЫ КАРНИТИНА

3. ПОТРЕБНОСТЬ ЧЕЛОВЕКА В L-КАРНИТИНЕ И ЕГО НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

4. КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КАРНИТИНА

5. КАРНИТИНОВАЯ СИСТЕМА И ОПТИМИЗАЦИЯ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО МЕТАБОЛИЗМА ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

6. АЦЕТИЛКАРНИТИН В КАЧЕСТВЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО АГЕНТА
   6.1. АЛК и обратимость нарушений, вызванных старением
   6.2. Защита мозга и нейродегенеративные заболевания
   6.3. Депрессивные расстройства в позднем возрасте
   6.4. Регенерация нервных клеток
   6.5. Нейропатические боли
   6.6. Профилактика катаракты

7. ПРЕПАРАТЫ L-КАРНИТИНА И АЛК

Список литературы

Введение

Современная наука о витаминах и витаминоподобных веществах — витами­но­логия достигла в последние годы значитель­ных успехов в расшифровке механизма их дей­ствия, что послужило основой более грамотного применения таких препаратов. Витамины так ши­роко вошли в нашу жизнь, что сейчас невозмож­но переоценить тот импульс в истории челове­ческого познания, который сделал открытие ви­таминов в первой половине 20 века, установле­ние их роли в жизни человека, перевернувшее наши представления об окружающем мире. Раз­витие витаминологии началось в 30-40 годы 20 века на стыке химии, биохимии, медицины и физиологии. Следует отметить, что большой вклад в это внесли ученые бывшего СССР, в частности академики А.В. Палладии и Р.В. Чаговец, 100-летний юбилей которого широко от­мечался в 2004 году. Своими исследованиями академик Р.В. Чаговец и его сотрудники доказа­ли, что витамины действительно способны изле­чивать от многих заболеваний, отдалять старость, побеждать немощь и продлевать жизнь. Они обо­сновали положение о дозазави­симом эффекте витаминов и витаминоподобных веществ, что в на­стоящее время имеет большое практическое зна­чение для клинического применения этой груп­пы соединений, включая L-карнитин и его про­изводные.

Химическая структура L-карнитина (А) и ацетил-L-карнитина (Б)

L-Карнитин (l-3-гидрокси-4-N-(триметил-аммоний) масляная кислота), кото­рый по хими­ческому строению можно рассматривать как про­изводное і-аминомасляной кислоты, присутствует в биологических системах как в свобод­ном виде, так и в форме О-ацильных эфиров, включая аце­тил-L-карнитин (АЛК) (рисунок). L-Карнитин впервые выделили в 1905 году В.С. Гулевич и Р. Крим­берг из экстракта тканей мышц (отсюда и название: carnis по-латыни – мясо). В 1927 году с помощью химического синтеза была уста­новлена его структура. С момента открытия L-карнитина прошло ровно 100 лет и за это вре­мя накоплен огромный фактический материал о его распространении в природе, биологи­чес­ких функциях, а также применении в медицине.

В 1952 г. А. Френкель опытным путем ус­тановил, что L-карнитин является незаменимым фактором роста для мучного червя Tenebrio molitor, в связи с чем его назвали витамином Вт. По­зднее было установлено, что L-карнитин синте­зируется также в организме человека и высших животных. И. Фритц в 1958 г. определил, что L-карнитин повышает скорость окисления жи­ров в мито­хондриях. Эта работа заложила осно­вы изучения фундаментальной его роли в окис­лении жиров. В 1960—1970 годы появилось зна­чительное число работ по изучению функцио­нальной роли L-карнитина. В эти же годы раз­работаны химические методы синтеза рацемичес­кого карнитина. В 1980 годы L-карнитин стано­вится коммерчески доступным. С этого года и до настоящего времени отмечается заметное по­вышение числа научных публикаций по изуче­нию роли L-карнитина в обмене веществ. Эти исследования раскрывают возможности его при­менения для поддержания нормального функцио­нирования организма человека, лечения различ­ных заболеваний и улучшения качества жизни. К 2004 году имелось уже более 10 000 научных сообщений и ежегодно публикуется около 300 работ по изучению L-карнитина. В течение пос­ледних 30 лет лекарственные препараты и био­логически активные добавки на основе L-карни­тина и АЛК получили признание и появились на прилавках аптек и специализированных мага­зинов. Из приведенной краткой исторической хроники видно, какой значительный период вре­мени прошел от открытия L-карнитина до его практического использования в качестве лечеб­ного средства и доступной пищевой добавки [1,2]. Многие эксперты определяют сейчас вита­мины как низкомолекулярные органические ком­поненты пищи, абсолютно необходимые для под­держания жизненных функций, которые не об­разуются или образуются в недостаточном коли­честве в организме и поступают в него с пищей. Они регулируют самостоятельно или в составе ферментов обмен веществ и оказывают разностороннее влияние на жизнедеятельность орга­низма. В эту группу нутриентов, наряду с вита­минами, некоторыми каротиноидами, биофлавоноидами, а также различными их метаболитами в организме человека, такими как кофермент Q10, α-липоевая кислота, холин, инозит, оротовая кис­лота, включен и L-карнитин. Важно также отме­тить функциональную взаимосвязь между L-карнитином и коферментом А на уровне регуляции внутриклеточного метаболизма. Более того, впол­не вероятно, что терапевтический эффект L-кар­нитина и его эфиров обусловлен интегральным влиянием карнитиновой системы на содержание свободного СоА. Все это дает нам основание от­носиться к L-карнитину как "забытому" вита­мину группы В, хотя в настоящее время в боль­шинстве научных публикаций, различных моно­графиях и документах L-карнитин определяется как витаминоподобное соединение. В настоящей статье рассматривается лишь незначительная часть той обширной литературы, которая опубликова­на, в основном, в последние 5-10 лет, о роли L-карнитина в метаболических процессах, а так­же о клиническом применении L-карнитина и его ацетильного производного.

БИОСИНТЕЗ L-КАРНИТИНА И ЕГО БИОХИМИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ

В организме человека и животных L-карни­тин синтезируется в печени и почках, из кото­рых транспортируется в другие ткани и органы. Для того, чтобы происходил его синтез необхо­димы следующие исходные продукты: две неза­менимые аминокислоты лизин и метионин, ви­тамин С, витамин В₃ (ниацин), В₆, В₁₂, фолиевая кислота и железо. При дефиците хотя бы одного из этих веществ собственный синтез L-карнити­на заметно снижается. При этом установлено, что недостаток витамина С является определяющим и приводит к симптомам недостаточности L-кар­нитина, поскольку его биосинтез в этом случае практи­чески не происходит. Для синтеза L-кар­нитина требуется 5 ферментов.

Промежуточный продукт синтеза N-триметиллизин превращается в гидро­кси­триметиллизин, который в цепи реакций, протекающих как в митохондриях, так и в цитозоле клетки, далее образует γ-бутиробетаин. Необходимые для этих этапов биосинтеза ферменты обнаружены в ске­летных мышцах, сердце, печени, почках и мозгу. Превращение γ-бутиробетаина в L-карнитин про­исходит в реак­ции гидроксилирования под дей­ствием специфического фермента гидроксилазы, который обнаружен исключительно в печени, почках и мозгу, но его нет в скелетных или сер­дечных мышцах [3].

В организме млекопитающих L-карнитин не катаболизируется и выводится с мочой в неиз­менном виде или в форме О-ацильных произ­водных [2, 4]. В мито­хондриях печени образуется ряд производных L-карнитина как с эндогенны­ми веществами, так и с ксенобиотиками [5]. Он находится во всех тканях и органах и у взросло­го человека его содержание составляет 20-25 г, из которых 97% находится в скелетных мышцах и миокарде, т.е. в тканях, использующих жир­ные кислоты как главный источник энергии. Это связано с тем, что L-карнитин играет важней­шую роль в переносе активированных жирных кислот через внешнюю мембрану митохондрий для процесса β-окисления.

Большие успехи в изучении роли L-карни­тина в метаболических процессах, происходящих в организме, способствовали усовершенствованию способов его применения в практической меди­цине. На первом этапе применение L-карнитина было основано на простом принципе замести­тельной терапии: если при некотором заболева­нии происходит уменьшение содержания како­го-либо мета­болита, то последний может быть введен извне и таким образом он окажет лечеб­ное действие. Благодаря научному прогрессу пос­ледних десятилетий большое число заболеваний и метаболических состояний, таких как, напри­мер, старение, стало возможным описать биохи­мическими терминами. Следовательно, созданы возможности для направленного изыскания ле­карственных веществ, нормали­зующих метабо­лические процессы, что является основой совре­менного подхода к вопросам метаболической те­рапии (регуляции нарушенных обменных про­цессов). Однако для успешного применения это­го принципа необходимо пони­ма ­ние того, какие звенья метаболизма нарушаются при конкретной пато­логии, а также какова роль отдельного мета­болита в биохимических реакциях, проте­каю­щих в клетках и определяющих физиологические функции клетки, ткани, органа.

Что касается L-карнитина, то он, являясь объектом более чем 30-летнего широкого науч­ного изучения, может служить в качестве при­мера исследований, которые должны быть про­ведены для рационального создания и примене­ния метаболического лекарственного средства. Итак, остановимся более подробно на биохими­ческих функциях L-карнитина в метаболизме живого организма.

1. Транспорт длинноцепочечных жирных кис­лот в митохондриальный матрикс. L-Карнитин играет роль "челнока" в процессе образования ацетил-СоА из жирных кислот. Поскольку про­цесс активации жирных кислот и их окисление пространственно разделены, в клетке функцио­нирует механизм переноса длин­но­цепочечных жирных кислот через внутреннюю митохондриальную мембрану в митохондриальный матрикс с участием карнитина и специальной ферментной системы. Эта система обратимо перебрасывает ацил на внешней стороне мембраны с СоА на карнитин, а на внутренней – с карнитина на внутримито­хондриальный СоА Жирные кислоты сна­чала с затратой энергии превращаются в длинноцепочечный ацил-СоА (ДЦАСоА), который не способен проходить через внутреннюю мембра­ну митохондрий, в то время как такой способно­стью обла­дает ацилкарнитин (ДЦАКар), образу­ющийся в результате реакции карни­тина с ДЦА-СоА. Образование ДЦАКар на митохондриальной мембране катали­зируется карнитинацилтрансферазами и карнитин является субстратом для этих ферментов. Этот процесс является обрати­мым и катализируется несколькими фермен­та­ми, которые классифицируются по их сродству к ацил-СоА [2]. Карнитинацетилтрансфераза (КАТ, 2.3.1.7) катализирует реакции короткоцепо­чечных ацилов с длиной цепи от 2 до 10 углеродных единиц. Для трансферазы длинноцепочечных ацилов (>10 атомов углерода) используют назва­ние карни­тин­октаноилтрансфераза в случае вне-митохондриальных белков или карни­тин­пальмитоилтрансфераза (КПТ I) для митохондриальных ферментов. Последние две подгруппы фермен­тов проявляют широкую специфичность по от­ношению к среднецепочечным и длинноцепочечным ацил-СоА, обладая наибольшим сродством для деканоил-КоА [6].

Ацилкарнитины переносятся через внутрен­нюю митохондриальную мем­брану с помощью транспортного белка, называемого карнитинацил-транслоказа. В митохондриальном матриксе ацил­карнитин взаимодействует с СоА при учас­тии КПТ II, в результате чего вновь образуется ацил-СоА, который в процессе β-окисления превра­щается в ацетил-СоА, участвующий в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК), и свободный кар­нитин. Высокая утилизация субстратов в окис­лительных процессах требует оптимальной ак­тивности карнитинзависимых трансфераз.

2. Контроль и модуляция внутриклеточного пула CoASH. Помимо переноса активированных ацильных радикалов между компартментами клет­ки без затраты энергии, карнитиновая система играет также важную роль в сохранении стабиль­ного уровня КоА, который необходим для акти­вирования карбоксилсодержащих метаболитов. Тем самым карнитин включается также в проме­жуточный обмен в целом, модулируя соотноше­ние ацил-CoA/CoASH и поддерживая необходимый уровень свободного CoASH в клетке. Эта функция карнитиновой системы зависит, глав­ным образом, от образования короткоцепочечных ацилкарнитинов (КЦАКар), катализируемо­го КАТ [2,7]. Карнитин способствует удалению корот­ко­­цепочечных жирных кислот из митохон­дрии, освобождая внутри­мито­хондриаль­ный СоА, стабилизация уровня которого и функциональ­ная взаимо­связь между пулами СоА и карнитина являются жизненно важными для оптими­зации энергетического метаболизма. Участвуя в биохи­мических процессах обра ­зо­вания и деградации жирных кислот, стероидов, фосфолипидов, син­тезе ацетилхолина, окислении пировиноградной кислоты, образовании кетоновых тел и других процессах, CoASH является важнейшим метабо­литом клетки. Он необхо­дим для І-окисления, для катаболизма некоторых аминокислот, для дез­интоксикации органических кислот и ксенобио­тиков, для функционирования пируватдегидрогеназы [8], α-кетоглутаратдегидрогеназы [9] и, следовательно, для работы ЦТК [10]. Снижение поступления карнитина вызывает уменьшение содержания СоА в матриксе и сопутствующее этому повышение соотношения ацил-СоА/ CoASH, что вызывает ингибирование фермента­тивной активности выше­упомянутых дегидрогеназ. Следовательно, ослабляется не только окис­ление жирных кислот [11], но также и утилиза­ция углеводов, катаболизм некото­рых аминокис­лот, дезинтоксикация органических кислот и ксе­нобиотиков [12]. Взаимосвязь СоА – карнитин в клетке осуществляется посредством карнитин-ацилтрансфераз [13].

Поскольку защита митохондриального и цитозольного пулов свободного СоА при различ­ных заболеваниях достигается экскрецией ацил­карнитинов, то в тех случаях, когда происходит образование нежелательных ацильных групп, как, например, при некоторых наследственных нару­шениях окисления жирных кислот, дополнитель­ный прием L-карнитина является необходимым. В целом терапевтический эффект L-карнитина и его эфиров, по-видимому, во многом опосредо­ван через интегральное влияние карнитиновой системы на пулы СоА.

3. Дезинтоксикация органических кислот и ксенобиотиков. Удаление био­ген­ных «шлаков», на­капливающихся в митохондриях в результате окисли­тель­ного разложения жиров, а также ксе­нобиотиков — еще одна важная функция L-кар­нитина. Цитотоксические органические кислоты, как и ксенобиотики, био­трансформи­руются пре­вращением в производные ацил-СоА, которые удаляются из дальнейшего катаболического про­цесса. Кроме того, ацил-СоА может накапливаться внутри митохондриального матрикса при дефи­ците ферментов их деградации. В этом случае трансформация ацил-СоА в соответствующие ацилкарнитины позволяет вывести избыток ациль­ных остатков из митохондрий в цитозоль. В от­личие от соответствующих производных ацил-СоА, ацил­карнитины, в особенности короткоцепочечные, способны диффундировать через клеточные мембраны и могут быть элиминированы в мочу.

4. Анаболические функции. Анаболический эффект L-карнитина был установ­лен в эксперименте, а также в медицинской и спортивно-медицинской практике без объяснения механизма действия. Возможно, анаболические функции L-карнитина осуществляются путем участия в метаболизме фосфолипидов за счет поддержания оптимального соотношения ацил-CoA/CoASH. Действительно, оборот и восстановление жирно-кислотного состава фосфолипидов мембраны зависит от доступности ДЦАСоА. В этом отношении роль L-карнитина и КПТ двойная: снабжение ацильными остатками без расхода АТР и поддержка клеточного уровня CoASH на необходимом уровне [15].

5. Защитное действие при апоптозе. Учас­тие L-карнитина как в энергети­ческом метабо­лизме, так и в обороте фосфолипидов указывает на важнейшую роль этого соединения в поддер­жании жизнеспособности клетки. В ряде иссле­дований было установлено, что L-карнитин в различных биологических системах оказывает защитное действие при апоптозе. В этот процесс включены различные группы веществ, в частности церамиды – мощные эндогенные промоторы кле­точ­ного апоптоза и аспартатспецифические цистеиновые протеазы, называемые каспазами, являющиеся ключевыми медиаторами апоптоза. Протективные свойства L-карнитина при апоп­тозе обусловлены как ингибированием синтеза церамидов [16], так и активности каспаз [17], и, вероятно, не связаны с функцио­ни­рованием карнитиновых трансфераз. Экспериментально было показано, что введение карнитина в кардиомиоциты, в которых апоптоз был вызван действием доксорубицина, снижает внутриклеточный уро­вень церамида [16,18]. Ингиби­рование L-карнитином образования церамидов происходит, по-видимому, в результате действия двух различ­ных механизмов. Так, отвлечение пальмитоил-СоА от синтеза церамидов в окислительный ме­таболизм [19] усиливает ингиби­торный эффект L-карнитина на кислую сфингомиелиназу, кото­рая генерирует образование церамидов в ответ на множественные причины апоптоза [16]. Кро­ме того, показано, что L-карнитин ингибирует активность каспаз-3 и каспаз-8 [17].

6. Нейрозащитный эффект. Нейрозащитное действие L-карнитина было выявлено у крыс на модели митохондриальных нарушений, вызван­ных 3-нитропропионовой кислотой (3-НПК). Ранее было показано, что 3-НПК является мощ­ным митохондриальным токсином, который вы­зывает снижение нейро­нального уровня АТР че­рез ингибирование сукцинатдегидрогеназы ком­плекса II митохондриальной транспортной цепи электронов. Предварительный прием L-карнитина крысами полностью предотвращал снижение температуры мозга, вызванное введением 3-НПК. За­щитный эффект L-карнитина, по-видимому, обус­ловлен его митохондриотропными свойствами [20].

В другой серии экспериментов было пока­зано, что некоторые нарушения ЦНС, вызван­ные амфетамином и метамфетамином (МЕТ), связаны с повы­ше­нием образования свободных радикалов. Это повышение может быть частично связано с митохондриальными дисфункциями, а, следовательно, приводить к недостаточности энер­гетического метаболизма в клетке и повышению вторичной эксцитотоксичности. Токсичность метамфетамина связана с повышением образо­вания под его влиянием активных форм кислорода (гидроксил, супероксид, пероксид) и азота (N0). Наи­более опасным радикалом является пероксинитрит, который образуется из N0 и включается в патогенез ряда заболеваний, в частности множе­ственного склероза. Как было показано, токси­ческое действие метамфетамина приводит, как в опытах in vitro, так и in vivo, к образованию 3-нитротирозина – стресс маркера пероксинитрита. Предположили, что усиление митохондриального энергетического метаболизма, вызы­ваемое L-карнитином, может предотвратить об­разование пероксинитрита и других свободных ради­калов под действием метамфетамина. Дей­ствительно, установлено экспери­мен­тально, что прием L-карнитина заметно ослабляет образова­ние 3-нитротирозина у экспериментальных жи­вотных, которым вводили метамфетамин [21]. За­щит­ный эффект L-карнитина может быть свя­зан с предотвращением нарушения метаболичес­ких процессов, вызванных метамфетамином и приводящих к дефи­циту энергии. Роль L-кар­нитина в снижении токсичности, вызываемой введе­нием метамфетамина, продолжает изучать­ся, что дает надежду на возможность его исполь­зования в лечении ряда заболеваний нервной системы [22].

ИЗОМЕРЫ КАРНИТИНА

В организме человека, животных и различ­ных биологических источниках присутствует L-изомер карнитина, который и участвует в метаболических реакциях в качестве субстрата карнитинзависимых ферментов. Благодаря наличию в структуре асимметрического атома углерода, мо­лекула карнитина, подобно многим биологичес­ки активным веществам, может существовать в двух изомерных формах: L- и D-стереоизомеров. В природе D-изомер карнитина не обнару­жен и может быть получен только в результате химического синтеза. Многочисленные исследо­вания показали, что D-карнитин является био­логически неактивной формой и негативно вли­яет на различные стороны обмена веществ. Он препятствует окислению жирных кислот в мито­хондриях и образованию энергии [23,24], кон­курентно ингибирует активное усвоение L-кар­нитина органами и тканями [25,26], а также вы­зывает нарушение биосинтеза L-карнитина в пе­чени [23]. Как показали специальные исследова­ния, прием D-карнитина в течение двух дней приводит к значительному снижению содержа­ния L-карнитина в печени, сердечной и скелет­ных мышцах и почках [23]. Также показано, что прием D-карнитина вызывает острую недоста­точность L-карни­тина в организме, особенно в сердечной и скелетных мышцах, что способству­ет миастении и сердечной аритмии. Поэтому кон­цепция использования препаратов карнитина в качестве средства метаболической терапии отно­сится к природному L-изомеру и в настоящем обзоре рассматриваются свойства только L-кар­нитина.

ПОТРЕБНОСТЬ ЧЕЛОВЕКА В L-КАРНИТИНЕ И ЕГО НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Для человека установить пищевую потреб­ность в L-карнитине (далее карни­тин) достаточ­но сложно и в отличие от большинства извест­ных витаминов не существует официально ут­вержденной рекомендуемой нормы его потреб­ления. В норме биосинтез карнитина из предше­ственников у человека составляет от 0,16 до 0,48 мг/кг веса тела в день (не более 50 мг). Сред­нее его количество в нормированной пище, со­держащей мясные продукты, составляет около 100-300 мг. При очень высоком содержании в дневном рационе мясных продуктов можно по­лучить до 1 г карнитина в день. Учитывая его фактическое содержание в пище­вых рационах и некоторые другие данные, ученые-диетологи в США пришли к заключению, что норма потреб­ления карнитина должна составлять 20 мг на 1 кг массы тела (1-2 г/день для человека весом 50 и 100 кг соответственно). Приведенные нормы, ес­тественно, дают ориентировочное представление о необхо­димых пределах поступления карнити­на, обеспечивающих нормальное осуществление некоторых жизненных процессов, и имеют ус­редненный характер. Очевидно, что потребность в карнитине зависит от возраста человека и оп­ределяется его соматическим состоянием [27]. В ряде случаев потребность организма в нем суще­ственно возрастает и может достигать 3 г в день (например, у женщин в период беременности и кормления, спортсменов, больных диабетом, у пациентов с болезнями сердца и почек). Исполь­зование карнитина в дозах более 50 мг/кг обыч­но осуществляется в терапии различных заболе­ваний.

Симптомы недостаточности карнитина раз­нообразны и неспецифичны. В настоящее время принято считать, что недостаточность карнити­на – это мета­боли­ческое состояние, при котором его концентрация в плазме и тканях меньше того уровня, который необходим для нормального функционирования организма. Биологический эффект от низкого содержания карнитина может быть клини­чески незначимым, но только до тех пор пока он не достигнет величины менее 10-20% от нормы. Содержание общего карнитина в плазме у здоровых людей составляет от 30 до 89 мкмоль/л (у мужчин 59,3±11,9 мкмоль/л, у жен­щин 51,5±11,6 мкмоль/л) и может быть до­вольно точно определено ферментативным мето­дом [28].

Впервые карнитиновая недостаточность че­ловека была обнаружена и описана в научной литературе только в 1973 г. у 19-летней девуш­ки, страдавшей миопатией. С тех пор многочис­ленные исследования, проводимые за рубежом, а в последние годы также и в России, однозначно показывают существование факти­ческой недоста­точности карнитина, которая вызывается непол­ноценным питанием, нарушением его биосинте­за или всасывания, врожденными или приобре­тенными нарушениями обмена веществ, заболе­ваниями печени и почек [29,30]. Причиной карнитиновой недостаточности может быть также повышен­ная потеря карнитина в результате ге­модиализа, длительного физического или нервно-психического напряжения, побочного действия различных лекарств. Некоторые больные не мо­гут в полной мере синтезировать карнитин из-за нарушения ферментных систем его биосинтеза вследствие генетических дефек­тов, старения орга­низма или различных патологических состояний. Известны случаи, когда достаточное количество карнитина циркулирует в кровяном русле, но не поступает в мышечные ткани.

Карнитиновая недостаточность (КН) разде­ляется на первичную и вторич­ную. Первичная КН наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Вероятно, она связана с нарушением механизма транспорта карнитина из циркуляторной системы в клетки тканей и вызывается дефицитом в плазменной мембране Na+-зависимого белка-транспортера карнитина (0CTN2) [31]. При этом происходит выделением карнитина с мочой, вы­зывающее выраженное снижение его уровня в тканях. Внутриклеточная КН ослабляет вхожде­ние длинноцепочечных жирных кислот в митохондриальный матрикс. Следовательно, они ста­новятся недо­ступ­ны для І-окисления и образо­вания энергии, а также ослабляется образование кетоновых тел (которые используются мозгом). Нарушена также регуляция уровня внутримоле­кулярного свободного СоА с накоплением ацил-СоА в митохондриях. Это, в свою очередь, нару­шает различные пути промежуточного обмена, для которых требуется СоА.

При КН нарушается работа трех основных систем организма:

1. сердечной мышцы, по­вреждение которой приводит к кардиомиопатии (несомненно, наиболее общая форма описания болезни),

2. центральной нервной системы, на­рушение которой приводит к энце­фало­патии, вызванной недостаточным образованием кетоно­вых тел (гипокетозная гипогликемия),

3. ске­летных мышц, повреждение которых приводит к миопатии. Обычно в клинике выделяют мышеч­ную и системную формы КН.

Мышечная КН (ограниченная мышцами) характеризуется снижением уровня карнитина в мышцах и обычно нормальным уровнем в плаз­ме. Данные исследо­ваний указывают, что при­чиной этого является дефект в мышечном кар-нитиновом переносчике, что клинически харак­теризуется медленно прогресси­рующей мышеч­ной слабостью, гипотонией или атонией, атро­фией. На поздних стадиях развивается сердечная недостаточность [32].

Системная КН характеризуется снижением уровня карнитина в плазме и тканях. Нарушен транспорт карнитина в скелетные мышцы, а воз­можно и в сердечную мышцу, фибробласты и почечные канальцы, что клинически прояв­ляет­ся тяжелой гипогликемией, печеночной энцефа­лопатией по типу синдрома Рейе, тяжелой кар-диомиопатией [33].

Вторичная КН может быть врожденной и приобретенной, но в обоих слу­чаях она характе­ризуется снижением биодоступности свободного карнитина. Врожденная КН вызывается различ­ными метаболическими заболеваниями (напри­мер нарушением окисления жирных кислот или расщеплением амино­кислот, вызывающих орга­нические ацидурии). В этом случае снижение уровня карнитина может быть вторичным по от­ношению к образованию ацилкарни­ти­новых аддуктов и ингибированию карнитинового транспор­та в почечных канальцах ацилкарнитинами [34].

При нарушениях окисления жирных кислот происходит чрезмерное накоп­ле­ние жиров в мыш­цах, сердце и печени с кардиальной или скелет­ной миопатией и гепатомегалией. При органи­ческой ацидурии (пропионовая, метилмалоновая, изовалериановая) возможно накопление ацил-производных СоА внутри митохондрий, что кли­нически выражается мышечной слабостью, дискоорди­нацией, замедлением роста. Длинноцепочечные ацилкарнитины являются, как и ацил-СоА, токсичными соединениями и могут оказы­вать аритмогенный эффект, вызывающий вне­запную остановку сердца.

Энцефалопатия может быть вызвана сни­жением доступности кетоновых тел, связанной с гипогликемией. Следует отметить дефицит карнитина у детей ран­него возраста, особенно у не­доношенных детей. Дети раннего возраста обла­дают недостаточной способностью накапливать карнитин и относительно неразвитой системой его биосинтеза и, в то же время, в этом возрасте жиры являются глав­ным источником энергии для сердечной и скелетных мышц (в женском молоке до 40% общей калорийности приходится на жиры). В этом случае карнитин абсолютно необ­ходим. Поэтому дети в значительной степени зависят от экзоген­ного снабжения карнитином и для достижения нормального уровня в плазме они должны получать с пищей относительно большое его количество [35].

В основе приобретенной вторичной КН ле­жит целый ряд причин: заболевания почек или печени, в которых осуществляется биосинтез карнитина, повышенное его выведение при гемоди­ализе, приеме некоторых лекарств, при метабо­лизме которых образуются органические кисло­ты, недостаточное поступ­ле­ние с пищей карнитина или аминокислот, необходимых для его об­разования (парентеральное или вегетарианское питание), повышенный расход карнитина (стресс, физические нагрузки, беременность, ишемические поражения, травма и т.д.).

Целый ряд лекарств по своей химической природе являются органическими кислотами или их производными и удаляются из организма в форме эфиров карнитина. Отмечено, что дли­тельный прием препаратов вальпроевой кисло­ты, пивалоилсодержащих и антрациклиновых антибиотиков, сульфадиазина, ибу­про­фена и ряда других лекарств приводит к значительному сни­жению содержания карнитина в плазме крови и может вызывать приобретенный тип вторичной КН.

КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КАРНИТИНА

Метаболическая роль карнитина была рас­шифрована в течение последних 30 лет, причем значительная часть наших знаний о его биохи­мических особен­ностях и терапевтической эф­фективности получена из клинических наблюде­ний за пациентами, страдающими от карнитиновой недостаточности или различных митохондриальных патологий. Основная функция карни­тина — энергетическая. Поэтому при снижении его биодоступности или ослаблении активности карнитинзависимых трансфераз нарушается про­цесс окисления жирных кислот, что, исходя из клинической точки зрения, приводит в наиболее серьезных случаях к опасным для жизни нару­шениям в скелетных и сердечной мышцах.

Лечение первичной и вторичной КН долгое время оставалось серьезной проблемой, главным образом в связи с трудностью диагностики КН и нарушений метаболизма карнитина. Однако в последние годы в этом аспекте наметился замет­ный прогресс и сегодня адекватная диагностика и достаточный клини­чес­кий опыт лечения пациен­тов с различными типами КН позволяют эф­фективно выводить из патофизиологических со­стояний, связанных с дефицитом карни­тина.

Как уже отмечалось, первичная КН вызы­вается мутацией в гене карнитинового транспор­тера OCTN2 [31,36]. Патология транспорта кар­нитина приводит к выбросу его в мочу и сниже­нию его внутриклеточного накопления. Началь­ные симптомы появляются в возрасте от 1 меся­ца до 7 лет. Клинические проявления довольно разнообразны. К сожалению, первым проявле­нием бессимптомного течения болезни при пер­вичной КН может быть внезапная смерть [37]. Для детей раннего возраста типично наличие ост­рой энцефалопатии, сопровождающейся гипокетозными гипогликемическими эпизодами. Если не принимать карнитин, то могут последовать повторяющиеся приступы энцефало­патии. У больных с первичной КН развивается прогрес­сирующая кардио­мио­патия, которая обычно при­сутствует в более позднем возрасте. Сердечная функция не реагирует на инотропы или диуре­тики, тогда как применение карни­тина ведет к выраженному клиническому эффекту. Еще од­ним проявлением КН являются слабость и атро­фия мышц, которые могут сопровождаться сер­дечной недостаточностью или присутствовать са­мостоятельно. Первичная КН может вызывать нарушение желудочно-кишечной моторики с по­вторяющимися присту­пами боли в желудке и диареей. Другими проявлениями болезни явля­ются гипо­хромная анемия и повторяющиеся ин­фекции. При первичной КН может наблюдаться также резкое снижение уровня карнитина в мыш­цах при нормаль­ном его содержании в сыворот­ке. Симптомы мышечной КН наблюдаются в первые годы жизни, но они могут появиться и позднее в течение второй или третьей декады. Больные могут ощущать мышечную слабость раз­личной сте­пени, непереносимость физических нагрузок или миалгию.

Вторичная КН встречается достаточно часто и ее причины, как уже отмечалось, более много­образны. Она наблюдается при некоторых гене­тически детерминированных нарушениях обмена веществ, в том числе органических аци­де­миях, патологии транспорта и окисления жирных кис­лот, а также аминокислот с разветвленной цепью [38]. В этих случаях низкий уровень карнитина в крови и тканях обусловлен этерификацией зна­чительной части запасов карнитина, что снижает накопление специфических производных ацил-СоА, вызывающих ферментативный дефект.

Пе­ренос неметаболизируемого ацильного остатка от СоА к карнитину имеет 2 главных преимуще­ства:

1. CoASH становится доступным для дру­гих необходимых окисли­тельных метаболических процессов;


2. производные ацил-СоА большей частью сосредоточены внутри мито­хондриального матрикса и не способны проникать через мем­браны, в то время как эфиры карнитина не толь­ко могут выходить из мито­хондрий, но также выводятся в кровяной поток и, в конечном сче­те, экскретируются в мочу.

Повышенное содер­жание специфических ацилкарнитинов в плазме или моче может быть характерным диагности­ческим маркером для некоторых наслед­ственных заболеваний обмена веществ, например изовалериановой или пропионовой ацидемии. Такой ана­лиз должен стать стандартным в клинической практике.

Признаки приобретенного вторичного карнитинового дефицита сходны с метаболически­ми изменениями, описанными для первичных карнитинзависимых дефектов. Различные приобре­тенные заболевания или неблагоприятные усло­вия могут сопровождаться нарушениями гомеостаза карнитина. Цирроз печени, гепатит, хрони­ческая почечная недостаточность, диета с низ­ким содержанием карнитина (например молочно-яично-вегетарианская диета), синдром пони­жен­ного всасывания, недоношенность плода мо­гут вызвать вторичную КН [39, 40]. Повышен­ное выведение карнитина с мочой и снижение его уровня в тканях наблюдается при почечном тубулярном ацидозе, синдроме Фанкони [28, 40], а также в условиях повышенного катаболизма, присутствующего у больных с тяжелыми заболе­ваниями.

Особо следует отметить вторичную КН у больных, находящихся на долговременном (пе­риодическом) гемодиализе, поскольку при диализе карнитин и большинство его предшествен­ников удаляются из кровеносной системы. На­рушенный синтез карнитина в почках также спо­собствует появлению КН у пациентов с почеч­ной недостаточностью, находящихся на диализе. В ряде исследований было выявлено, что у таких пациентов может быть нормальный уровень кар­нитина в плазме, но при этом всегда имеется заметный дефицит в мышцах, который проявля­ется мышечными спазмами, судорогами, астенией. У некоторых пациентов развивается кардиомиопатия (вплоть до сердечной недоста ­точности), часто отмечается также липопротеинемия и гипер­тригли­цериде­мия. Лечение карнитином в боль­шинстве случаев приводит к клини­ческому и био­химическому улучшению, а также к восстанов­лению нормальной концентрации различных фракций карнитина в ткани и крови. В ряде ис­следований было показано, что пероральный при­ем карнитина значительно повы­шает показатели гематокрита (с 25,5 до 37,3%), увеличивает ко­личество эритроцитов и концентрацию гемо­глобина. Применение карнитина позволяет зна­чительно снизить (более чем на 30%) количество эритропоэтина, принимае­мого для поддержания уровня гематокрита в терапии анемии, возника­ющей у больных на фоне гемодиализа [41]. Фар­макологическая коррекция карнитином снижает риск нарушения функций сердечно-сосудистой системы, которое часто наблюдается у пациентов с хроническим гемодиализом. В настоящее вре­мя при хроническом и остром гемодиализе реко­мендуется назначение карнитина (после проце­дуры внутривенно вводится от 2 до 4 г), что значительно улучшает качество жизни пациента [42].

Дефицит карнитина в тканях во многих слу­чаях может быть связан с нарушением питания, поскольку его уровень в организме зависит не столько от эндогенного синтеза, сколько от по­ступления с пищей карнитина и аминокислот­ных предшественников его биосинтеза, а также некоторых витаминов. Только около 10% общей потребности в карнитине удовлетворяется за счет собствен­ного синтеза в организме. При этом для образования только 1 г карнитина необходимо около 30 г белка в качестве источника двух неза­менимых амино­кислот – лизина и метионина. Если диета включает в себя слишком малые ко­личества карнитина и белка, то при высоком уровне энергетических потреб­ностей происходит нарушение азотистого баланса. Причинами на­рушения поступ­ле­ния карнитина в организм мо­гут быть пониженное питание (голод), синдром нарушенного всасывания (мальабсорбция), забо­левания кишечника, приводящие к нарушению всасывания, парентеральное питание и искусст­венное вскармливание (у новорожденных). Не­которые болезни, стрессы, беременность и кор­мление грудью, интенсивные физические нагрузки могут значительно повысить потребность в карнитине и требуют дополнительного его поступ­ления за счет питания или потребления карнитинсодержащих препаратов. Нарушение поступ­ления карнитина с пищей, особенно у новорож­денных и детей до 3 лет, у которых интенсив­ность биосинтеза составляет лишь 12% от био­синтеза взрос­лых, может привести к его дефи­циту. Недоношенные новорожденные имеют до­полнительный риск развития КН, поскольку у них ослаблен процесс реабсорбции карнитина на уровне проксимальных ренальных тубул, а био­синтез карнитина резко ограничен в связи с не­большой мышечной массой. Развитие "функцио­нальной" КН в отдельные периоды жизни яви­лось патогенетическим основанием назначения карнитина.

Показан высокий анаболический эффект у 20%-го водного раствора карнитина ("Элькар") при его пероральном применении. В одном из исследо­ваний, под наблюдением находились не­доношенные дети, в том числе с массой тела при рождении менее 1500 г, у которых отмечалось снижение уровня карнитина. У детей, принимав­ших указанный препарат, повысился аппетит, происходила ежемесячная прибавка веса и уве­личения роста, причем наиболее выраженной она была у детей с массой тела при рождении менее 1000 г. Отмечено повышение двигательной ак­тивности и улучшение реакции захвата предме­тов. Кроме того, достаточный уровень карнити­на оказывал поддержку в полноценном развитии легких [43].

В другом исследовании, проведенном также в России, было отмечено, что "Элькар" способ­ствует прибавке веса и у детей доношенных, но родившихся с малой массой тела (менее 2500 г). При этом также повышался коэффициент усвое­ния белка и увеличивался уровень белка сыво­ротки крови. На фоне лечения ни у одного ре­бенка не развилась ранняя анемия и повысился уровень гемогло­бина [44]. Эти данные свидетель­ствуют о больших возможностях карнитина в коррекции состояния недоношенных детей и це­лесообразности его назначения всем детям в пер­вые месяцы жизни.

Вторичная КН обнаруживается у больных при длительной терапии различными препарата­ми, метаболизм которых приводит к образова­нию органи­ческих кислот. Клинические иссле­дования показали, что у больных, принимаю­щих вальпроаты, отмечается значительное снижение содержания свободного и общего карни­тина в плазме, по сравнению с группой боль­ных, получающих другие противосудорожные препараты. Это связано, в первую очередь, что образуется вальпроил-СоА, вызывающий секвестирование свободного СоА и накопление соот­ветствующего ацил-СоА, а карнитин, выступая в качестве модулятора, выводится с мочой в фор­ме вальпроилкарнитина. Описано также прямое ингибирование ферментов окисления жирных кислот метаболитами вальпроевой кислоты. Кроме того, отмечена корреляция между концентрацией вальпроевой кислоты и степенью гипераммониемии. Таким образом, терапия вальпроатами вы­зывает серьезные побочные эффекты, среди ко­торых развитие синдрома Рейе, гипераммониемия, токсическое поражение печени, панкреати­ты [45,46]. Прием карнитина приводит не толь­ко к нормализации его уровня в плазме крови, но также и к нормализации внутриклеточного пула СоА, снижению содержания аммиака и улуч­шению клинической картины основного заболе­вания. Кроме того, исследования показали, что терапия карнитином уменьшает негативное дей­ствие вальпроевой кислоты на интеллект и восприим­чивость к обучению. При этом карнитин не снижает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме и ее клинический эффект, а согласно некоторым исследо­ваниям даже улучшает ее кон­тролирующее действие в отношении эпилепти­ческих припадков.

Другим большим классом лекарств, исполь­зование которых приводит к появлению в моче больных избытка ацилкарнитина и снижению концентрации карнитина в плазме и мышцах до 10% от нормы, являются пивалоилсодержащие антибиотики. Понижение уровня карнитина было также отмечено и у пациентов, принимавших антрациклиновые антибиотики, сульфадиазин, ибупрофен и ряд других лекарств. Поэтому в случаях длительных курсов лечения вышеуказан­ными лекарствами целесообразно назначение адек­ватной профилактической дозы карнитина (обыч­но 10-50 мг/кг в день) [47]. Описан случай рез­кого снижения уровня карнитина у 72-летнего пациента, страдающего эпилепсией. Поскольку у больного было выявлено инфицирование мо­чевого тракта, то ему кроме вальпроата давали пивмециллин. Через несколько дней после при­ема антибиотика у больного развилась гипераммониемическая энцефалопатия, вызванная тем, что оба препарата снижали концентрацию кар­нитина в сыворотке крови [48].

Некоторые лекарства, применяемые для ле­чения СПИДа, например зидовудин, могут вы­зывать у больных отрицательные явления, включая лактата­цидоз [49]. Вполне вероятно, что мы­шечная митохондриальная недостаточность, на­блюдаемая после приема зидовудина, происхо­дит в результате снижения содержания мышеч­ного карнитина и вызывает понижение его усво­ения в мышцах. В этом случае показано исполь­зование карнитина.

Кроме указанных выше примеров прямой связи между карнитином и мито­хондриальными заболеваниями, по-видимому для большинства этих болезней характерен относительный дефи­цит карнитина, что значительно осложняет тече­ние и прогноз основных заболеваний и требует во многих случаях коррекции метаболизма кар­нитина. Например, любой дефект дыхательной цепи снижает доступность окисленных коферментов, в результате чего уменьшается скорость окисления и наблюдается накопление промежу­точных продуктов обмена. В этих условиях зна­чительная часть свободного карнитина превра­щается в ацил­кар­нитины, и не участвует в про­цессе образования ацетил-СоА. С другой сторо­ны, снижение скорости І-окисления приводит к накоплению ДЦАСоА и, следо­вательно, соответ­ствующих эфиров карнитина. Для таких митохондриальных болезней как синдром Кернса-Сейра, прогрессирующая офтальмоплегия и др. установлен относительный дефицит карнитина – повышенная потребность в нем связана именно с тяжелыми расстройствами электронного транс­порта и окисли­тельного фосфорилирования [50,51].

Недавние исследования, проведенные в от­деле наследственных и врожден­ных заболеваний Института педиатрии и детской хирургии (г. Моск­ва) доказали наличие недостаточности карнитина при ряде форм наследственных метаболи­ческих заболеваний. Уровень карнитина в крови оказал­ся низким у 16 детей, страдающих различными формами наследственной патологии, в частности митохондриальным синдромом Кернса-Сейра (3 ребенка) и Барта (1), наруше­нием окисления жир­ных кислот (4), изовалериановой ацидемией (1), синдромом Марфана (4) и аутоиммунным поли­эндокринным синдромом типа I (3). Возраст боль­ных составлял 3-14 лет. Содержание общего кар­нитина в крови у детей колебалось от 1,6 до 41,1 мкмоль/л, в среднем – 15,8±3,6 мкмоль/л. В контрольной группе (дети, не имевшие клини­ческих признаков недостаточности карнитина) уровень его был в пределах 41-148 мкмоль/л и в среднем достигал 72,8±11,7 мкмоль/л.

Для коррекции дефицита карнитина наблю­даемым больным назначали препарат "Элькар" [52,53], дозы которого составляли 20-30 мг на 1 кг массы тела в сутки. Ребенку с изовалериа­новой ацидемией была назначена более высокая доза из расчета 50 мг на 1 кг массы тела. У всех больных "Элькар" был применен дополнитель­но к основному лечению и лишь в случае болез­ни Марфана данный препарат был использован в качестве монотерапии. Помимо оценки клини­ческого статуса больных у 10 детей через 4 неде­ли после назначения "Элькара" проводили контроль изменения уровня карнитина в крови, ко­торый показал достоверное увеличение этого по­казателя (в среднем в 3 раза). Среднее содержа­ние общего карнитина в сыворотке крови у боль­ных превысило нижнюю грани­цу нормы, а у от­дельных пациентов приблизилось к параметрам контрольной группы. Увеличение уровня карни­тина в крови сочеталось с улучшением состоя­ния и самочувствия детей, снижением утомляе­мости, уменьшением выражен­ности миопатического синдрома, улучшением походки и коорди­нации движе­ний, прекращением приступов ме­таболической декомпенсации. Полученные резуль­таты свидетельствуют, что при большинстве форм генетически детер­мини­рованной патологии об­мена веществ необходима ликвидация карнитиновой недостаточности, что требует достаточно длительного применения карнитин­содержащих препаратов. В настоящее время препараты кар­нитина разрешены для лечения врожденных на­рушений обмена веществ, связанных, в частнос­ти, с накоплением аномальных производных ацил-СоА.

Таким образом, данные экспериментальных и клинических исследований показывают, что карнитиновая недостаточность встречается дос­таточно часто и поэтому необходимо проводить диагностику этого состояния при различных за­болеваниях, а при наличии дефицита карнитина осуществлять его коррекцию. Опыт клиническо­го применения препаратов карнитина подтверж­дает их высо­кую эффективность при лечении синдромов КН, включая митохондриальные за­болевания и врожденные нарушения обмена.

В течение многих лет карнитин является весьма популярной биологически активной до­бавкой, используемой в спортивной медицине для повышения физической работоспособности, в системе коррекции веса и в молочных смесях для детского питания [1].

КАРНИТИНОВАЯ СИСТЕМА И ОПТИМИЗАЦИЯ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО МЕТАБОЛИЗМА
ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Карнитин участвует не только в окислении жирных кислот, но также вносит заметный вклад и в метаболизм углеводов. Это дает основание использовать его в лечении ишемической болез­ни сердца наряду с группой метаболических модуляторов, таких как ранолизин, триметазидин, дихлорацетат, глюкозо-инсулино-калиевая смесь, механизм действия которых отличается от тако­вого для традиционных противоишемических препаратов [54]. Действие этих веществ направ­лено на установление баланса в использовании миокардом пирувата (глюкозы) и жирных кис­лот в качестве источника энергии. Сердце пред­ставляет собой своеобразный насос, энергию для которого поставляют свободные жирные кисло­ты и углеводы, однако в нормальных физиоло­гических условиях жирные кислоты являются предпочтительным источником энергии. В обо­их случаях конечным продуктом окисления яв­ляется ацетил-СоА, который в митохондриях включается в ЦТК с образованием энергии в фор­ме АТР. В обычных условиях при нормальном поступлении кислорода жирные кислоты явля­ются основным субстратом для выработки энер­гии в миокарде (до 60-80%), при этом суще­ствует равновесие между окислением жирных кислот и гликолизом. В случае ишемии кислород используется в основном для окисления жирных кислот как основного источника ацетил-СоА, при­чем окисление в условиях недостаточности кис­лорода происходит не полностью, что приводит к накоплению жирнокислотных производных СоА, включая ацетил-СоА. Последний является ингибитором пируватдегидрогеназного комплек­са (ПДК). При нарушении кровообращения (ише­мии) повышается активность анаэробного гли­колиза, в котором глюкоза превращается в лактат с образованием двух молекул АТР. В экспе­риментальных работах показано, что стимуляция анаэробного гликолиза дает возможность мио­карду лучше использовать остаточный кислород и положительно влиять на работу сердца в усло­виях ишемии [54]. Таким стимулятором и явля­ется карнитин, который способствует удалению ацетил-СоА из митохондрий.

Как это происходит? Как уже отмечалось, карнитин, взаимодействуя с СоА, оказывает за­метное влияние практически на все СоА-зависимые процессы. В частности карнитин участвует в превращении ацетил-СоА в ацетилкарнитин и таким образом удаляет мощный ингибитор ПДК. Это было подтверждено в экспериментах на изо­лированных митохондриях сердца, где добавле­ние карнитина в среду инкубации активировало ПДГ [55]. Повышение активности ПДК увели­чивает скорость окисления глюкозы и улучшает сопряжение процессов гликолиза и аэробного окисления глюкозы. Поэтому неудивительно, что при высокой биодоступности карнитина окисле­ние жирных кислот в сердце снижается и усили­вается окисление глюкозы. Часть такой стимуляции проис­ходит благодаря образованию малонил-СоА, который снижает вход ацил-СоА в митондриальный матрикс путем ингибирования КПТ I [56]. Снижение активности КПТ I огра­ничивает транспорт жирных кислот в митохонд­рии и, следо­вательно, их окисление. Малонил-СоА образуется в результате карбокси­лирования ацетил-КоА, ацетильные группы которому дос­тавляет ацетил­карнитин. Таким образом, карни­тин, стимулируя образование ацетилкарнитина, в конечном счете снижает окисление жирных кислот в сердце и этот эффект оказывает поло­жительное влияние на различные нарушения в ишемизированном миокарде. Действительно, было показано, что улучшению сократительной функции ишемического миокарда способствует высокая степень окисления глюкозы, в то время как повышенный уровень окисления липидов ее подавляет [57,58]. По-видимому, введение кар­нитина может быть весьма полезным не только при гипоксии, но и при других состояниях, ког­да низкий уровень CoASH тормозит окисление пирувата, как это имеет место, например, в ситуа­циях лактат-ацидоза, повышенной физической на­грузки и интоксикации этанолом.

Гипоксия или ишемия приводит также к повышению соотношения этери­фици­рованный/ свободный карнитин [59]. Этот метаболический сдвиг, который воспроизводит аналогичную мо­дификацию статуса СоА, вызывается ингиби­рованием митохондриальных дегидрогеназ из-за избытка восстановленных флавиновых и пири­диновых коферментов. Сниженная скорость І-окисления и ЦТК приводит к тому, что СоА сохраняется в форме его ацильных производных, а весь доступный карнитин действует как акцеп­тор ацилов, освобождая СоА. По-видимому, та­кое поведение карнитина будет благоприятным для утилизации пирувата. Действительно, в гипоксической ткани пируват главным образом пре­вращается в лактат вследствие ингибирования ПДГ. Снижая соотношение ацетил-СоА/СоА, карнитин может стимулировать активность ПДГ, отвлекая пируват от его восстановления в лактат и вызывая его окисление в ацетил-СоА, а за­тем — превращение в ацетилкарнитин.

Участвуя в модуляции соотношения ацил-СоА/СоА, карнитин позволяет избежать небла­гоприятного эффекта накопления жирных кис­лот в гипокси­ческих тканях. Глубокие измене­ния в митохондриях, которые накапливаются при ишемии, вызываются действием ДЦАСоА. Эти эфиры могут войти в двойной фосфолипидный слой, изменяя как архитектуру мембран, так и ее проницаемость [60]. Такие изменения более ве­роятны в тех условиях, когда концентрация ДЦА-СоА выше критической клеточной концентрации, которая в случае пальмитоил-СоА составляет ~ 30 мкМ. При более низких концентрациях ДЦАСоА может специфически влиять на актив­ность различных транспортных систем внутрен­ней митохондриальной мембраны без нарушения ее прони­цаемости. Добавление карнитина спо­собно восстановить митохондриальные функции, превращая ДЦАСоА в ДЦАКар, который не об­ладает ингибиторным эффектом.

В изолированных митохондриях, также как и в интактном сердце, токсич­ность ДЦАСоА мо­жет быть связана, по крайней мере частично, с уменьшением доступности CoASH. Роль соотно­шения CoASH/ацил-СоА и карнитин / ацил­карни­тин в развитии ишемических повреждений была изучена на различных экс­пери­ментальных моделях, в частности на перфузированном сердце крысы [55].

В ряде исследований показано, что фарма­кологические агенты, оказы­вающие прямое бла­готворное влияние на энергетический метаболизм миокарда, являются эффективным средством для лечения ишемической болезни сердца. Среди них имеются такие агенты, которые сдвигают мета­болизм кардио­миоцитов с жирнокислотного на углеводный путь благодаря ингибированию КПТ I. Как было показано, ингибиторы КПТ I предох­раняют от нежелательных эффектов, вызванных механическими перегрузками, например при кардиальной гипертрофии и сердечной недостаточ­ности. Поэтому регулирование активности КПТ I с помощью ее ингибиторов открывает широкие возможности еще одного метаболического под­хода для лечения сердечно-сосудистых заболева­ний и, в частности, сердечной недостаточности на основе карнитиновой системы. Поскольку при сахарном диабете замедление окисления жирных кислот препят­ствует ишемическому повреждению миокарда, ингибиторы КПТ I могут быть также эффективными при лечении диабетической кардиомиопатии [61].

Эффективность препаратов карнитина в ле­чении некоторых сердечно-сосу­дистых заболева­ний, включая ишемическую болезнь сердца, под­твержденная в значительном числе эксперимен­тальных и клинических исследований, по-види­мому не связана с более интенсивной утилиза­цией жирных кислот, как часто указы­вается в ряде работ, а вызвана более сложными биохими­ческими меха ­низмами.

Итальянские исследователи первыми про­демонстрировали, что введение карнитина может снизить образование лактата у больных с коро­нарными забо­леваниями или перемежающейся хромотой [62]. У здоровых добровольцев во вре­мя физической нагрузки на велоэргометре было также отмечено, что уровень лактата находится в обратно пропорциональной зависимости от уровня ацетилкарнитина [63]. В дальнейшем было пока­зано, что фармакологическая коррекция энерге­тического метаболизма миокарда с использова­нием карнитина приводит к выраженному пози­тивному эффекту как в условиях ишемии, так и в условиях реперфузии.

Таким образом, положительное влияние кар­нитина на течение инфаркта миокарда обуслов­лено как улучшением энергетического метаболиз­ма, так и уменьшением зоны ишемических пора­жений. Это открывает новые возможности при­менения карнитина для лечения ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. Установ­лено, что при стенокардии прием карнитина по­вышает устойчивость к нагрузкам, уменьшает частоту приступов и уменьшает потреб­ность в нитроглицерине и других антиангинальных сред­ствах. Американская ассоциация кардиологов по лечению больных со стабильной стенокардией относит карнитин к антиангинальным препара­там. При инфаркте миокарда карнитин улучшает динамику ЭКГ, уменьшает площадь некроза, сни­жает количество эпизодов аритмии.

По данным ряда исследований [64] установ­лено, что при нарушениях сердечного ритма при­ем карнитина позволяет уменьшить количество исполь­зуемых антиаритмических препаратов, а также значительно снижает количество желудоч­ковых экстрасистол. Учитывая, что карнитин яв­ляется хорошо переносимым и безопасным агентом и не влияет на показатели гемодинами­ки, он может быть использован в качестве до­полнительного препарата к традиционной противоишемической терапии без какого-либо риска.

Кардиомиопатии, особенно у детей, отно­сятся к тяжелой форме патологии миокарда. Во многих исследованиях показано, что кардиомио­патии сочетаются с резким снижением уровня карнитина в митохондриях. Назначение карни­тина в дозе 50-100 мг/кг в течение 3-6 месяцев при карнитиновой кардиомиопатии позволяет нормализовать размеры сердца, компенсировать сердечную недоста ­точ­ность [30]. При митохондриальных кардиомиопатиях, сопровождающихся нарушениями митохондрий и обусловленных де­фектами синтеза и транспорта карнитина, а так­же органическими эпидемиями, применение кар­нитина способ­ствует значительному клиническому улучшению, а в ряде случаев и обратному разви­тию кардиомиопатий. По мнению ведущих рос­сийских кардиологов, применение карнитина должно обязательно входить в комплексную те­рапию сердечной недостаточности у больных с различными видами кардиомиопатий [65].

АЦЕТИЛКАРНИТИН
В КАЧЕСТВЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО АГЕНТА

В основе медицинского применения эфиров карнитина лежит их способ­ность проходить через клеточные мембраны и поступать в матрикс митохондрий при экзогенном введении. Здесь они превращаются в соответствующие ацил-СоА, которые могут участвовать в митохондри­альном обмене веществ с образованием дополни­тельного количества энергии. Кроме того, эфиры карнитина обеспечивают некоторую степень специфичности при терапии карни­тином. В на­стоящее время наиболее широко изучено приме­нение в медицинской практике ацетилкарнитина [66] и, в меньшей степени, пропионил-, изовалерил- и пальмитоилкарнитина.

Биологическое действие АЛК во многом обусловлено метаболическими эффек­тами карни­тина и ацетильной группы, входящих в состав его молекулы. По сравнению с карнитином, АЛК более эффективно поступает в кровоток, легче проникает через клеточные мембраны, включая гематоэнцефалический барьер, и более эффек­тивно утилизируется митохондриями. При внут­ривенном введении (333 мг/кг) пик концентра­ции АЛК в крови у крыс достигается через 5 мин и составляет 5375 мкмолей/л, а затем снижается в последующие 6 часов до 106 мкмолей/л. При пероральном приеме (500 мг/кг) пик концентра­ции препарата в крови наступает через 4 ч, со­ставляет 40 мкмолей/л и сохраняется таким в тече­ние 8 часов. Определены фармакокинетические показатели после одноразового перорального при­ема таблетки АЛК (500 мг) 8 здоровыми добро­вольцами: период полувыведения был равен 4,2 ч, а время достижения максимальной концентра­ции в крови – 3,1 ч [67].

Всасывание АЛК из желудочно-кишечного тракта происходит за счет актив­ного его транс­порта или путем простой диффузии через слизис­тую оболочку (при условии его высокой концен­трации). В большинство тканей, включая цереб­ральную, АЛК поступает из плазмы крови с учас­тием транспортера OCTN2 (исключение состав­ляют печень и тонкий кишечник) в неизменен­ном виде. В клетку АЛК поступает за счет пря­мого энергозависимого процесса против градиента концентрации. Выводится из организма почка­ми.

Фундаментальные исследования последних лет показали, что АЛК является одним из наи­более эффективных веществ, поддерживающих клеточную энерге­тику организма. Действитель­но, поскольку АЛК поставляет уже активирован­ные ацетильные группы непосредственно в митохондриальный матрикс, в котором образующийся из него ацетил-СоА может быть окислен в ЦТК без дополни­тельного расхода энергии, то он представляет собой наиболее легко доступный субстрат, способный запустить митохондриальные процессы образования энергии. Кроме это­го, ацетильная группа этерифицированного кар­нитина явля­ется также предшественником в цитозольном синтезе структурных липидов.

В экспериментальных и клинических иссле­дованиях было установлено, что терапевтическое действие АЛК в значительной степени отличает­ся от действия карнитина. Кроме уже указанных свойств, он влияет еще на работу мозга, улучшая память, настроение и познавательные функции, поддерживает нормаль­ное функционирование иммунной системы [68], снижает образование загрязняю­щего клетки пигмента,называемого липофусцином [69], и обладает еще рядом по­лезных свойств, которые здесь будут кратко рас­смотрены.

Абсолютная потребность нейрона как в оп­тимальном митохондриальном метаболизме, так и в сохранении структурной целостности плаз­матических мембран, от которых зависит не только сохранение клетки, но также и нейро­транс­миссия, превращает нейроны в предпочтительную мишень для метаболи­ческого действия АЛК. Это предпочтение усиливается тем фактом, что АЛК, являясь предшественником ацетилхолина и об­ладая структурным сходством с ним, оказывает холиномиметическое действие [70].

Помимо влияния на различные этапы холинергической передачи, АЛК прояв­ляет еще ряд положительных эффектов. Он повышает экстра-целлюлярный уровень аспартата, глютамата и таурина [71]. Имеются данные о способности АЛК при хроническом введении увеличивать плотность NMDA-рецепторов в гиппокампе, коре и стриатуме и препятствовать уменьшению их числа в условиях старения [72]. Установлена способность АЛК усиливать действие не только ацетилхоли­на, но также и серотонина [73].

Широкий спектр нейрохимических свойств АЛК проявляется в реализации его нейроповеденческих эффектов. В частности, АЛК улучша­ет процессы памя­ти, нарушенной скополамином в тесте водного лабиринта Морриса [74]. Резуль­таты экспериментальных исследований, прове­денных нами, показали, что АЛК обладает антиамнестической активностью, способностью улуч­шать процессы обучения, показатели неассоциа­тивной памяти, оказывать позитивный эффект на мнестические функции в условиях экспери­ментальной модели болезни Альц­гей­мера, не вызывая при этом побочных эффектов седативного и миорелаксантного характера.

Как энергозависимые, так, холинергические и ноотропные свойства объяс­няют положитель­ные эффекты, оказываемые АЛК на замедление нейродегенера ­тивных возрастных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера [75]. С другой сто­роны, клинические улучшения, наблюдаемые при периферической нейро­патии, включая диабети­ческую нейропатию, вероятно, связаны с мета­боли­ческим действием АЛК [76]. Таким обра­зом, имеющиеся данные показывают, что АЛК не только необходим для нормальной работы мозга, но и оказывает нейрозащитное действие против ряда токсинов.

6.1. АЛК и обратимость нарушений,
вызванных старением

Наиболее значимый фармакологический эффект АЛК связан с замедлением процессов старения, который обусловлен усилением транс­порта жирных кислот в митохондрии и поддер­жанием их работы на уровне молодого организ­ма. В соответствии с современными представле­ниями одной из основных причин старения орга­низма являются митохондриальные нарушения и, как следствие, недостаточность энергетичес­кого обмена. При старении окислительный стресс усиливается, а образование макроэргических со­единений, обеспечиваемое рабо­той митохондрий, заметно ослабляется, и это является одним из наиболее значи­мых факторов патогенеза нейро­дегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и других типов деменций, болезнь Паркинсона, эпилепсия, рассеянный склероз и др.

Повреждение митохондрий обусловлено на­коплением деструктивных свободных радикалов – побочных продуктов нормального метаболизма, которые выводят из строя ДНК, липиды, фер­менты и другие важные соединения. В частно­сти, снижается активность ключевого митохондриального фермента, КАТ, ответственного за ути­лизацию жирных кислот и образование энергии. Поскольку при участии этого фермента синтези­руется АЛК, то его образование в организме при старении заметно снижается. При этом умень­шается снабжение организма энергией и ему при­ходится работать на "голодном пайке". Много­численные исследования показали, что примене­ние АЛК для стимулирования образования энер­гии клетки и нормального функционирования мозга очень эффективно. В экспериментах, вы­полненных на старых крысах, выявлены антиоксидантные свойства АЛК, прием которого пред­отвращал свойственное старению усиление свободнорадикального пероксидного окисления в моз­говой ткани, приводящее к ее разрушению. Ис­следования, проведенные американскими учеными, иллюс­три­руют уникальную способность АЛК повышать клеточное дыхание на моделях старе­ния. Так, изучены особенности паренхиматозных клеток печени у старых крыс после приема 1,5%-го раствора АЛК в течение 1 месяца. По­лученные результаты показывают, что введение АЛК в значительной степени восстанавливает воз­растные нарушения митохондриальных мембран­ных функций [77,78]. Исследователями были по­лучены впечатляющие данные о возрастных из­менениях клеточной энергетики в митохондриях сердца крыс. Прежде всего, было отмечено, что у старых крыс на 40% подавлены как процес­сы клеточной энергетики, так и клеточного дыха­ния; содержание кардиолипина, который являет­ся наиболее характерным фосфолипидом мито­хондрий и участвует в транспорте митохондиальных субстратов, также было значительно сни­жено [79]. Прием АЛК привел к тому, что часто­та сердечных сокращений и содержание кардио­липина почти полностью восстанавливались до уровня, наблюдаемого в контроле у молодых животных. Это изучение в значительной степе­ни позволяет объяснить причины благоприятно­го эффекта АЛК при лечении застойной сердеч­ной недостаточности у человека.

В одном из исследований было установле­но, что у старых крыс общее содер­жа ­ние карнитина в тканях сердца, скелетных мышцах, коры головного мозга и гиппо­кампе на 20% ниже, чем у молодых животных. Прием АЛК повышает уро­вень карнитина у старых крыс, но не оказы­вает влияния на его содержание у мо­ло­дых жи­вотных. При этом было отмечено, что АЛК сни­жает избыток триглице­ридов и холестерола у ста­рых крыс, и, что важно, АЛК снижает повышен­ный общий уровень холестерола и соотношение холестерол / фосфолипиды в их мозговой ткани. Полученные результаты показывают, что длитель­ное введение АЛК делает обратимыми возраст­ные нарушения обмена липидов [80].

6.2. Защита мозга
и нейродегенеративные заболевания

Исследования последних лет показывают, что АЛК может быть использован для эффективно­го лечения заболеваний головного мозга и фи­зиологических изменений ЦНС, вызванных в том числе и старением. Так, снижение основных ког­нитивных функций (внимание, память, способ­ность к оценке и анализу ситуации, к принятию решений, пространственная ориентация) проис­ходит в возрасте от 40 до 65 лет, хотя у многих людей мозг работает эффективно и после шести­десяти лет. Предполагается, что в основе нару­шений когнитивных функ­ций лежат повреждения клеток мозга и изменения метаболических процессов в нем, связанные с гормональной пе­рестройкой. Результаты недавних исследо­ваний свидетельствуют, что АЛК противодействует не­которым механизмам таких повреждений. При старении циркуляция крови в мозгу снижается, что приводит к "патологическому метаболичес­кому каскаду", приводящему к раз­лич­ным не­врологическим нарушениям и формированию ин­фаркта мозга. АЛК предохраняет мозг от ише­мии благодаря полноценному энергетическому обеспечению организма при меньшем потребле­нии кислорода тканями [81]. Нейротрофическая и нейропротекторная эффективность АЛК была установлена с помощью широкого спектра мето­дов на различных моделях, в частности показано его модулирующее действие на активность фак­тора роста нервов [82]. Другое исследование по­казало, что АЛК также защищает клетки мозга от нейро­токсических эффектов аммиака и глутамата [83]. Наличие у АЛК и еще анти­оксидантного, и мембраностабилизирующего действия, по­зволяет рассматривать его как эффективный нейропротектор.В экспериментах на животных бьшо показано, что АЛК не только защищает клетки мозга при ишемии, но и улучшает неврологичес­кие последствия болезни. Это изучение указыва­ет на возможность использования АЛК для экс­тренной интенсивной терапии в отделениях ско­рой помощи при инсульте и травматических по­вреждениях в мозгу [84].

Прогрессирующее снижение памяти в по­жилом возрасте является чаще всего проявлени­ем болезни Альцгеймера – одного из наиболее распростра ­ненных нейрогериатрических заболе­ваний. По статистике это заболевание лежит в основе не менее половины случаев деменции (сла­боумия) у пожилых и отмечается у 5-10% лиц старше 65 лет. По оценке специалистов в США от болезни Альцгеймера страдает около 4 миллио­нов человек, а в России число больных прибли­жается к 1,4 миллиона. Эта болезнь характеризу­ется отложением амилоидного белка в головном мозгу – как вокруг нейронов с образованием бля­шек, так и внутри нейронов с формированием нейрофибриллярных перепле­тений. Такие изме­нения имеют патологические последствия для нейрона, которые приводят к потере синапсов и затрагивают нейротрансмиттеры, включая ацетил-холин и, возможно, глутамат, норадреналин и серотонин. Для лечения больных этим заболева­нием чаще всего используют ингибиторы холин-эстеразы: такрин, донепезил, ривастигмин, метрифонат и галантамин. Для изучения возможно­сти применения АЛК при болезни Альцгеймера были проведены контролируемые клинические испытания в ряде европейских стран, включая и Россию, которые показали, что он улучшает ког­нитивные функции как у обычных пожилых людей, так и у пациентов с таким заболеванием.

Хотя результаты использования АЛК для лечения болезни Альцгеймера были противоре­чивы, однако большинство исследователей отме­чают положи­тельный эффект в отношении ког­нитивных функций, не уступающий эффекту ацетилхолинергических препаратов [85]. Иссле­дование, проведенное в Калифор­нии, показало, что АЛК больше помогал больным до 62 лет, чем более старым [86]. В подобном исследова­нии, проведенном в России, у больных с болез­нью Альцгеймера и сосудистой деменцией уста­новлена терапевтическая эффектив­ность и хоро­шая переносимость препарата. Хотя наибольший эффект от приме­нения препарата отмечается на начальных стадиях болезни и у пациентов до 62 лет, но люди, страдающие от этих заболеваний, но не входящие в эти группы, также могут рас­считывать на другие известные полезные невро­логические эффекты АЛК, которые не были оце­нены в этих испытаниях. Безусловно, длитель­ное применение АЛК может отсрочить, либо за­медлить прогресси­ро­вание болезни Альцгейме­ра. Представляет интерес изучить терапевтичес­кую эффективность комбинации антихолинэстеразных препаратов и АЛК при лечении этой болезни.

Учитывая результаты проведенных исследо­ваний, интерес к АЛК, как потенциальному геропротектору, значительно увеличился, а его вли­яние на повышение продолжительности жизни продолжают изучать в широко­масштабных ис­следованиях. Но уже сейчас в большинстве ми­ровых проектов по оздоровлению населения АЛК используют в качестве многоцелевого средства против старения. Возможно АЛК может быть эффективным при лечении "уме­рен­ных когни­тивных нарушений" (УКН) или мягких когни­тивных расстройств. Этот термин был введен при последнем пересмотре международной классифи­кации болезней (МКБ-10). УКН занимают про­межуточное положение между возрастной ког­нитивной дисфункцией и деменцией. При этом основными пато­гене­тическими механизмами воз­никновения когнитивных расстройств являются нейродегенеративные процессы и сосудистая моз­говая недостаточность[87]. Можно надеяться, что фирмы, производящие АЛК, проведут клиничес­кие испытания по определению эффективности этого препарата при УКН.

В последние годы появился ряд сообщений о возможности омолаживания организма с ис­пользованием комбинации АЛК с одним или несколькими антиоксидантами, в частности, липоевой кислотой (ЛК), которая образуется в митохондриях, играет в их работе существенную роль и поддерживает постоян­ный уровень дру­гих антиоксидантов. В большой серии исследо­ваний, выполнен­ных в последние годы и опуб­ликованных в ведущих американских биологи­ческих журналах, было изучено влияние комби­нации АЛК и ЛК на восстановление различных биохимических показателей, сниженных в резуль­тате окислительного стресса, а также на актив­ность КАТ у старых крыс [88-90]. Было показа­но, что у старых животных активность этого фер­мента, а также ее аффинность к АЛК и ацетил-СоА была существенно ниже, чем  у молодых крыс. У старых животных после приема АЛК и ЛК значительно улучшился мета ­болизм, замедлились деструктивные процессы, обусловленные окисли­тельным стрессом, восстановилась активность КАТ и ее аффинность в отношении обоих суб­стратов. Важно отметить, что некоторые биохи­мические показатели, которые были изучены в эксперименте, восстанавливались до уровня, на­блюдаемого у молодых животных, или отлича­лись от них в незначительной степени. Исполь­зуя такие показатели когнитивных функций, как пространственная память в водном лабиринте Морриса и тесте временной дискриминации, ав­торы показали, что кормление старых крыс АЛК и ЛК приводит к восстановлению памяти у ста­рых животных, а, следовательно, улучшается и деятельность мозга. Комбини­рован­ное введение АЛК и ЛК старым и вялым крысам (24-28 ме­сяцев) в течение 30 дней делало их более энер­гичными, их активность соответствовала живот­ным среднего и молодого возраста 7-10 месяцев. Это, как указывают авторы, эквивалентно тому, чтобы сделать из 75-80-летнего старика челове­ка средних лет. Они изучили только краткосроч­ный эффект, но авторы ожидают получить по­ложительные результаты и в долго­срочном ис­следовании. Во всех работах указывается, что дей­ствие комбинации было эффективнее, чем дей­ствие каждого из соединений в отдельности. Од­нако только надежные клинические исследова­ний могут дать правильную оценку действитель­ной эффективности этих веществ у человека и отсутствия у них каких-либо побочных явлений.

6.3. Депрессивные расстройства
в позднем возрасте

Когнитивные симптомы в пожилом возрас­те весьма характерны и для эмоциональных рас­стройств в виде депрессии, распространенность которой среди пожилых людей достаточно вели­ка. У больных пожилого возраста отме­чена вы­сокая сочетаемость депрессии и деменции, хотя симптомы и признаки этих психических расстройств во многом похожи. Решающую роль при лечении депрессии у таких больных в насто­ящее время играют антидепрессанты. Однако воз­можность терапевтического воздействия на деп­рессивные расстрой­ства с помощью антидепрес­сантов, включая препараты последнего поколе­ния, и других психотропных веществ у пожилых людей существенно ограничены особен­ностями фармакокинетики и фармакодинамики лекар­ственных препаратов в старости и повышенной чувствительностью к их побочным действиям. "Идеаль­ный" для позднего возраста препарат должен быть не только безопасным, но и обла­дать широким спектром действия, учитывая на­личие у пожилых людей целого ряда соматичес­ких заболеваний. АЛК в значительной степени удовлетво­ряет этим требованиям. В различных клинических исследованиях была показана вы­сокая эффективность АЛК при широком круге депрессивных расстройств, характерных для по­жилого и старческого возраста при отсутствии нежела ­тель­ных побочных эффектов, характерных для обычных антидепрессантов [91]. Положитель­ный эффект наблюдался через 4 недели и более после приема препарата, причем у больных сред­него возраста он наступал на 2 недели раньше, чем у более старых пациентов [92]. Общим ре­зультатом исследований явился вывод о высокой эффективности АЛК, сравнимой с результатами, полученными при лечении другими антидепрес­сантами, включая, например, флуоксетин [93]. Таким образом, АЛК может быть препаратом выбора для длительного приема у лиц пожилого возраста, у которых симптомы депрессии и де­менции (любой этиологии) нередко сочетаются.

6.4. Регенерация нервных клеток

В течение многих десятилетий считалось, что нервные клетки (нейроны) в процессе старения только отмирают, но не восстанавливаются. Од­нако совсем недавно ученые из Принстонского Университета в США установили, что мозговые клетки могут генерировать новые нейроны в моз­гу обезьян. Эти новые нейроны образуются глу­боко в мозгу около желудочка, затем они посту­пают в различные области, включая предлобную кору головного мозга, рассматри­ваемую как об­ласть "высших познавательных функций". Зна­чение этого открытия трудно переоценить, по­скольку оно доказывает, что нейроны, по край­ней мере частично, могут восстанавливаться. Если синтез новых нейронов с таким же успехом воз­можен и в мозгу человека, следовательно появи­лись допол­нительные возможности направлен­ного воздействия на процессы нарушения функ­ции мозга и успешного сохранения познавательных функций до глубокой старости. Новое от­крытие указывает также на важность снабжения мозга необхо­димыми биологически активными веществами, которые бы способствовали образо­ванию новых клеток. Было показано, что АЛК является одним из тех веществ, которые могут поддерживать процесс регенерации нервных кле­ток после их механического повреждения [94]. В эксперименте было установлено, что АЛК про­являет значительный нейрозащитный эффект против дегенерации травмированных моторных нейронов. Эти наблюдения позволили выдвинуть гипотезу относительно возможности восстанов­ления мотонейронов и даже роста нервных кле­ток, что дает основание считать АЛК важным фактором в комплексе лечебных мероприятий у больных, страдающих от потери нервных функ­ций в результате травмы или нейродегенеративных заболеваний мозга.

6.5. Нейропатические боли

Целый ряд клинических и эксперименталь­ных исследований показал, что АЛК эффекти­вен при лечении некоторых нейропатических бо­левых синдромов, которые являются клиничес­ким проявлением большого числа самостоятель­ных заболеваний и вызваны поражением или дисфункцией нервной системы.

Тяжелым осложнением сахарного диабета является диабетическая поли­нейропатия, от ко­торой страдают от 45 до 80% пациентов с этим заболеванием на различных этапах болезни. О целесообразности использования АЛК в лечении этого заболевания имеется много сообщений [66]. Так, в экспериментальных исследованиях диабе­тической нервной дегенерации и нейропатии бьшо пока ­зано, что АЛК ускоряет нервную регенера­цию после экспериментального пов­реж­дения. Бьшо установлено, что "диабетические" крысы, принимавшие АЛК, сохраняли практически нор­мальную проводимость нервного импульса без какого-либо побочного действия на уровень глю­козы, инсулина и свободных жирных кислот [95]. В другом случае бьшо показано, что карнитиновая недоста ­точность тесно связана с патогенезом диабетической нейропатии [96]. Эти данные по­зволяют сделать вывод о том, что АЛК может ускорять регенерацию нервных клеток и препа­рат на его основе имеет хорошие перспективы для лечения этого типа нейропатии [97].

Противоопухолевые препараты, принадлежа­щие к платиновым или такса ­новым группам, яв­ляются нейротоксичными агентами, вызывая пе­риферические нейропатии с различными клини­ческими симптомами. В экспериментальных мо­делях было показано, что при приеме как цисплатины, так и паклитаксела совместно с АЛК нейротоксичность обоих препаратов заметно сни­жается. При этом АЛК не оказывает влияния на противоопухолевый эффект препаратов [98].

Нуклеозидные аналоги, являющиеся инги­биторами обратной транскриптазы, нарушают синтез митохондриальной ДНК, ослабляя энер­гетический метаболизм, и приводят к перифери­ческой симметричной полинейропатии (антиретровирус­ной токсической нейропатии), которая имеет заметную распространенность у ВИЧ-ин­фицированных пациентов, принимающих эти лекарства. Отмечено, что у таких больных уро­вень АЛК в плазме заметно снижен. Обнаруже­но, что карни­тин и ацилкарнитины, включая АЛК, при использовании в комбинации с анти-ретровирусными лекарствами не только ингибируют синтез церамида, но также повышают антиретровирусную активность и поддерживают функциони­рование иммунной системы, нарушен­ной приемом этих лекарств. Английские иссле­дователи показали, что прием АЛК является па­тогенетически обоснованной формой лечения периферической нейропатии, вызванной лекар­ствами от СПИД нуклеозидной природы [99,100].

Полученные результаты свидетельствуют о том, что включение АЛК в лечение больных мо­жет оказывать защитное действие от нейропатий, вызванных противоопухолевой или проти­вовирусной терапией.

Показано также, что АЛК защищает клетки мозга от ряда нейротоксических эффектов, выз­ванных алкогольной интоксикацией [101]. Вы­явленные в экспери­менте положительные мета­болические и функциональные эффекты АЛК могут служить хорошей основой для обоснова­ния его клинического применения в терапии ал­коголизма [102].

6.6. Профилактика катаракты

Неферментативное гликозилирование белков в организме млекопитающих, которое происхо­дит в результате прямой реакции восстановлен­ных Сахаров с первичной аминогруппой белков, приводит к образованию поперечносвязанных неприродных молекулярных структур, называе­мых конечным продуктом глико­зили­рования (КПГ). Эта реакция играет важную роль в раз­витии различных патоло­гических изменений, включая и процессы старения животных и чело­века. Образование КПГ необратимо и эти про­дукты имеют свойство накапливаться в организ­ме. Продукты гликозилирования белков посред­ством различных меха ­низмов индуцируют раз­витие диабетической нейропатии. Процесс попе­речного связывания белков, вызванный гликзилированием, наиболее заметен в коллагене кожи, в мозгу (при старении) и хрусталике глаза. Ве­личина КПГ гликогена кожи может служить на­дежным параметром при оценке биологического возраста человека или эффективности действия геропротекторов.

Увеличение количества гликозилированного белка в хрусталике глаза при­водит к катарак­те. Старческая катаракта развивается у некото­рых людей в возрасте 50-60 лет. Лечебные пре­параты, способные полностью избавить чело­века от этого заболевания, пока не разработаны. Ис­следователи недавно обнаружили, что с помощью АЛК (но не карнитина) возможно благодаря его антиоксидантным свойствам удается снижать реакции гликозилирования белков хруста ­лика гла­за и замедлять процесс созревания катаракты на 42%. Дополни­тельные исследования показали, что АЛК вызывает 70%-е снижение количества бел­ков КПГ, образование которых делает катаракту необратимой. Это первое иссле­до­вание, в кото­ром установлено, что АЛК препятствует процес­су "сшива ­ния" белка в хрусталике глаза, которое дает надежду на создание препарата, предупреж­дающего развитие катаракты [103]. Поскольку это вещество пред­от­вра ­­щает процессы гликозилования, вероятно, что и при диабетической нейро­патии его лечебный эффект в значительной сте­пени связан со снижением КПГ миелиновой обо­лочки.

Препараты L-карнитина и АЛК