Министерство здравоохранения Украины
Академия Медицинских Наук Украины
Днепропетровская государственная медицинская академия

ПРОФИЛАКТИКА И КОРРЕКЦИЯ
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ КОГНИТИВНЫХ ДИСФУНКЦИЙ
У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

(методические рекомендации)

Усенко Л.В., Ризк Шади Ейд, Криштафор А.А., Канюка Г.С., Кущ И.П.

Днепропетровск
2008

Вступление

Сложившаяся демографическая ситуация в современных условиях характе­ризуется непрерывным увеличением числа больных пожилого и старческого возраста [1]. Предполагается, что число лиц преклонного возраста к 2030 г. в Европе составит более 30% населения.

С повышением средней продолжительности жизни населения цивили­зо­ванных стран пропорционально увеличивается и количество хирургических вме­шательств, выполняемых у больных в возрасте старше 60 лет. По данным ВОЗ в 1987 г. за 10 лет их удельный вес увеличился с 3,5% до 8% и продолжает расти [2].

Вместе с тем следует отметить, что у геронтологических больных разви­ваются многочисленные возрастные изменения организма, лимитирующие резер­вы кровотока в жизненно важных органах, повышая риск развития ишемических и гипоксических повреждений, прежде всего ЦНС, ведущих к нарушению ее когнитивных функций вплоть дo развития деменции, что обуславливает сниже­ние способности к обучению, усвоению новой инфор­ма­ции и вследствие этого уменьшению профессиональной и социальной актив­ности.

Мурашко Н., Паникарский В. (2004) [3] отмечают у 10-30% пожилых лю­дей те или иные изменения когнитивных функций центральной нервной системы. Считается, что в норме снижение их отмечается после 50 лет. Снижение памяти, обусловленное возрастом, наблюдается почти у 40% лиц старше 65 лет. У 1% из них подобные нарушения прогрессируют в течение года до степени деменции, а в течение от 1 до 5 лет такое прогрессирование отмечается у 12-42%. Наряду с физиологическими изменениями следует учитывать и такие заболевания, тесно связанные с возрастом, как атеросклероз, гипертоническая болезнь и ишеми­ческая болезнь сердца, цереброваскулярная недостаточность, которые могут зна­чи­тельно усугублять психоневрологические расстройства, особенно при опера­ционной травме, кровопотере и других стрессовых ситуациях.

По данным ряда авторов различные неврологические осложнения, харак­терные для больных пожилого и старческого возраста, наблюдаются в послеоперационном периоде у 2-6% больных [2, 4].

В последние годы в литературе стали появляться сообщения о влиянии препаратов, используемых для проведения общей анестезии, на некоторые психи­ческие функции [5, 6]). Описаны нарушения тонких механизмов деятельности голов­ного мозга у экспериментальных животных под влиянием анестетиков. В кли­нических условиях выявлено изменение перфузии головного мозга при исполь­зовании средств для анестезии, обуславливающих возник­новение различ­ных нарушений в высшей нервной деятельности в после­операционном периоде, что существенно ухудшает качество жизни больных в отдаленном периоде [7].

Это обусловило интерес ученых многих стран мира к проблеме после­опе­ра­ционной когнитивной дисфункции (ПОКД) [8]. Кроме того, появились отдельные работы по изучению состояния когнитивных функций у выживших больных, перенесших критические состояния в отдаленном периоде [9, 10].

С этой точки зрения изучение когнитивных функций у больных пожилого и старческого возраста при различных видах анестезии с целью выбора таких видов, при которых когнитивные функции страдают в меньшей степени, а также разработка методов профилактики различных психоневрологических расстройств в послеоперационном периоде являются актуальными задачами современной анестезиологии.

---

1. Гурьянов В.А., Потемкин А.Ю., Ерошин Н.И., Потемкина О.К. Оптимизация предоперационной подготовки и профилактика гемодиамических нарушений во время анестезии у больных пожилого и старческого возраста с сопутствующей гипертонической болезнью // Анест. и реан. - №2.- 2000.- С.7-11.

2. Федоровский Н.М., Косаченко В.М., Корсунский С.Б., Кутина О.А. Мониторирование транскраниального кровотока при регионарной анестезии у лиц пожилого и старческого возраста // Российский медицинский журнал. - №3.- 2003.- С.23-26.

3. Мурашко Н., Панікарський Г. Когнітивні й емоційно-афективні порушення при дисциркуляторній енцефалопатії: клінічна характеристика та лікування // Ліки України. - №11 (88). - 2004.- С.120-121.

4. Давыдова Н.С. Влияние некоторых видов анестезии на состояние мозгового кровотока и гемодинамики у пациентов старше 65 лет // Вестн. Интенсивной терапии.- 2001.- №4.- С.67-70.

5. Давыдов В.В. Неймарк М.И., Состояние высших психических функций у больных, перенесших анестезию с применением дипривана и кетамина // Общая реаниматология. - 2005. - Т.1. - №2. - С.48-52.

6. Conet J., Raeder J., Rasmussen L.S. et all... Cognitive dysfunction after minor surgery in the elderly. Acta Anesth. Scand. - 2003. - vol.47. - №10. - p.1204 - 1210.

7. Исаев С.В., Лихванцев В.В., Кичин В.В. Влияние периоперационных факторов и выбора метода анестезии на частоту когнитивных расстройств в послеоперационном периоде. IX Cъезд Федерации анестезиологов и реаниматологов 27-29 сентября 2004г. Иркутск. С.113-114.

8. Шнайдер Н. А. Роль и место фармакологической церебропротекции в профилактике и коррекции когнитивной недостаточности: гипотезы и доказательства // Здоров'я України, 2007. - №3(160). - С.29-30.

9. Scrobik Y. An overview of delirium in the critical care setting // Geriatrics and aging. - 2003. - Vol.6, Num.10. - P.30-35.

10. Hopkins R.O., Jackson J.C. Long-term neurocognitive function after critical illness // Chest. - 2006. - Num.130. - P.869-878.

Представление
о когнитивных функциях

Состояние когнитивных функций
у лиц пожилого возраста

Многочисленные экспериментально-психологические исследования и клинические наблюдения свидетельствуют о том, что в процессе старения разви­ваются закономерные обменные, структурные и функциональные изме­нения психики и поведения человека.

Неравномерными и разнонаправленными являются изменения обмена веществ и энергии. Они сопровождаются снижением адаптационных возмож­ностей стареющего организма.

Первичные механизмы старения связаны с изменениями в процессе син­теза белка: уменьшается количество метаболически активных белков, увели­чивается масса метаболически инертных белков, что наряду с другими измене­ниями в белко­вом обмене создает основу для нарушения ряда метаболических циклов.

При старении происходят неспецифические изменения в обмене угле­водов, механизмы которых связаны с изменением активности гликолитических фер­ментов.

Нарушения в обмене липидов, возникающие в процессе старения, спо­собствуют развитию атеросклероза [18].

Неуклонно с возрастом снижается величина основного обмена, повы­шается чувствительность и снижается устойчивость к недостатку кислорода.

Весь этот комплекс изменений в обмене веществ и энергии ограничивает функциональные возможности клеток, в конечном итоге приводит к их деструк­ции и гибели, что обуславливает развитие недостаточности органов, особенно при повышенной нагрузке.

Старение сопровождается серьезными изменениями со стороны централь­ной нервной системы. В отдельных областях коры головного мозга к старости на 30-40% уменьшается число нейронов. Уменьшение количества рецепторов в клетках является одной из причин нарушения межклеточных взаимо­отно­шений.

Анатомически отмечается уменьшение массы и объема головного мозга, линейных размеров коры и его ганглиев. Нарастает количество глиальных кле­ток в сером веществе и снижение их в белом веществе мозга. Изменяется структура митохондрий.

Предполагается, что в основе физиологических изменений со стороны выс­ших мозговых функций лежат, прежде всего, изменения церебральных метабо­лических процессов, связанных с гормональной перестройкой [19]. При развитии дисметаболических нарушений в организме, нейродегенеративных изменений в ЦНС, особенно на фоне мозговой сосудистой недостаточности, снижается надеж­ность механизмов саморегуляции, ограничиваются приспосо­бительные возмож­ности стареющего организма, что и обуславливает развитие когнитивных рас­стройств в пожилом возрасте.

Наиболее существенными изменениями в состоянии психики, вызывае­мыми старением, является снижение психической активности: замедление темпа психической деятельности, затруднение восприятия и сужение его объема, ухуд­шение способности сосредоточения внимания и его переключения, замедление психологических реакций.

Ослабевают наиболее сложные стороны психической деятельности – способность к абстрагированию и интегрированию. Усиливается психическая ригидность. Появляются возрастные эмоциональные изменения. Так, у 10% мужчин и у 15% женщин в возрасте старше 65 лет определяется депрессия [20].

Неоднозначный характер имеют нарушения памяти в пожилом возрасте. Наряду с незначительным возрастным снижением кратковременной памяти реги­стрируются довольно значительные изменения в долговременной памяти, связан­ные с ухудшением обработки информации. Появляющиеся с возрастом трудности в мнестической сфере возникают обычно при оперировании большими объемами информации или при одновременной работе с несколькими источниками информации, что затрудняет обучение пожилых людей новым навыкам [21].

Исследование способности запоминания последовательности слов в воз­раст­ной группе от 50 до 85 лет показывает, что значительное снижение функции памяти характерно для начального этапа старения (от 50 до 65 лет). Пожилые люди в возрасте от 65 до 75 лет обнаруживают лучшие показатели памяти, приближающиеся к уровню среднего возраста [18]. На разных возрастных этапах пожилые люди выбирают разные стратегии компенсации снижения мнестических способностей. В группе от 51 до 60 у испытуемых преобладает установка на точность воспроизведения, лица старше 81 года стремятся путем проговаривания устанавливать связь между элементами словесного ряда и логически структу­рировать материал.

Снижение памяти в пожилом возрасте сочетается с рядом других изме­нений со стороны когнитивных функций. Это, прежде всего, время реакции, утомля­емость при умственных упражнениях и другие.

Пожилые люди практически не отмечают ухудшения в отношении заданий на концентрацию внимания. В то же время, при исследовании избирательного и распределенного внимания у пожилых людей обнаруживалось выраженное снижение этих показателей. Возрастные различия усиливаются по мере услож­нения задания, если требовалось распределение внимания между двумя и более стимулами [22]. С возрастом снижается количество правильных ответов в тестах на интеллект.

Таким образом, нарушение когнитивных функций в пожилом возрасте является одной из актуальных медицинских и социальных проблем, требующих активного изучения и поиска эффективных средств их профилактики и лечения. Своевременная профилактика и коррекция когнитивных расстройств при хирургических методах лечения, различных критических состояниях позволяет упредить их развитие или усугубление глубины нарушений. Это не только улучшает течение раннего послеоперационного или посткритического периода, но и дает возможность заметно повысить качество жизни больных в отдаленном периоде, продлить время их функциональной самостоятельности, уменьшить экономическое и социальное бремя, которое ложиться на родственников больных и общество [23].

---

18. Фролькис В.В. Физиологические механизмы старения // Физиологические механизмы старения. Л., 1982.

19. Захаров В.В., Дамулин И.В. Диагностика и лечение когнитивніх нарушений у пожиліх / Метод. реком. под ред. Н.Н.Яхно. М.: ММА им. И.М.Сеченова. - 2000.

20. Чепкий Л.П., Усенко Л.В. Геріатрична анестезіологія та реаніматологія. К.: Здоровя. - 1994. - 256 с.

21. Яхно Н.Н., Лавров А.Ю. Изменения центральной нервной системы при старении // Нейродегенеративные болезни и старение (руководство для врачей) под ред. И.А.Завалишина, Н.Н.Яхно, С.И.Гавриловой. М.: - 2003. - С.242-261.

22. Корсакова Н.К. Нейропсихология позднего возраста: обоснование концепции и прикладные аспекты // Вестник Моск. ун-та. Сер.14, Психология. - 1996. - №2.

23. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушение памяти . М.: ГЕОТАР Мед. - 2003. - 150 с.

Влияние различных видов анестезии
на состояние когнитивных функций

В настоящее время изучению влияния различных препаратов и видов анестезии на состояние когнитивных функций уделяется всё большее вни­мание. Это связано с представлением о том, что любые препараты, оказы­вающие угне­тающее воздействие на деятельность центральной нервной системы, могут приводить к когнитивной дисфункции той или иной степени выраженности и продол­жительности.

В последние годы в литературе появились публикации о психо­повреж­дающем действии препаратов, используемых для проведения общей анестезии [5, 6, 24]. Описаны нарушения тонких механизмов деятельности мозга у экспери­ментальных животных под влиянием анестетиков. В клинических исследованиях выделено ряд причин, обуславливающих при использовании средств для анестезии, возникновение различных расстройств высшей нервной деятельности в послеоперационном периоде: изменение перфузии мозга и внутричерепного давления [25], гипокапния [26], остаточное действие компо­нентов общей анестезии и продуктов их биодеградации, нарушение реоло­гических свойств крови и др. Среди факторов риска развития нарушений выс­ших психических функций указываются возраст больных, вид и продолжи­тельность анестезии [6, 26, 27]. Согласно вышеуказанным исследованиям отме­чены ухудшение памяти и внимания, снижение качества трудовой практики и способности к обучению, развитие и усиление депрессии. Авторы сообщают, что эти проявления встреча­ются у 6,8-19,2% больных и могут удерживаться в течение 10-90 дней после перенесенной общей анестезии.

Принципиальное значение при изучении влияния анестетиков на голов­ной мозг придается поиску таких, которые не только не оказывали на него повреждающее действие или были индифферентными, но и обладали церебропротективным действием [28].

При этом следует исходить из того, что мозг является метаболически очень активным органом. Потребление им кислорода составляет 3,5-4 мл/100 г/мин. 50% всей энергопродукции расходуется на обеспечение электрической актив­ности нейронов, оставшиеся 50% расходуются на поддержание базального клеточного гомеостаза.

Изучение способности анестетиков оказывать церебропротективное дей­ствие основывается на их возможности подавлять спонтанную электрическую активность нейронов и тем самым уменьшать энергопотребление, а следова­тельно, и восприимчивость мозга к гипоксии с большей вероятностью сохран­ности его функций, особенно коры головного мозга.

Одними из первых исследований состояния когнитивных функций в после­операционном периоде были исследования при кардиохирургических операциях [29]. Предполагалось, что когнитивные дисфункции у больных после таких операций развиваются вследствие церебральной эмболии и отека головного мозга, однако этот вопрос остается дискутабельным.

В серии работ В.В. Давыдова и М.И. Неймарка приведены результаты иссле­дований влияния некоторых общих анестетиков на когнитивные функции больных при плановых оперативных вмешательствах, не связанных с нейро­хирургическим или кардиохирургическим профилем, при которых существует значительный риск ишемического повреждения головного мозга [4, 5, 25]. В одной из них у 434 больных, перенесших плановую операцию по поводу фибромиомы тела матки, было изучено влияние тотальной внутривенной анестезии у 3 групп больных: с включением кетамина, дипривана, нейро­лептаналгезии. У больных исследовались типологические свойства нервной сис­­темы, баланс и подвижность нервных процессов; по общепринятым психо­метри­ческим методикам изучались такие характеристики высших психических функций, как объем, концентрация и переключение внимания, его избира­тельность, оперативная и кратковременная память, логическое мышление, интеллектуальная лабильность.

Выявлены различия во влиянии изучаемых видов анестетиков на состояние когнитивных функций в зависимости от типа нервной системы. Наиболее когни­тивсберегающим эффектом обладал диприван.

Ряд авторов указывает на отсутствие разницы в угнетении когнитивных функций при применении общей и эпидуральной анестезии. Так, S.Newman с соавторами описали когнитивные дисфункции равной степени через несколько недель после некардиохирургических операций в условиях как эпидуральной, так и общей анестезии [30].

В эксперименте на животных Bianchi S.L. с соавторами, исследовав влияние анестезии ингаляционными анестетиками, пришли к заключению, что у животных, подвергнутых анестезии изофлюраном или галотаном, увеличивалась представленность в мозгу І-амилоида, вещества, связанного с развитием болезни Альцгеймера. У генетически модифицированных мышей с предраспо­ложен­ностью к выработке І-амилоида после повторяющейся общей анестезии имело место повышение его уровня. У нормальных мышей снижение когнитивных функций и запоминания проходило без повышения уровня І-амилоида [31].

В то же время другие авторы сообщают об отсутствии влияния сево­флю­рана на когнитивные функции [32]. Более того, М.И.Неймарк с соавт. при анесте­зии севофлюраном выявили его нейропротекторный эффект при реконструк­тив­ных операциях на сонных артериях [33].

Chen X. с соавторами при изучении влияния дезфлюрана и севофлюрана на когнитивные функции у пожилых больных при операциях на коленном суставе и бедре, обнаружили равнозначное угнетение когнитивных функций в первые 3 часа с полным восстановлением к 6 часу после операции [34].

T.Monk с соавт. (2008) при изучении состояния когнитивных функций при плановых гинекологических операциях у более, чем 1000 больных различного возраста отметили, что спустя 3 месяца после перенесенного оперативного вме­шательства у больных старше 60 лет пролонгированная послеоперационная когнитивная дисфункция развивалась в 2 раза чаще, чем в других возрастных группах, и ассоциировалась с операционной травмой и анестезией. Одной из причин ПОКД авторы предполагают развивающееся воспаление в головном мозге [35].

Таким образом, анализ современного состояния вопроса показал, что раз­лич­ные общие анестетики оказывают психоповреждающее действие, проявляю­щееся в послеоперационном периоде в виде когнитивных дисфункций.

Согласно определения, данного L.S.Rasmussen в 2001 году, после­опера­ционная когнитивная дисфункция (ПОКД) – это когнитивное расстройство, раз­ви­ваю­щееся в ранний и сохраняющееся в поздний послеоперационный период, клинически проявляющееся нарушениями памяти и других высших корковых функций (мышления, речи), а также трудностями концентрации внимания, под­твержденное данными нейропсихологического тестирования (в виде снижения показателей тестирования в послеоперационном периоде не менее, чем на 10% от дооперационного уровня), что влечет за собой проблемы обучения, снижения умственной работоспособности и настроения.

Рядом исследователей показано, что риск развития ПОКД ассоциируется с нейротоксическим эффектом общей анестезии и коррелирует с её продолжи­тельностью. Этому риску наиболее подвержены дети и люди пожилого возраста.

Истинное распространение ПОКД в Европейских странах было изучено в крупнейшем эпидемиологическом исследовании International Study of Post­operative Cognitive Dysfunction, проведенное в 2 этапа: в 1994-1998 и 1998-2000 годах. Анализировались случаи рутинных оперативных вмешательств, выпол­ненных в условиях общей анестезии, исключая кардиохирургические операции и операции на головном мозге. В результате было установлено, что ранняя послеоперационная когнитивная дисфункция имела место у 35% больных моложе 40 лет и у 69% больных старше 60 лет. При этом стойкая ПОКД отмечена у 6,7% лиц молодого и 24% пожилого возраста.

Развитие когнитивного дефицита на фоне общей анестезии связывают с повреждениями отделов мозга, отвечающих за функцию памяти, исходя их того, что при послеоперационной когнитивной дисфункции в первую очередь появля­ются нарушения краткосрочной памяти и устойчивости внимания.

Патофизиологические механизмы ПОКД и идентификация морфологи­ческого субстрата этого состояния изучалась в многочисленных экспериментах.

При проведении перфузионной магнито-резонансной томографии у 20 здоровых добровольцев, выполненной в состоянии общей анестезии исследу­е­мых (без оперативного вмешательства), было установлено снижение перфузии крови во фронтальной коре, височной доли и гипокампе (цит. по Н.А.  Шнайдер, 2007).

На сегодня отмечено, что выраженность послеоперационной когнитивной дисфункции со временем не уменьшается и может прогрессировать, что большинство исследователей связывают с инициацией отсроченного апоптоза нейронов препаратами для общей анестезии.

К настоящему времени расшифрованы некоторые механизмы влияния отдельных анестетиков и сопутствующих средств на процесс жизнедея­тельности нервных клеток и когнитивную функцию. Так, пропофол, барби­тураты, бензо­диазепины, изофлюран, галотан подавляют нейрональную актив­ность через гамма-аминомасляную кислоту. Кроме того, барбитураты вызы­вают дисфункцию митохондрий, потенцируя эксайтотоксичность глутамата.

Кетамин, закись азота, ксенон воздействуют на NMDA-рецепторы. Дока­зана способность анестетиков модулировать секрецию цитокинов для систем­ного применения.

Важно помнить, что выживание нейронов зависит от постоянного присут­ствия в межклеточном пространстве большого количества разнообразных сиг­наль­ных молекул (нейропептидов, цитокинов, гормонов и др.). Нейроны, лишенные такого окружения в силу экзогенных или эндогенных причин, акти­вируют генетическую программу апоптоза.

Вместе с тем, несмотря на то, что некоторые механизмы развития после­операционной когнитивной дисфункции известны, способы защиты головного мозга при ПОКД в клинической практике не разработаны.

Одним из перспективных направлений в этом отношении является приме­нение препаратов с нейропротективной и нейротрофической активностью. Одна­ко это нашло подтверждение лишь в единичных экспериментальных иссле­до­ваниях. Так, в эксперименте на белых крысах, которым в течение 1 часа прово­дился наркоз кетамином, было показано, что применение в качестве нейро­­протек­тора церебролизина оказалось эффективным способом профи­лактики после­операционной когнитивной дисфункции.

Отсутствие в доступной литературе клинических работ при возраста­ющей потребности практического здравоохранения в методах защиты голов­ного мозга во время анестезии делают актуальной разработку методов фармакологической профилактики и коррекции такого серьезного осложнения, как после­опера­цион­ная когнитивная дисфункция.

---

24. Шнайдер Н.А., Шпрах В.В., Салина А.Б. Послеоперационная когнитивная дисфункция (диагностика, профилактика, лечение). // Конференция "Новые компьютерные технологии". Красноярск.2005. - 95 с.

25. Давыдова Н.С. Возможные критерии прогноза нарушений мозгового кровообращения при анестезии // Вестн. Интенс. Терап. 2004. - №5. - С.232-234.

26. Rasmussen L.S., Jonson T., Kuipers H.M. et al. Does anesthesia caese postoperative cognitive disfunction? A randomized study of regional versus general anesthesia in 438 elderly patients // Acta Anesth. Scand. 2003. - V.47. - No.9. - P.1188-1194.

27. Кичин В.В., Исаев С.В., Лихванцев В.В. Влияние некоторых препаратов для анестезии на частоту когнитивных расстройств в послеоперационном периоде / Сб. трудов IX съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов России. Иркутск. 2004. - С.124-125.

28. Патель Пиюш Защита мозга - клиническая реальность // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Освежающий курс лекций. Архангельск. - 2006. - С.172-177.

29. Savageau J.A., Stanton B., Jenkins C.D., Klein M.D. Neuropsychological dysfunction following elective cardiac operation. Early assessment // J Thorac Cardiovasc Surg. - 1982. - Vol.84. - P.585-594.

30. Newman S., Stygall J., Hirani S., Shaefi S., Maze M. Postoperative cognitive dysfunction after noncardiac surgery: a systematic review // Anesthesiology. - 2007. - Vol.106(3). - P.572-590.

31. Bianchi S.L., Tran T., Liu C., Lin S., Li Y., Keller J.M., Eckenhoff R.G., Eckenhoff M.F. Brain and behavior changes in 12-month-old Tg2576 and nontransgenic mice exposed to anesthetics. // Neurobiology of Aging. - 2007.

32. Kadoi Y., Goto F. Sevoflurane anesthesia did not affect postoperative cognitive dysfunction in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery // Journal of Anesthesia. - Vol.21, N3. - 2007

33. Неймарк М.И., Шмелев В.В., Симагин В.Ю. и др. Оценка степени мозгового повреждения при общей анестезии в реконструктивной хирургии сонных артерий / Сб. докл. IV съезда анестезиологов и реаниматологов Запада России. С-Пб, 2007. - С.138-139.

34. Chen X., Zhao M., White P.F. et al. The recovery of cognitive function after general anesthesia in elderly patients: a comparison of desfluran and sevofluran // Anesth. Analg. - 2001. - No.93. - P.1489-1494.

35. Monk T. Older surgical patients at greater risk for developing cognitive problems // HealthNewsDigest.com, 2008.

Понятие о фармакологической церебропротекции.
Современные церебропротекторные препараты

Со второй половины ХХ века усилился интерес к проблеме нарушений высших нервных функций. С каждым годом актуальность этой проблемы воз­растает, что вызвано рядом факторов:

• значительным ростом цереброваскулярных заболеваний, в структуре которых согласно эпидемиологических исследований 67% занимает дисциркуляторная энцефалопатия (Козачек Н.Н. с соавт., 2006);

• увеличением числа лиц пожилого возраста с проявлением у них нейродегенеративных изменений;

• всё расширяющимся спектром экстремальных воздействий и других заболеваний, сопровождающихся развитием нарушений основных когнитивных функций вплоть до деменции;

• тревожные сообщения о появлении при хирургическом лечении больных послеоперационной когнитивной дисфункции, значительно ухудшающей течение раннего послеоперационного периода и качес­тво жизни больного в отдаленном периоде.

Для защиты головного мозга от экзогенных и эндогенных повреждающих факторов используется целый арсенал фармакологических препаратов, имею­щих разные точки приложения и обладающих разнообразными эффектами, объединенными под общим понятием ноотропы [36]. Основной целью приме­нения этих препаратов изначально считалась нейропротекция.

В настоящее время представление о препаратах, способных предо­твра­тить или уменьшить повреждение ЦНС, развивающееся вследствие воздействия на нервную систему различных токсических факторов, стало шире, чем нейро­протекция. Ряд авторов считают, что более точным, чем нейропротекция, является термин церебропротекция [36], так как для сохранения функции моз­го­вой ткани необходима защита всех клеток, включая глию и эндотелий сосудов (рис.1).

Различают первичную и вторичную церебропротекцию. Первичная цере­бро­протекция направлена на прерывание или уменьшение ранних патобио­хими­ческих реакций (глутамат-кальциевого, простагландин-тромбоксанового каскадов, оксидативного стресса), а вторичная – на коррекцию последствий изменений гомеостаза и метаболизма клеток нервной системы в остром периоде [37]. В последнее время вторичную церебропроотекцию стали рассматривать как цереброресусцитацию и в целом используют следующие термины:

Церебропротекция – комплекс мероприятий, направленных на поддер­жание метаболизма мозговой ткани на уровне, обеспечивающем её жизне­способность и защиту от структурных повреждений вследствие воздействия повреждающих факторов, конечной целью которого является предотвращение неврологического дефицита и сбережение когнитивных функций.

Цереброресусцитация – комплекс мероприятий, направленных на наибо­лее полное восстановление всех мозговых структур, деятельность которых была нарушена в результате воздействия повреждающих факторов в остром периоде и имеющих конечной целью ликвидацию или ограничение невроло­гического дефицита, восстановление нарушенных когнитивных функций.

Цереброреконвалесценция – комплекс мероприятий, направленных на устра­нение неврологического дефицита и когнитивных дисфункций с исполь­зованием медикаментозных, физиотерапевтических, психофизиоло­гических методов стимуляции высших мозговых функций в периоде восстановления, конечная цель которого предусматривает полное восстановление неврологи­ческой и когнитивной составляющей качества жизни больного.

Дальнейшим развитием теории церебропротекции явилась методика упра­вляемой нейрометаболической цитопротекции, предложенная В.И.  Ершовым и В.В.  Бурдаковым (2004), которая состоит в проведении меро­приятий по защите головного мозга под контролем и в зависимости от значений амплитуды ЭЭГ [38].

Для церебропротекции широко используются ноотропные препараты, которые оказывают специфическое влияние на высшие интегративные функции мозга, улучшают память, облегчают процесс обучения, стимулируют интел­лектуальную деятельность, повышают устойчивость к повреждающим факто­рам, улучшают кортикально-субкортикальные связи. Они способны улучшать когнитивные (познавательные) функции как у здоровых людей, так и в особенности при различных их расстройствах.

По определению ВОЗ ноотропные препараты – это средства, оказы­вающие прямое активирующее влияние на когнитивные функции, а также повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям.

Основы ноотропной концепции сформировались к 80-м годам прошлого столетия, когда после успешного внедрения в клиническую практику первого препарата этого класса – пирацетама начали появляться другие препараты пирро­ли­донового ряда и других семейств ноотропов, включающих холин-, ГАМК- и пептидергические и другие вещества, что значительно расширило представление о ноотропах.

Все лекарственные препараты ноотропного действия делят на две боль­шие группы:

1. ноотропы прямого действия с доминирующим мнестическим эффектом;

2. ноотропы смешанного типа с широким спектром действия, получив­шие название нейропротекторы [39].

Наиболее полно классификация ноотропныех препаратов представлена Т.А.  Ворониной, С.Б.  Середениным (1998):

1. Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом (cognitive enhancers):

1.1. Пирролидоновые ноотропные препараты (рацетамы), преимущес­твенно метаболитного действия (пирацетам, оксирацетам, анирацетам, прами­ра­цетам, этирацетам, дипрацетам, ролзирацетам, небрацетам, иза­цетам, нефира­цетсил, детирацетам и др.).

1.2. Холинергические вещества:

1.2.1. Активаторы синтеза ацетилхолина и его выброса (холин хло­рид, фосфотидил-серин, лецитин, ацетил-L-карнитин, ДЮП-986, производные аминопиридина, ZК9346-бетакарболин и др.).

1.2.2. Агонисты холинергических рецепторов (оксотреморин, бета­нехол, пиропиперидины, хинуклеотиды и др.).

1.2.3. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, такрин, ами­ри­­дин, эртастигмин, галантамин, метрифонат, велнакрин малеат).

1.2.4. Вещества со смешанным механизмом (деманол ацеглюмат, салбу­тамин, бифемелан, инстенон).

1.3. Нейропептиды и их аналоги (АКТГ 1–10 и его фрагменты, эбиратид, соматостатин, семакс, вазопрессин и его аналоги, тиролиберин и его аналоги, нейропептид Y, субстанция Р, ангиотензин-П, холецисто­ки­нин-8, пептидные аналоги пирацетама (ГВС-111), ингибиторы пролил­эндо­­пепти­дазы).

1.4. Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот (глута­миновая кислота, мемантин, милацемид, глицерин, Д-циклосерин, ноо­глютил).

2. Ноотропные препараты смешанного типа с широким спектром эффектов («нейропротекторы»):

2.1. Активаторы метаболизма мозга (актовегин, ацетил-L-карнитин, кар­ни­тин, фосфатидил, серин, эфиры гомопантотеновой кислоты, ксанти­но­вые производные пентоксифиллина, пропентофиллин, тетрагидро­хинолины).

2.2. Церебральные вазодилятаторы (инстенон, винкамин, винпоцетин, оксибрал, ницерголин, винконат, виндебумол).

2.3. Антагонисты кальция (нилюдипин, циннаризин, флунаризин и др.).

2.4. Антиоксиданты (мексидол, эксифон, пиритинол, тирилазад месилат, меклофеноксат, атеровит (альфа-токоферол и меклофеноксат) и др.).

2.5. Вещества, влияющие на систему ГАМК (фенотропил, гаммалон, гопан­те­новая кислота, пикамилон, дигам, никотинамид, фенибут, натрия оксибутират, нейробутал и др.).

2.6. Вещества из разных групп (этимизол, оротовая кислота, метил­глюко­оротат, оксиметацил, беглимин, нафтидрофурил, цереброкраст, пре­па­раты женьшеня, лимонника, экстракт гинкго билоба и др.) [40].

Несмотря на то, что ноотропные препараты являются производными различных химических групп, все они обладают положительным ноотропным действием и у них отсутствуют ярко выраженные эффекты психотропных и кардиотропных препаратов. Для ноотропов также свойственна низкая токсич­ность и отсутствие выраженных побочных эффектов даже в субтоксических дозах, за исключением некоторых холинергических препаратов.

В основе нейропротекторного терапевтического действия ноотропных препаратов лежат следующие механизмы:

• коррекция энергетического обмена путем снижения повреждающего действия гипоксии уменьшения энергетической потребности нейронов;

• активация пластических процессов в ЦНС за счет усиления синтеза РНК и белков;

• стимуляция окислительно-восстановительных процессов и усиление утилизации глюкозы;

• уменьшение интенсивности свободно-радикального перекисного окисле­ния липидов;

• стимуляция системы нейротрансмиттеров и нейромодуляторов;

• торможение высвобождения возбуждающих медиаторов (глутамат, аспартат), обладающих эксайтотоксическим действием.

В целом можно сказать, что ноотропные препараты обладают активи­рующим действием на церебральный метаболизм и высшие психические функции.

Именно влияние на биохимические процессы, лежащие в основе реализа­ции интеллектуально-мнестических функций, является главной принципи­альной особенностью их действия, что обеспечивает регуляцию познава­тельных процессов обучения, памяти – основы высшей нервной деятельности человека. Механизмы реализации ноотропов близки к естественным и отра­жают их нейрометаболическое действие.

Кроме того, они обладают сосудистым действием, обусловленным улуч­ше­нием микроциркуляции и реологических свойств крови.

Основная область применения ноотропов у здоровых людей – профи­лактика стрессогенных состояний путем поддержания умственной и физичес­кой работоспособности при критических состояниях и в условиях хронического психоэмоционального воздействия.

Они показаны при различных формах нарушения мозгового кровообра­щения (инсульт, дисциркуляторная энцефалопатия, преходящее нарушение мозгового кровообращения); при поражениях мозга дегенеративного характера (деменция, ранние стадии болезни Альцгеймера), в том числе возрастные нарушения интегративной функции мозга и памяти; последствиях черепно-мозговой травмы и инфекционно-воспалительных заболеваниях мозга в период реабилитации; алкогольной энцефалопатии; задержке психического развития детей и др. [39].

Среди всех ноотропных препаратов наибольшей широтой фармако­логи­ческого спектра ноотропной активности обладает пирацетам, основной меха­низм действия которого связан с изменением метаболических и биоэнерге­тических процессов в нервной клетке, повышении скорости оборота информа­ционных макромолекул, активацией синтеза белка [36].

Подавляющее большинство ноотропов – монокомпонентные препараты с каким-либо преимущественным эффектом. В связи с этим в последнее время на фармацевтическом рынке появились новые генерации лекарственных средств с комбинированным ноотропным, вазоактивным, полинейромедиаторным, нейро­протективным, антиоксидантным и иным позитивным действием.

Эти комбинированные препараты создаются не только на основе оригинальной химической субстанции, но и в комбинации ноотропа с препа­ратами, усиливающими или дополняющими его позитивные свойства.

Многокомпонентность их действия наряду с улучшением когнитивных функций расширяет компенсаторные возможности, повышает устойчивость организма к вредным воздействиям, в том числе и операционной травме.

В настоящее время в странах СНГ и Евросоюза зарегистрированы четыре ноотропных препарата, представляющие собой комбинации пирацетама с диазе­памом (диазепам), с оротовой кислотой (ороцетам), циннаризином (фезам), аминолоном (олатропил), а также комбинации мелатонина с экстрак­том валерианы (юкамен), аминалоном (бинотропил) и пиридоксином (апик).

Создание комплексных препаратов позволяет в максимальной степени использовать разнообразные фармакологические эффекты, характерные для этих лекарственных средств, что позволяет существенно оптимизировать их клиническое применение.

Высокий эффект по способности предупреждать мнестические и поведен­ческие расстройства в сравнении с другими церебропротекторными средствами проявляет тиоцетам, разработанный АО «Галычфарм» совместно с НВТ «Фарматрон» компании «Артериум».

Это оригинальный комбинированный препарат, содержащий в своем сос­таве базовый рацетам – пироцетам и антиоксидант – тиотриазолин. Тиоцетам удачно сочетает в своем действии ноотропное, мнемотропное, антигипо­ксантное действие пирацетама с антиоксидантным, противоишемическим, адаптогенным эффектами тиотриазолина, на основе чего достигается взаимо­потенцирующее действие [41, 42, 43].

Для защиты когнитивных функций от операционной агрессии и профилактики послеоперационной когнитивной дисфункции необходимо применение методов, сочетающих церебропротекторные и церебро­ресусци­тативные свойства. С этой точки зрения наше внимание привлек ноотропный препарат тиоцетам и сукцинатсодержащий препарат реамберин.

---

36. Яворская В.А., Хвисюк В.В., Фломин Ю.В., Гребенюк А.В. Защита мозга в острый период инсульта: новая перспектива // Мистецтво лікування.- 2006. - Вип. 9.

37. Грирогова И.А. Молекулярные механизмы ишемического инсульта (ИИ) и возможности метаболической и нейротрофической терапии при данной патологии / Материалы симпозиума "Актуальные вопросы кардионеврологии". Судак 3-6 мая 2007 г.

38. Ершов В.И., Бурдаков В.В. Управляемая нейрометаболическая церебропротекция в острейшем периоде ишемического инсульта // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2004. - №7.

39. Сазонова А. Ноотропные препараты - стремление к разуму // Провизор. - 2005. - №16.

40. Илларионова Т.С. Место Фенотропила среди ноотропных препаратов // Журнал "Трудный пациент"ю - 2006. - №5.

41. Мамчур В.Й., Журавель Н.В., Жилюк В.Н., Кравченко К.О. Аналіз впливу засобів із церебропротективними властивостями на мнестичні процеси та поведінкові реакції щурів в умовах гострої ішемії головного мозку // Мед.перспективи. 2007. - Т.XII. - №1. - С.

42. Дзяк Л.А., Голик В.А. Эффективность тиоцетама в лечении дисциркуляторных энцефалопатий вследствие атеросклеротического поражения церебральных артерий // Кровообіг та гемостаз. - 2006. - №4. - С.112-116.

43. Черний В.И., Колесников А.Н., Колесникова В.В., Попков А.В., Колесников Н.Е. Перспективы применения нейропротекторов в терапии преэклампсии // Новости медицины и фармации. - 2007. - №10 (214). - С.8-10.

Общие сведения о собственных исследованиях, характеристика обследованных больных

Аналитический обзор печатных работ отечественных и зарубежных авторов показывает, что не все виды анестезии защищают больного от последствий хирургической агрессии и более того, сами по себе отдельные из них могут оказывать негативное влияние, особенно у пожилых больных, на состояние когнитивных функций в послеоперационном периоде вплоть до развития ПОКД с опасностью развития в отдаленном периоде тяжелых хронических повреждений головного мозга.

Поэтому современная диагностика когнитивных нарушений на ранних этапах, когда эти изменения еще потенциально обратимы, и разработка методов упреждающей и корригирующей церебропротективной терапии, проводимой на фоне адекватной коррекции нарушений гомеостаза, приобретает важнейшее практическое значение.

Одним из методов выбора общей анестезии при хирургическом лечении больных пожилого возраста признан метод атаралгезии [20].

Вышеизложенное послужило основанием для изучения влияния атаралгезии на состояние когнитивных функций у больных пожилого возраста при абдоминальных оперативных вмешательствах и разработке методов профилактики и коррекции их нарушений.

Нами проведено обследование 54 больных, случайным образом распределенных на три группы: атаралгезия (А), реамберин (Р) и тиоцетам (Т). Состав больных и их характеристики представлены в таблице 1.

Практически у всех обследованных больных кроме основного заболе­вания была сопутствующая патология. Все больные получали стандартную предоперационную подготовку, премедикацию и интенсивную послеопера­ционную терапию в соответствии с заболеванием, по поводу которого произво­дилось оперативное вмешательство.

Все обследованные больные перенесли оперативные вмешательства на органах брюшной полости в условиях обезболивания методом атаралгезии:

Вводный наркоз: 200 мг тиопентала-натрия;

Основной наркоз: сибазон – 30 мг, фентанил – 10 мкг/кг/час на первом часу операции, 5 мкг/кг/час на втором часу операции.

Релаксация во время операции поддерживалась ардуаном в дозе 4 мг.

ИВЛ проводилась со стандартными расчетными параметрами венти­ляции.

Инфузионная терапия во время операции проводилась кристаллоидными и коллоидными растворами, при больших объемах операции (гемиколектомия) выполнялась гемотрансфузия.

Таблица 1

Больные группы Р дополнительно к стандартной интенсивной терапии получали реамберин, больные группы Т – тиоцетам по схемам, описанным в соответ­ствующих разделах ниже.

Течение анестезии во время операций было гладким, осложнений не было. Выход из наркоза также был без осложнений.

Для оценки адекватности анестезии и исключения влияния различных видов гипоксии на состояние когнитивных функций у больных всех трех групп нами проведено исследование показателей, характеризующих состояние гемо­ди­намики, кислородного режима, внутренней среды организма.

Анализ данных, характеризующих когорты больных, позволяет утвер­ждать, что больные всех групп были сопоставимы по возрасту, основной и сопут­ствующей патологии, по продолжительности операции и объему крово­потери.

Исходные данные других клинических и некоторых лабораторных показателей между группами приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Как видно из представленных таблиц, группы по состоянию центральной гемодинамики и по показателям, характеризующим адекватность макро- и микроциркуляции потребностям организма, исходно были полностью сопоставимыми и соответствовали референтным значениям, характерным для данной возрастной категории. Имеющиеся по некоторым показателям отличия статистически недостоверны.

Характеристика
периоперационного гомеостаза

Течение анестезии и операции, а также раннего послеоперационного периода у всех больных было гладким. В результате анализа было определено, что в течение операции и раннего послеоперационного периода гемодинамика больных всех трех групп оставалась в пределах референтных значений. Кисло­родно-транспортная система крови больных не претерпевала существенных отклонений (рис. 2, 3, 4, 5).

В тоже время, в группе А отмечалось некоторое снижение напряжения кислорода в артериальной крови через сутки и на 5 сутки после операции с парал­лельным незначительным снижением напряжения углекислого газа и уве­личением легочного шунта (с исходных 16,3% до 18,5% на 5 сутки), что может быть объяснено гипервентиляцией с одновременным нарушением венти­ляци­он­но-перфузионного соотношения в легких из-за снижения легочной пер­фузии в раннем послеоперационном периоде. Тем не менее, остальные показа­тели кис­ло­род-транспортной системы указывали на полную компенсацию дан­ных откло­нений у больных этой группы. В пользу такого вывода говорит повы­ше­ние основного обмена, которое наблюдалось до операции и, начиная с пер­вых суток послеоперационного периода, сохранялось, как минимум, до пятых суток.

В группе больных, получавших реамберин (группа Р) отмечалось неко­торое снижение насыщения крови кислородом в артериальной крови во время операции, но в отличие от группы А не наблюдалось снижения напряжения кислорода в артериальной крови в раннем послеоперационном периоде.

При стабильности большинства показателей примечательным является уменьшение выраженности легочного шунтирования в послеоперационном периоде у больных групп Р и Т, в то время как в контрольной группе в течение первых 5 суток наблюдалась тенденция к его повышению без статистически достоверной разницы с исходным уровнем, но с достоверным отличием от значений этого показателя во время операции внутри группы и на аналогичных этапах в двух других группах (рис. 6).

Анализ выраженности стрессовой реакции во время операции и в раннем послеоперационном периоде, показал, что применение реамберина снижает выра­женность метаболической реакции на операционный стресс, о чем свиде­тельствует снижение уровня лактата, начиная с этапа операции и в течение всего раннего послеоперационного периода. На 5 сутки после операции ста­тисти­чески достоверное по отношению к исходному уровню и уровню на этапе «операция» снижение лактата отмечалось также у больных, получавших в послеоперационном периоде тиоцетам (рис. 7).

Таким образом, анализ показателей, характеризующих состояние гомео­стаза больных во время операции и в раннем послеоперационном периоде, позволил нам сделать вывод о том, что использование атаралгезии в качестве тотального внутривенного обезболивания является достаточно эффективным для защиты больных пожилого и старческого возраста от операционного стрес­са при абдоминальных оперативных вмешательствах.

Кроме того, определено, что применение реамберина у пожилых больных способствует улучшению утилизации лактата.

Методы исследования
когнитивных функций у пожилых больных

Для оценки когнитивных функций разные авторы используют различные методики исследования. Так, для исследования типологических свойств нерв­ной системы (сила нервной системы, баланс нервных процессов, подвижность нервных процессов) применяется методика Е.П. Ильина (1978). Для повышения надежности диагностики типологических особенностей нервной системы, исследование повторяют не менее четырех раз и, при отсутствии разброса в результатах, пациента относят к конкретной типологической группе.

К общепринятым психометрическим методикам относятся следующие: объем внимания и концентрация внимания изучаются с помощью корректурной пробы; переключение внимания – с помощью методики Шульте; избиратель­ность внимания – с помощью методики Мюнстерберга; произвольное внимание – методика "расстановки чисел"; оперативная память – метод Векслера; кратко­времен­ная память и память на образы – метод Эббингауза; логическое мышле­ние изучается с помощью методики "закономерности числового ряда"; для изучения интеллектуальной лабильности используют "методику интел­лек­туальной лабильности", а способность к классификации и анализу – с помощью методики "исключение понятий". Оценка астенического состояния проводят по шкале Е.В.Малковой (1980), нервно-психическое напряжение – по опроснику Т.А.Немчина (1983) [44].

В клинической практике для оценки когнитивных функций у лиц пожилого возраста наиболее часто используются методики, позволяющие опе­ра­тивно и в сжатые сроки определить состояние разных психических процессов у этой категории больных.

К числу таких методик относятся:

• Методики Е. Крепелина и Шульте для исследования особенностей внимания, работоспособности, когнитивного темпа;

• Методика А. Лурия для исследования слухоречевой памяти;

• Тест рисования часов для исследования зрительной памяти;

• Методики «Исключения понятий», «Классификации», «Простые и сложные аналогии» для исследования особенностей мышления.

Эти методики достаточно просты в применении и информативны, однако существенным недостатком их при работе с лицами пожилого возраста является отсутствие нормативных показателей для данного возрастного контин­гента.

За рубежом определение когнитивных способностей у геронтологических больных проводится в основном с помощью тех тестов интеллекта, которые применяются при обследовании и более молодых возрастных групп, однако, как правило, эти тесты имеют шкалу оценок для пожилого возраста. Это «Тест интеллекта для взрослых Векслера», рассчитанный на лиц в возрасте до 74 лет, «Краткий тест общего уровня переработки информации» со шкалой оценки результатов до 65 лет, тест «Прогрессивных матриц Равена», который широко используется в работе с пожилыми людьми, особенно в тех случаях когда у них имеются неврологические и речевые расстройства [45, 46].

Тест «Прогрессивных матриц Равена» был использован в качестве основ­ного психодиагностического инструмента для оценки когнитивных функций пожилых людей и в нашей клинике.

Данная методика имеет целый ряд преимуществ по сравнению с теми методиками, которые традиционно используются в клинике для диагностики когнитивных характеристик у пожилых людей:

1. Эта методика валидна, надёжна, проста в проведении и не требует специ­альной подготовки врача-клинициста для проведения исследования.

2. Она стандартизирована для лиц пожилого возраста.

3. Эта методика относится к категории невербальных, что даёт возможность использовать её при обследовании пожилых лиц с любым языковым и социокультурным фоном.

4. При выполнении тестовых заданий проявляются такие психические про­цес­сы как восприятие, внимание, мышление, что позволяет получить достаточно полную общую картину о состоянии высших психических функций человека и оценить его невербальный интеллект.

5. Методика даёт возможность получить качественную оценку когнитивных показателей и их динамику при выполнении заданий различной категории сложности.

Тест «Прогрессивных матриц Равена» состоит из 60 матриц или композиций с пропущенными элементами. Тест построен по принципу «про­грес­сивности», который заключается в том, что выполнение предшествующих заданий является как бы подготовкой обследуемого к выполнению более трудных тестовых программ. В результате тестирования происходит подго­товка и обучение человека решению сложных тестовых заданий.

Тест состоит из 5 серий, каждая из которых выполняет свою диагности­ческую функцию, начиная от оценки особенностей восприятия человека до оценки его аналитико-синтетических мыслительных процессов.

Для проведения исследования когнитивных функций у лиц пожилого возраста в условиях нашей клиники данная методика была разделена на 2 равных по сложности варианта с целью исключения заучивания заданий и привыкания к ним при повторных исследованиях. Кроме того, оценочная шкала теста Равена была модифицирована с учетом ряда особенностей данного кон­тин­гента больных и для более дифференцированного анализа состояния когни­тивных функций у пожилых людей в разных послеоперационных периодах.

Таким образом, шкала оценки когнитивных функций у лиц пожилого возраста получила следующие критерии:

Кроме того, для оценки характера нарушения психических процессов и динамики их восстановления нами был проведен качественный анализ ошибок, сделанных больными при выполнении тестовых заданий.

Были выделены следующие типы ошибок:

1. Ошибки на внимание и восприятие, сделанные с визуальной способ­ностью различать одномерные изменения в изображении.

2. Ошибки на сложное восприятие, связанные со способностью линейной дифференциации и нахождения взаимосвязи между элементами фигур.

3. Ошибки на построение конкретных умозаключений, связанные со спо­соб­ностью исследования плавных изменений в пространстве.

4. Ошибки на построение абстрактных умозаключений, связанные со спо­соб­ностью постигать закономерность сложных перемен в про­странстве.

5. Ошибки на построение высшей формы абстракции и динамического синтеза, связанные со способностью к аналитико-синтетической мысли­тельной деятельности.

С целью выявления влияния на состояние когнитивных функций у боль­ных, как самого вида анестезии, так и примененных фармакологических препа­ратов для оценки их нейропротективного действия вышеуказанные критерии определяли до операции (исходный фон) и после оперативного вмешательства в ранний и ранний отдаленный послеоперационный периоды:

1. До операции

2. На 5-е сутки после операции

3. На 10-е сутки после операции

4. На 30-е сутки после операции.

Нейропротективная терапия начиналась до операции или в первые минуты после ее окончания в зависимости от используемого фармако­логического препарата.

---

44. Менделевич В.Д. Клиническая и медицинская психология: Практическое руководство. М.: Медпресс. - 2001. - 522 с.

45. Бурлачук Л.Ф., Морозов С.М. Словарь-справочник по психодиагностике. С-Пб.: Питер. - 1998. - 528 с.

46. Равен Дж.К., Корт Дж.Х., Равен Дж. Руководство для "Прогрессивных матриц Равена" и словарных шкал. Пер. с англ. М.: Когита-центр, 2002. - 80 с.

Исходное состояние когнитивных функций
у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта

Как было отмечено выше, в пожилом и преклонном возрасте значительно чаще, чем в предыдущие годы жизни, возникает накопление эмоционально-психологических перегрузок, которое может быть вызвано как соматическими или личностно-социальными расстройствами, так и их последствиями.

Именно накопление таких перегрузок приводит к тому, что к психо­логи­ческим ресурсам пожилого человека предъявляются чрезмерные требования, и когнитивная переработка их может оказаться затрудненной, особенно при различных стрессовых ситуациях.

Лица пожилого возраста тяжело реагируют на хронические заболевания, что связано в первую очередь с системой ценностей и отображает устремлен­ность человека зрелого возраста удовлетворять такие социальные потребности, как потребность в самостоятельности, независимости, благополучии, уважении.

При заболеваниях желудочно-кишечного тракта изменения личности связаны с патологическим развитием болезни (неоднократные и массивные отрыжки, метеоризм), что, как правило, приводит не только к сильным эмоцио­нальным переживаниям и соматическим расстройствам, но и к когнитивным изменениям, к снижению оперативно-технических возможностей больных.

Для людей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желужка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит и др.) харак­терен внутриличностный конфликт, приводящий к углублению болезни и развитию когнитивных изменений.

Мышление, как процесс переработки информации, оперирующий симво­лами, правилами, элементами, сохраняемыми в памяти, и операциями, а также предполагающий наличие регулирующих и контролирующих систему инстан­ций, оказывается нарушенным. При этом нарушается основополагающая пере­работка информации (концентрация внимания, усвоение понятий, хранение информации в памяти, формирование ассоциативных связей).

Нами изучено состояние уровня высших психических функций у 54 больных с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта с по­мощью теста «Прогрессивных таблиц Равена» и качественного анализа ошибок, совершаемых больными при выполнении тестовых заданий. Средний возраст больных составил 63,6±3,6 года.

Больные случайным образом были распределены на три группы:

• Группа А – контрольная группа, где был применен во время опера­тивного вмешательства метод атаралгезии.

• Группа Р – основная группа, больным которой при том же виде анестезии с целью профилактики развития послеоперационной когнитивной дисфункции дополнительно назначался реамберин.

• Группа Т – основная группа, больным которой при том же виде анестезии с целью профилактики развития послеоперационной когнитивной дисфункции дополнительно назначался тиоцетам.

Как показало исследование, у больных контрольной группы исходный уровень высших психических функций соответствовал среднему (51,03±6.33%) согласно критериальным оценкам.

В группе больных, получавших реамберин, средний уровень когнитивных функций до операции был несколько ниже, чем в контрольной группе (48,2±664%), но это различие не было статистически достоверным (p>0,05).

В группе больных, получавших тиоцетам, показатель исходного состо­яния высших психических функций составил 44,16±5,89%, что соответствовало градации ниже среднего уровня, то есть общий исходный когнитивный фон этой группы больных был несколько хуже, чем в других группах.

Анализ ошибок, допущенных больными при выполнении тестовых зада­ний показал, что общее количество ошибок на этапе перед операцией было доста­точно велико во всех группах и не имело статистически значимых отли­чий между ними (рис.8)

Как видно, отмечается увеличение ошибок в соответствии с усложнением заданий, связанных с построением дискретного или абстрактного умозаклю­чений, а также на понимание взаимосвязей, включающих процесс сложного восприятия.

Оперативное вмешательство выступает фактором риска ухудшения ког­ни­тивных функций, что делает необходимым разработку мероприятий, позво­ляющих сохранить на исходном уровне и даже улучшить исходное состояние высших психических функций и тем самым сберечь достаточный уровень физической и социальной активности больных в отдаленном послеопера­ционном периоде.

Состояние когнитивных функций
при атаралгезии

Анализ показателей, характеризующих состояние гомеостаза у больных во время операции и в раннем послеоперационном периоде показал, как было отмечено выше, что использование атаралгезии в качестве тотального внутри­венного обезболивания является достаточно эффективным для защиты больных пожилого и старческого возраста от операционного стресса при абдоминальных оперативных вмешательствах.

Вместе с тем отмечались изменения в состоянии когнитивных функций в послеоперационном периоде (рис.9).

На 5-е сутки после операции наблюдалось значительное статистически достоверное (p<0,05) снижение результатов исследования, в среднем до 36,7±3,2% правильно решенных заданий, что было связано преимущественно со снижением основных психических процессов (восприятия, внимания и мышления). К 14-м суткам после операции отмечалось восстановление когни­тивных функций до уровня, статистически не отличающегося от исходного.

Больные правильно решали в среднем 47,5±4,4% тестовых заданий, одна­ко полного восстановления когнитивных функций до исходного не происходило. В дальнейшем, в период между 14 и 30 сутками после операции, выявлено повторное, хотя и статистически недостоверное по отношению к дооперационным данным, снижение уровня правильно выполненных заданий (44,8±3,7%), что может быть обусловлено отсроченной реакцией организма на операционную травму и анестезию.

Кроме количественной оценки результатов тестирования нами был проведен качественный анализ при выполнении тестовых заданий на этапе до операции и в отдаленном раннем послеоперационном периоде – на 30-е сутки после операции (рис.10).

Из приведенной диаграммы следует, что частота допущенных ошибок при выполнении тестовых заданий практически соответствовала доопера­цион­ным величинам.

На основании вышеизложенного можно отметить, что при атаралгезии имеет место снижение проявления высших психических функций (количество правильно решенных задач меньше, чем до оперативного вмешательства) с сохранением исходного качественного уровня.

Это послужило основанием для использования фармакологической про­тек­ции когнитивных функций с целью предупреждения их дисфункции в бли­жай­шем и отдаленном послеоперационном периоде.

Профилактика и коррекция нарушений когнитивных функций
при использовании реамберина

Одним из препаратов, который привлек наше внимание, стал сбаланси­рованный полиионный раствор, содержащий соль янтарной кислоты (N-метил­аммония натрия сукцинат) – реамберин.

Основанием для его применения послужили его фармакологические свой­ства с возможным нейропротективным действием [47]. Механизмы действия реамберина представлены на рисунке 11 [48].

Реамберин обладает неспецифическим гемодинамическим действием, а также за счет эффектов сукцината натрия антигипоксантным, антиокси­дант­ным, детоксикационным, гепато-нейро-кардиопротективным действием, что способствует восстановлению механизмов ауторегуляции гомеостаза. Кроме того, он предотвращает преждевременное старение организма за счет уникальной нормализации внутриклеточного соотношения АТФ/АДФ.

Главный фармакологический эффект препарата обусловлен способностью усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса митохондрий, увеличивать внутриклеточный пул макроэргических соединений. Активируя антиокси­дантную систему ферментов и тормозя процессы перекисного окисления липидов в ишемизированных органах, реамберин оказывает мембрано­протекторное действие на клетки головного мозга, миокарда, печени и почек.

Технология применения:

Реамберин вводился внутривенно капельно в составе комплекса стандартной послеоперационной интенсивной терапии по следующей схеме:

• насыщающая доза: за день до оперативного вмешательства – 800 мл/сут (12-14 мл/кг/сутки);

• поддерживающая доза: в день операции и в течении 7 дней после нее – 400 мл/сутки (5-8 мл/кг/сутки).

Скорость введения препарата – не более 90 капель в минуту (1-1,5 мл/мин).

Изучение нейропротективного эффекта реамберина у пожилых больных при абдоминальных оперативных вмешательствах проведено у 18 пациентов, средний возраст которых составил 63,89±4,11 года.

Все больные, как и контрольной группы, перенесли оперативные вмешательства на органах брюшной полости в условиях атаралгезии, получив стандартную предоперационную терапию в соответствии с заболеванием, по поводу которого проводилась операция.

Инфузионная терапия во время операции проводилась кристаллоидными и коллоидными растворами, гемотрансфузия выполнялась в отдельных случаях.

Анализ изменений когнитивных функций у пожилых больных, пере­несших оперативное вмешательство с применением метода атаралгезии и получавших реамберин, показал, что использование данного препарата у этой категории больных способствовало сохранности высших функций на близком к исходному дооперационному состоянию на всех этапах послеоперационного периода (рис.12).

На 5-е сутки после операции наблюдалось статистически недостоверное снижение когнитивного показателя (43,3±6,9%). Однако это снижение когни­тивных характеристик не приводило к когнитивным расстройствам, так как уровень когнитивного фона оставался в пределах той же средней шкалы оце­нок, что и перед операцией.

К 14-м суткам отмечалось улучшение показателей высших психических функций (46,3±6,1%), которые оставались стабильными и к 30-му после­операционному дню имели тенденцию к дальнейшему улучшению (46,8±5,8%), приближаясь к дооперационному уровню.

При анализе ошибок, сделанных больными этой группы при выполнении тестовых заданий, установлено незначительное уменьшение числа неверных ответов, связанных с дифференциацией и идентификацией элементов фигуры с образцами на основе таких психических процессов как внимание и простое восприятие. Кроме того, уменьшалась частота ошибок на построение абстрак­тных умозаключений, которые связаны с аналитико-синтетической мысли­тельной деятельностью.

Вместе с тем выявлен незначительный рост ошибок, связанных со сложным восприятием предметов и построением конкретных умозаключений (рис. 13).

Таким образом, результаты исследования показали, что при использо­вании реамберина не выявлено значимого угнетения высших психических функций в раннем послеоперационном периоде. В раннем отдаленном периоде происходило восстановление когнитивных функций с приближением к доопе­ра­ционному состоянию и сохранностью когнитивного фона в пределах среднего критериального уровня.

При положительных количественных результатах обнаружены незначи­тельные без достоверных различий с дооперационным состоянием качес­твен­ные изменения в характере допущенных больными ошибках при тестировании в отдаленном периоде (спустя 1 месяц).

По сравнению с исходными показателями увеличивается частота ошибок, связанных с восприятием и вниманием пожилых больных, но уменьшаются ошиб­ки, связанные с аналитико-синтетическими мыслительными процессами и может быть рекомендован инфузию реамберина по предложенной схеме для профилактики когнитивных дисфункций.

---

47. Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф., Коломоец А.В. Мосенцев Н.Н. Реамберин в комплексе интенсивной терапии полиорганной дисфункции-недостаточности. Метод. реком. Днепропетровск. 2004. - 32 с.

48. Мосенцев Н.Ф., Усенко Л.В., Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Н., Коломоец А.В. Альтернативные ккомпоненты коррекции микроциркуляторно-митохондриальной дисфункции у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком. Метод. реком. Днепропетровск, 2006. - 32 с.

Профилактика и коррекция
нарушений когнитивных функций тиоцетамом

В последнее время прослеживается тенденция к созданию ноотропов не только на основе оригинальной химической субстанции, но и в результате ком­би­нирования ноотропа с препаратами, усиливающими его позитивные свой­ства. Подобным комбинированным ноотропным препаратом, является Тио­цетам, разработанный АО «Галычфарм» совместно с НВТ «Фарматрон» [49, 50, 51].

Этот оригинальный комбинированный препарат, содержащий в составе базовый рацетам – пирацетам и антиоксидант – тиотриазолин. Обоснованием для его применения с целью профилактики и коррекции когнитивных дис­функций явилось удачное сочетание целенаправленного воздействия препарата одновременно на многие звенья метаболизма.

Пирацетам проявляет свойства психостимулятора с особым акцентом действия на интеллектуальную сферу больных и обладает антидепрессивной активностью, уменьшает экстрапирамидные дисфункции, повышая корковый контроль над подкорковыми образованиями у больных инсультом. Препарат повышает интенсивность альфа-ритма в пораженном полушарии и снижает интенсивность тета-ритма в здоровом. Улучшает восприятие, особенно зрительное, способность концентрировать внимание, стимулирует речевую функцию [45, 49, 52, 53].

Эффекты тиоцетама

Основными эффектами тиотриазолина являются: кардиопротекторный, антиаритмический, гепатопротекторный, церебропротекторный, антиокси­дант­ный_, противоишемический_, противовоспалительный_, иммуномодулирую­щий. В основе противоишемического действия тиотриазолина лежит его способность снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса с сохра­нением внутриклеточного фонда АТФ, стабилизировать мета­болизм кардио­мицитов.

Тиотриазолин активирует антиоксидантную систему ферментов и тормо­зит процессы перекисного окисления липидов в ишемизированных участках миокарда. Активирует антирадикальные ферменты – супероксид­дисмутазу и каталазу, антиперекисные ферменты – супероксиддисмутазу, способствует более экономному расходу эндогенного антиоксиданта – токоферола.

Противовоспалительное действие обусловлено уменьшением явлений отека в измененных тканях и улучшением процессов микроциркуляции за счет сни­же­ния вязкости крови. Тиотриазолин обладает высокими гепатопротек­тор­ными свойствами. При всех видах патологии печени показана его высокая антиоксидантная активность. Он быстро устраняет из крови и тканей продукты свободнорадикального окисления – главный повреждающий фактор гепато­ци­тов, устраняет диспротеинемию, повышает уровень общего белка и альбуми­нов. Тиотриазолин улучшает дезинтоксикационную функцию печени, о чем свидетельствует нормализация уровня белков, мочевины и глюкозы в крови. Иммуномодулирующее действие выражается в снижении или нормализации количества больших, средних и малых циркулирующих иммунных комплексов.

Тиотриазолин обладает высоким церебропротекторным действием. В острой фазе ОНМК приводит к существенному снижению биохимического маркера повреждения мозговой ткани – активности ВВ-КФК, снижает интен­сивность анаэробного гликолиза (снижение лактата), активирует реакции цикла трикарбоновых кислот (увеличивает содержание малата). Повышает уровень макроэргов в острый период ОНМК. Антиоксидантный эффект заключается в снижении уровня накопления продуктов свободнорадикального окисления в ткани мозга – диеновых конъюгатов и малонового диальдегида, увеличивается активность супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионперокси­дазы, содер­жа­ние α-токоферола.

Противоотечное действие состоит в снижении явлений периваскуляр­ного, перицеллюлярного и апикально-дендритного отеков, уменьшении числа ишемически изменненых нейронов  и спавшихся капилляров, что является ведущим патогенетическим фактором гибели нейронов в острый период ОНМК.

За счет тиотриазолина тиоцетаму характерен более широкий спектр ноотропного действия, чем для пирацетама отдельно, так как он действует только на начальных этапах формирования памяти, а тиоцетам положительно влияет на процессы первичной обработки информации, ее фиксацию и консолидацию. Значительно активирует пролиферацию клеток глии и их функцию, вызывает усиление сателлитолиза, что является ведущим фактором обеспечения жизнедеятельности нейронов при развитии ишемических повреж­дений головного мозга. Тормозит истощение запасов глюкозы и глико­гена в нейронах в острый период ОНМК и внутримозгового кровоизлияния. Пока­затели окислительной продукции энергии (НАД/НАДН, цитохром С-оксидаза, уровень пирувата, малата и изоцитрата) становятся выше. Поддержание тиоце­тамом углеводного метаболизма определяет повышение уровня макроэргов (АТФ, креатинфосфат). Пирацетам в этих условиях оказывает преимущес­твенное влияние на анаэробные пути образования энергии, а тиоцетам на восстановление аэробных путей продукции энергии.

Тиоцетам, не оказывая влияния на снижение уровня белка в цитоплазме и митохондриях ишемизированных нейронов, существенно тормозит нарастание фонда свободных аминокислот и их нейродеструктивное действие. Тиоцетам увеличивает уровень РНК в тканях мозга у больных с ОНМК и внутри­моз­говым кровоизлиянием, что указывает на активацию процессов протеинсинтеза и является адаптационной реакцией на гипоксию, обеспечивающей пере­стройку метаболизма мозга без повышения потребности в кислороде. Сам по себе пирацетам не оказывает выраженного влияния на процессы синтеза РНК в тканях мозга. Проявляет антикоагулянтную и фибринолитическую активность, усиливает дестабилизацию фибрина [38, 50, 51].

Технология применения тиоцетама (декларационный патент №23959/2004).

Тиоцетам назначался нами по ступенчатой схеме:

• насыщающая доза – по 25 мл (содержит 2,5 г пирацетама и 0,625 г тиотриазолина) внутривенно капельно, начиная с первых минут после­опе­рационного периода;

• поддерживающая доза – по 25 мл внутривенно капельно на протя­жении 7 суток, затем по 2 таблетки (1 таблетка содержит 1,2 г пира­цетама и 0,3 г тиотриазолина) 3 раза в день в течение 21 дня.

Анализ результатов исследования когнитивных характеристик у больных, в комплекс интенсивной терапии в послеоперационном периоде которых был включен тиоцетам, показал, что, несмотря на самый низкий исходный уровень когнитивных способностей у этих больных (в дооперационном периоде ниже среднего) на 5-е сутки после операции мы не наблюдали снижения когни­тивного фона, как это имело место у больных контрольной группы (рис. 14).

Более того, показатель когнитивных характеристик возрастал до среднего уровня по отношению к исходному результату этой группы больных и превы­шал уровень когнитивного фона в других группах в этот послеоперационный период (47,1±4,1%).

На 14 сутки после операции выявлено значительное, статистически дос­то­­верное улучшение высших психических функций (р < 0,05). Больные пра­вильно решали в среднем 60,2±3,8% заданий, что соответствует согласно критериальным оценкам когнитивных характеристик уровню выше среднего. Такое повышение когнитивного фона значительно опережает процессы сома­тического восстановления больных, и достоверно значимо превышает резуль­таты, полученные у больных контрольной группы и группы, где использовался реамберин.

Это свидетельствует о благотворном влиянии Тиоцетама на психические процессы в раннем послеоперационном периоде. Применение его позволяет не только сохранить исходное состояние когнитивных функций у больных пожилого возраста, но и существенно его улучшить.

На 30 сутки после операции наблюдалась дальнейшая положительная динамика состояния высших психических процессов по сравнению с преды­ду­щим этапом. При этом когнитивные показатели оставались в пределах оценок выше среднего уровня (63,3±3,2%).

При качественном анализе ошибок, допущенных больными группы с использованием Тиоцетама при выполнении тестовых заданий в отдаленном послеоперационном  периоде (на 30-е сутки после операции) установлено, что тенденция, наметившаяся в группе с применением Реамберина, в этой группе получила более широкое развитие: увеличивалась частота ошибок второго типа, связанных с восприятием предметов и нахождением аналогии между пара­ми фигур, с динамической внимательностью при существенном умень­шении частоты ошибок 4 и 5-го типов, что свидетельствует о значительном уси­лении функции абстрактного и логического анализа после применения Тио­цетама (рис.15).

При использовании Тиоцетама побочных эффектов не наблюдалось. Все больные препарат переносили хорошо.

Сравнительная оценка разных вариантов профилактики когнитивных дисфункций в послеоперационном периоде представлена на рис. 16 и 17.

Как видно, при применении Реамберина в послеоперационном периоде удается сохранить количественно и качественно исходный уровень высших психических функций.

Включение в комплекс интенсивной терапии в послеоперационном периоде Тиоцетама позволяет не только сохранить когнитивные функции в пределах исходных величин, но и достоверно их повысить с улучшением более сложных психических функций, связанных со способностью к аналитико-синтетической мыслительной деятельности.

Вышеизложенное доказывает высокую эффективность Тиоцетама как препарата, обладающего нейропротективным действием, способного предотвратить нарушения когнитивных функций в послеоперационном периоде у больных пожилого возраста, риск возникновения которых связан с оперативным вмешательством и видом анестезии.

Он может быть рекомендован как препарат выбора в комплекс интенсивной терапии в послеоперационном периоде для предупреждения развития когнитивных дисфункций, как в раннем, так и в более отдаленном послеоперационном периоде.

---

49. Беленичев И.Ф. Сидорова И.В. (2004) Тиоцетам - новый церебропротекторный и ноотропный препарат // Новости медицины и фармации. - 2004. - №13. - С.3-4.

50. Кузнецова С.М., Юрченко Ф.В. Влияние тиотриазолина на функциональное состояние ЦНС у больных, перенесших ишемический инсульт // Здоров'я України. - 2006. - №10. - С.46-49.

51. Середа Д.А. Дейниченко Ю.К., Беленичев И.Ф., Мазур И.А, Бурлай В.З. Терапевтическая эффективность нового церебропротективного и ноотропного препарата тиоцетам в остром периоде тяжелой ЧМТ // Медицина неотложных состояний. - 2006. - №2(3). - С.15-17.

52. Старченко А.А. Клиническая нейрореаниматология. СПб.: Санкт-Петербургское медицинское издательство. - 2002. - 672 с.

53. Стец В.Р., Беленичев И.Ф., Мазур И. А., Сидорова И.В. Ноотропная терапия: прошлое, настоящее и будущее. Здоров'я України. - 2004. - №18. - С.1-3.

Заключение

Когнитивные дисфункции в послеоперационном периоде привлекают всё большее внимание, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, так как явля­ются серьезной проблемой в виду опасности развития в отдаленном после­операционном периоде у таких больных хронических заболеваний головного мозга.

Накопленные в настоящее время доказательные данные обуславливают необходимость расширения профилактической нейрозащитной стратегии в отношении предупреждения развития послеоперационной когнитивной дис­фун­кции у больных с повышенным риском их возникновения при оперативных вмешательствах и общей анестезии, каковыми являются больные пожилого возраста, у которых резервы церебральной гемодинамики и метаболизма огра­ничены. Упреждающая нейропротективная терапия наряду с адекватной кор­рек­цией гомеостаза, гемодинамики и газообмена имеет важнейшее практи­ческое значение для предотвращения повреждения нейронов или коррекции уже возникших нарушений высших психических функций в раннем после­операционном периоде, когда эти изменения являются еще потенциально обратимыми.

Влияя не только на ранних этапах, но и обеспечивая возможность отсро­ченной метаболической защиты головного мозга, упреждающая нейро­про­текция должна стать обязательным компонентом анестезиологического пособия больным пожилого и старческого возраста.

Предложенные нами методики, направленные на защиту интеллекту­альных функций с использованием тиоцетама иреамберина являются доста­точно эффективными, что позволяет нам их рекомендовать для широкого внедрения в практическую анестезиологию.

Препаратом выбора является Тиоцетам, который обладает не только когни­тив­сберегающим действием, но и когнитиввосстанавливающим эффек­том. Такая стратегия послеоперационной интенсивной терапии обеспечивает сохранение и даже улучшение соматического и психического статуса, а, следо­вательно, и качества жизни пожилых больных в отдаленном послеопера­ционном периоде.